儿童和青少年执行功能缺陷和药物管理的综述。 （2012）

执行系统

为了通过不断变化的环境来规范和指导行为，大脑需要一个中央协调系统。 Ť他负责同时操作一系列认知过程，负责目标导向，任务导向行为，自我调节和行为抑制以及计划，工作记忆，心理灵活性，反应抑制，冲动控制和监测行动N（罗宾逊（Robinson），戈达德（Godard），德里茨切尔（Dritschel），威斯利（Wisley）和霍林（Howlin），2009年）。 EF指的是准备和执行复杂行为所需的许多技能（Ozonoff等人，2004）。 ES的任何功能障碍都会影响孩子的EF，从而影响他/她及时分析，计划，优先排序，安排，启动和完成活动的能力。 管理时间和满足最后期限然后成为一个巨大的问题。 由于工作记忆的问题，这些孩子需要不断提醒。 他们无法根据环境要求改变行为或计划，并且在出现新情况或任务时难以重新配置替代计划。 他们主要生活在这里和现在，不善于处理矛盾，不能很快适应变化或变化的情况。 它们不会轻易转换，可能会陷入一个例行程序，过度专注于一项任务，并且思维僵硬。 在他们的社交互动中，他们希望他们的同伴和父母能够以可预测的方式行事，当这种情况发生时，他们会尝试控制情况，做出过度反应或进入关机模式。

神经生物学

ES由额叶，顶叶和枕叶皮质，丘脑和小脑中的各种网络介导（Jurado＆Roselli，2007年）。 它通过连接中枢神经系统每个区域的一系列电路连接起来。 钍e电路起源于背外侧前额叶皮层（PFC）/眶额皮质（OFC），通过纹状体突出，突触在苍白球，黑质和丘脑的水平，最终返回到PFC形成闭环S（Narushima，Paradiso，Moser，Jorge和Robinson，2007年）。 Ëach电路调节特定功能。 最负责协调EF的电路主要位于额叶。 功能成像研究表明，在涉及EF的任务中，PFC是皮质激活的主要部位（Elliott，2003).

神经化学

TPFC通过相互连接的锥体细胞网络调节注意力和行为，这些细胞高度依赖于它们的神经化学环境。 儿茶酚胺，去甲肾上腺素或多巴胺的微小变化可对PFC功能（化学失衡）产生显着影响。 根据孩子的觉醒状态，去甲肾上腺素和多巴胺在PFC中释放; 太少（在疲劳或无聊期间）或太多（在压力期间）会损害PFC功能。 当孩子警觉并感兴趣时，释放最佳金额（Arnsten，2009）。 dopamine是ES的主要神经递质，在调节EF的前额皮质中起重要作用。 多巴胺神经元参与调节期望，奖赏，记忆，活动，注意力，动力和情绪。 多巴胺能系统的紊乱是许多精神疾病的基础 (科恩和卡尔松宗，2007年).

执行功能障碍和精神病理学

正如通过使用PET和fMRI扫描的神经影像学研究所证明的那样，额叶的损伤或功能障碍以及前额 - 皮质下通路中的化学失衡与ES的功能障碍密切相关（Elliott，2003）。 执行功能障碍表明将皮质下区域与额叶连接的电路出现一些故障（罗森布拉特和霍普金斯，2006年）。 遗传和环境因素都会干扰ES的疗效。

EF损伤是许多精神疾病中所见的精神病理学的基础，并且与功能结果，残疾和特定问题行为密切相关（Royall等人，2002）。 因此，执行功能障碍与儿童可能出现的许多症状有关（罗伯茨，2006并且与许多疾病有关（Robinson等，2009).

注意力缺陷多动障碍（ADHD）

患有多动症的儿童在很多方面都存在严重的EF困难，一些精神科医生和心理学家建议将这种疾病重新命名为EF无效r（帕克，2011）或EF缺陷障碍（巴克利，2012）。 前面描述的许多执行功能障碍都发生在患有ADHD的儿童中，包括优先权和时间管理困难，计划和组织，及时启动和完成任务，难以改变认知集，高水平的拖延，健忘和工作记忆力差。

在药物治疗方面，大多数研究都有兴奋剂药物，包括哌醋甲酯（MPH）和右旋安非他明（D-AMP），具有改善的EF表现，减少并常常使ADHD儿童的认知和行为障碍正常化 (Snyder，Maruff，Pietrzak，Cromer和Snyder，2008年）。 在患有ADHD的30儿童中评估EF; 15是天真的兴奋剂，15正在接受兴奋剂治疗。 将这两组与年龄，性别和智力（IQ）匹配的15对照进行比较。 患有ADHD的未接受过治疗的儿童在几项EF任务中表现出特定的认知障碍，而患有ADHD的药物儿童除了空间识别记忆缺陷外没有显示任何EF任务的损伤（Kempton等，1999）。 单次MPH剂量与前额叶认知能力的强劲改善相关，包括与安慰剂相比在心和花EF工作中的成就和视觉连续表现任务（Green等，2011）。 EF的这种改善可以用作ADHD，组合型儿童的精神兴奋药物治疗效果的标志物（Efron等人，2003).

ADHD中兴奋剂的治疗效果与它们对儿茶酚胺系统的作用有关。 由于多巴胺转运蛋白异常导致神经传递受损导致执行功能障碍（Snyder等，2008）。 所有目前批准的ADHD药物疗法，包括兴奋剂和非兴奋剂，都通过加强PFC中的神经传递而起作用（Arnsten，2009）。 在ADHD受试者中，单剂量的非刺激性阿托西汀在没有注意力和记忆力影响的情况下对反应抑制产生选择性作用（Marsh，Biglan，Gertenhaber和Williams，2009年）。 虽然是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但托莫西汀主要通过突触前去甲肾上腺素转运蛋白阻断并在选择性脑区提升多巴胺。

自闭症谱系障碍（ASD）

被诊断患有自闭症的个体中最一致复制的认知缺陷之一是执行功能障碍。 最近的结构和功能成像工作以及神经病理学和神经心理学研究为前额皮质参与自闭症提供了强有力的实证支持（Ozonoff等人，2004）。 一些研究将患有ASD（自闭症和阿斯伯格综合症）的儿童与年龄和智商匹配的对照组进行比较，证实了EF缺陷（Happe，Booth，Charlton和Hughes，2006年）。 额叶病变患者与ASD患者之间的行为相似性导致了这样的观点，即患有ASD的个体中的一些日常社交和非社交行为可能反映特定的执行功能障碍（Robinson等，2009）。 与一个匹配良好的对照组或标准化测试数据相比，对已明确评估EF技能（如计划能力，心理灵活性，抑制，生成和自我监测）的研究进行了回顾，报告了每个领域的缺陷（希尔，2004).

有强有力的证据表明多巴胺能系统的异常与ASD的缺陷有关（Denys，Zohar和Westenberg，2004年; McCracken等人，2002）。 多巴胺调节运动活动，注意力技巧，社会行为和外界感知，所有这些都是自闭症的异常（恩斯特，扎梅特金，马托奇克，帕斯夸瓦卡和科恩，1997年）。 抗精神病药物，主要作为多巴胺拮抗剂，包括氟哌啶醇和利培酮，是减少自闭症症状的最广泛研究的药物 (Malone，Gratz，Delaney和Hyman，2005年）。 非典型抗精神病药利培酮是美国食品和药物管理局（FDA）在2006中批准用于治疗与自闭症相关的烦躁症的第一种药物，包括攻击性症状，故意自我伤害，脾气暴躁和快速变化的情绪， 5至16岁的儿童和青少年。 与安慰剂相比，使用利培酮治疗的儿童表现出刻板症，多动症和侵袭性症状减少（Parikh，Kolevzon和Hollander，2008年）。 在2009中，阿立哌唑也被FDA批准用于该适应症。 阿立哌唑和利培酮各自具有较大的治疗易激惹的效果，间接表明两种化合物之间的相似功效（道格拉斯·霍尔，柯伦和伯德，2011年）。 血清素调节与重复行为的表现有关（Kolevzon，Mathewson和Hollander，2006年）。 一些随机对照试验研究SSRIs治疗ASD儿童重复行为的疗效已经报道了不确定的影响，但对已发表文献的荟萃分析表明效果不大但效果显着（Carrasco，Volkmar和Bloch，2012年）。 此外，虽然不被视为一般人群的代表，但对接受医疗补助的60,641美国儿童的研究报告称，56％至少服用一种精神药物，20％同时服用三种或更多种药物。 神经安定药物是最常用的（31％），其次是抗抑郁药（25％）和兴奋剂（22％）（Mendell等人，2008).

胎儿酒精谱系障碍（FASD）

EF被认为是FASD的主要缺陷，产前酒精暴露是额叶皮层发育的负面因素（Rasmussen和Bisanz，2009年）。 在对18儿童（8年龄至15年龄）的研究中，暴露于酒精的儿童在计划能力，选择性抑制，概念形成和推理的EF测量方面存在更多困难（Mattson，Goodman，Caine，Delis和Riley，1999年）。 患有FASD的儿童在复杂的适应行为方面也遇到更大的困难，这些行为涉及多个领域的整合，包括集移位，计划和策略使用，注意力和空间工作记忆，更长的反应和决策时间，这取决于不同部分的正常运作。大脑，特别是额叶（Green等，2009).

没有精神药物治疗FASD特异性。 产前酒精暴露与额叶的EF缺陷有关。 鉴于与额叶中的多巴胺和去甲肾上腺素神经递质紊乱有关（Frankel，Paley，Marquardt和O'Connor，2006年）负面行为可能会对影响多巴胺能系统的药物产生反应，包括兴奋剂和精神抑制药。 这些儿童中的许多人经常被开处方组合兴奋剂和第二代精神抑制药（非典型抗精神病药）。

萧条

重度抑郁症（MDD）与执行功能障碍有关（Fava，2003）和相关的异常前额叶能力 (van Tol等人，2011）。 ñ人体欧洲成像研究支持MDD与多巴胺传递减少状态相关的假设（Dunlop＆Nemeroff，2007年). 自杀性思维一直被视为一种不良的“行政决定”，由表现出认知僵化和二分法思维的人做出，即一个人没有看到自杀以外的问题的解决方案。 作为大脑的“行政决策中心”，额叶可能在自杀患者中功能失调（Hartwell，2001）。 没有发现单一治疗在MDD中一致有效，因为只有40％的患者在最初的抗抑郁试验中达到缓解。 尽管一些研究已经确定了一系列可用作SSRI反应标志物的认知缺陷，但迄今为止这在临床上尚无用，因为与SSRI无反应相关的基本神经心理学特征仍然未知。 然而，更严重的EF损伤患者存在治疗效果较差的风险（Gorlyn等，2008).

双相情感障碍

关于双相情感障碍（BD），已经在该疾病的所有阶段描述了涉及EF的认知缺陷。 在视觉记忆，工作记忆和冒险行为等一些认知领域的损害已被视为在euthymia期间减少，但在其他领域受到损害，如选择性注意，注意力转移，言语规划，言语记忆，坚持，处理速度和EF的其他元素，如抑制控制，反应抑制和战略思维，无论目前的情绪状态如何，都更有可能持续存在（戈德堡和成巴，2009年）。 在症状出现之前，青少年也报告了执行功能障碍措施的减损（Meyer等，2004）。 BD固有的认知缺陷与注意力处理，EF和言语记忆的问题相关，并且相对保留了其他功能，例如视觉空间记忆，言语流畅性和词汇。 44稳定的euthymic双极门诊患者与46匹配对照组的研究表明，无论疾病的严重程度或药物的影响如何，EF受损和抑制丧失可能是BD的重要特征（Mur，Portella，Martinez-Aran，Pfifarre和Vieta，2007年).

本综述未发现记录特定药物对BD任何一个阶段儿童和青少年EF影响的研究。 医生对儿童BD的适当行动或药物治疗仍存在分歧。 治疗选择包括情绪稳定剂（例如锂和丙戊酸）和非典型抗精神病药（经FDA批准的利培酮，喹硫平和阿立哌唑）。 阿立哌唑最近被加拿大卫生部批准用于13-17岁的青少年BD（March 2012）。

精神分裂症

在精神分裂症中，大多数患者的认知功能严重受损。 赤字包括注意力受损，工作记忆和EF（Goetghebeur＆Dias，2009年）。 不合理的想法，妄想和幻觉（阳性症状）与多巴胺失调和大脑中过量的多巴胺有关。 在一些但不是所有研究中都报道了使用非典型抗精神病药物氯氮平，喹硫平，奥氮平和利培酮治疗期间某些但不是所有认知领域的改善（Harvey，Napolitano，Mao和Gharabawi，2003年; Cuesta，Peralta和Zarzuela，2001年）。 齐拉西酮与奥氮平对精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者的认知影响的随机，对照，双盲，多中心比较显示，任何一种治疗均与注意力，记忆力，工作记忆相关的基线统计学显着改善相关，电机速度和EF（Harvey，Siu和Romano，2004年）。 在认知增强程度上，这些药物在基线改善程度上没有统计学上的显着差异（Harvey等人，2004）。 34名精神分裂症患者对典型抗精神病药物有部分反应，采用综合神经认知电池进行评估，包括EF测量：言语和视觉学习和记忆，工作记忆，即时，选择性和持续性注意，感知/运动处理和运动技能，事先用非典型奥氮平治疗6周和6个月后。 奥氮平改善精神分裂症的一些但不是所有的认知缺陷，包括言语记忆（麦格克，李，贾亚西拉克和梅尔泽，2004年）。 对于任何特定药物，反应似乎不一致或不足以作为标记物使用。

强迫症（OCD）

强迫症与前额纹状体通路的神经病理学相关的执行功能障碍有关（Chang，McCracken和Piancentini，2007年但是，各种报告中对共同缺陷的识别并不一致。 虽然计划能力似乎不受影响，但常见的缺陷似乎是抑制和设置移位能力受损。 很少有研究发现强迫症患儿存在这种损伤，而且发表的研究结果是混合的（Ornstein，Arnold，Manassis，Mendlowitz和Schachar，2010年）。 例如，关于工作记忆和言语流畅性的研究结果不一致。 在一项研究中，相对于对照组，患有强迫症的青少年表现出类似于额叶病变患者的空间感知缺陷。 第二项研究报告称，广泛的神经认知电池没有损伤，其中包括几种EF测量值（Chang等，2007）。 另一项研究发现强迫症患儿和对照组之间无差异（Andres等人，2007）。 最近的一项研究（Ornstein等，2010）强迫症患儿和健康对照的14儿童表明患有强迫症的儿童在各种执行控制领域表现出相对优势以及完整的记忆功能。

迄今为止，SSRI仍然是治疗强迫症症状最有效的药物，尽管它们对EF缺乏的具体影响尚不清楚。 一些研究表明，血清素通过促进从一个神经元到下一个神经元的信息传递，在额叶的功能中发挥重要作用（休伊·普特曼和格拉夫曼，2006年）并通过其与多巴胺的相互作用（Dunlop＆Nemeroff，2007年).

讨论

该综述已经确定了儿童和青少年大多数精神疾病中EF的缺陷，并发现它们在ADHD，ASD和FASD等疾病中最常发生和持续发生。 这种“三重奏”似乎有共同的功能障碍和行为，在这个时间点可以被视为“执行功能障碍”。 这些疾病的缺陷来自正面 - 皮质下破坏，主要涉及神经递质多巴胺。 这对临床管理有影响，特别是在指导药物选择方面。 ADHD的一线治疗仍然是兴奋剂药物（Hosenbocus＆Chahal，2009年）对于自闭症，FDA批准用于ASD的两种药物是利培酮和阿立哌唑，它们都有助于稳定多巴胺能系统。 兴奋剂是多巴胺激动剂，利培酮是多巴胺拮抗剂，阿立哌唑是多巴胺部分激动剂/拮抗剂。 这两类药物通常联合用于治疗ADHD，ASD和FASD。 发现同时服用兴奋剂和利培酮的EF患儿并不罕见。 将来，通过考虑EF内的不同域，有可能澄清这些疾病中缺陷的性质，并绘制出不同的EF谱（Happe等人，2006）这可能是临床有用的。 这可能会改变患有EF疾病的儿童的管理方式。 在其他疾病如OCD，MDD和BD中，缺陷不太一致，并且由于病态前或共病因素而复杂化。 抑郁 - 执行功能障碍（DED）模型预测执行功能障碍的存在与抗抑郁药物的较差反应相关，但现有证据未证实（McLennan＆Mathias，2010年）。 这是不幸的，因为某些EF缺陷的存在可以作为抑郁症药物使用的指导。 然而，SSRIs是本研究中唯一使用的抗抑郁药，迄今为止大多数SSRIs在治疗儿童MDD方面表现不佳，可能是因为抑郁症也可能与SSRIs主要没有解决的多巴胺能ES的强烈缺陷有关。

在任何一种情况下，没有任何单一药物被确定为特定的固定或改善ES的所有方面。 兴奋剂可能有助于注意力和冲动控制，非典型抗精神病药物或具有情绪稳定，易怒，反应性或攻击性的抗惊厥药物以及具有过度焦虑和重复行为的SSRIs，但是一种药物不能完成所有这些。 在一个孩子中发现所有这些症状并不常见并且药物被合并以控制尽可能多的症状导致“多药房”。在儿童和青少年中使用精神药物仍然是一个争议的领域和寻找可靠的生物标志物，包括具体的EF缺陷是否可以发挥这一作用，以证明其使用正在进行中。

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EF缺陷是大多数精神疾病的基础，应在评估过程的早期确定，然后才能制定管理计划。 了解哪些缺陷对特定药物或环境措施没有反应将使得使用其他资源或策略对于管理此类缺陷至关重要，并且希望能够产生更好的结果。 此外，依靠单独使用药物来产生差异会对药物产生不必要的期望，并且当反应不太令人满意时可能导致失望，或者为了覆盖所有有问题的症状而导致“多药房”。 将药物与其他管理策略结合起来并确保药物或任何药物组合不会影响认知功能导致进一步损害，这一点非常重要。

EF的正式评估通常由心理学家或神经心理学家使用标准化测试来完成，例如执行功能的行为评级清单（Brief），发育神经心理学电池（NEPSY II）或其他神经心理学测试电池。 不幸的是，许多中心可能无法容易地找到这些专业人员，而且孩子们需要等待长时间等待评估。 但是，一旦看到孩子，就需要建立管理计划。 非正式地，有关儿童EF的有用信息可以从不同的来源组合，包括一对一的访谈，其中包括儿童功能的各个方面，如组织技能，情感调节，信息处理，计划能力，灵活性水平，转变能力任务到任务，任务启动/完成，时间管理和孩子的问题解决能力都可以被观察和记录。 他或她执行日常生活中复杂任务的能力也可以进行非正式评估。 还可以引出软神经系统体征并检查工作样本。 在可行的情况下，也可以使用标准化问卷，清单或评级量表，例如执行功能量表 - 儿童和青少年中的巴克利缺陷（BDEFS-CA）。 通过组织收集的信息，孩子的EF配置文件可以拼凑在一起，并用于设置管理计划，同时等待更正式的测试。

一旦确定，EF缺陷应与儿童（实际上），父母和其他护理人员（包括教师）讨论。 在EF疾病中，正确理解缺陷可能会使家庭，学校和社区所需的适应性或适应性得到更好的接受和遵守，以避免并发症或危机情况。 应明确药物对某些缺陷或目标区域的使用和影响，以及它们的局限性和同时治疗的必要性。 在某些疾病中，重要的是建立一个家长培训计划来教授管理策略，例如一致的例程，打破多步骤任务以减少挫折感，并在孩子和看护人之间使用协作解决问题的方法来避免权力斗争和爆发行为（Greene，2005）。 对于普通儿童而言，通常的育儿技巧和行为管理，包括奖励或后果，对患有EF疾病的儿童没有太大的成功。 此外，每周一次咨询，如果没有努力在自然环境中的关键“性能点”插入住宿，对于EF缺乏的患者来说不太可能成功（巴克利，2012）。 有效的管理需要多模式的方法，许多机构和专业人员将他们的资源汇集在一起​​并相互联系，不会有任何破坏或给孩子和父母带来混合信息。 对于执行功能障碍无法治愈，必须终生治疗（琼斯，2000）。 患有EF疾病的儿童可以获得成功感并避免陷入困境，只要他们得到另一个人，父母，教师，导师或朋友的支持，作为“替代额叶”来指导他们并使他们保持正轨。 关注可观察症状如何与特定EF缺陷相关的研究通过阐明支持症状学的神经基质和途径，对该领域未来的精神药理学干预具有重要意义（奥格拉达和迪南，2007年).

参考资料