前额叶皮层恐惧和成瘾的消退电路（2009）

学习记忆。 2009年四月20日;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

彼得斯J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

抽象

灭绝是抑制性学习的一种形式，它抑制先前条件反应。 恐惧和寻求毒品都是条件反应，当表达不当时会导致适应不良行为，分别表现为焦虑症和成瘾。 最近的证据表明，内侧前额叶皮层（mPFC）对于恐惧和寻求毒品行为的消失至关重要。 此外，背部 - 腹侧区分在mPFC内是明显的，因此前肢（PL-mPFC）皮层驱动恐惧和药物寻求的表达，而infralimbic（IL-mPFC）皮层在消退后抑制这些行为。 对于条件性恐惧，背腹二分法是通过对杏仁核的不同亚区域的不同投影来实现的，而对于药物寻求，它是通过对伏隔核的子区域的发散投影来实现的。 鉴于mPFC代表消退电路中这些行为的共同节点，针对该区域的治疗可通过增强消退记忆来帮助减轻焦虑症和成瘾性疾病的症状。

在厌恶和食欲领域的情绪记忆对指导行为很重要。 调节这些记忆的表达对于心理健康至关重要。 经典调理的消失是一种易于在动物中建模的情绪调节形式。 在厌恶域中，条件刺激（CS）通常与休克配对，而在食欲域中，CS与食物或药物奖励的可用性配对。 在没有强化剂的情况下反复呈现CS导致条件性恐惧或寻求药物的行为的消失。 近年来，我们对负责这种形式的抑制性学习的神经回路的理解取得了很大进展（综述见 Cammarota等。 2005; Maren 2005; 迈尔斯和戴维斯2007; Quirk和Mueller 2008）。 前额皮质与恐惧表达密切相关（鲍威尔等人。 2001; Vidal-Gonzalez等。 2006; Corcoran和Quirk 2007）和恐惧灭绝（Herry和Garcia 2002; Milad和Quirk 2002; Gonzalez-Lima和Bruchey 2004; Hugues等人。 2004; Burgos-Robles等。 2007; Hikind和Maroun 2008; 林等人。 2008; Mueller等。 2008; Sotres-Bayon等。 2008），以及最近在灭绝后寻求药物的表达（彼得斯等人。 2008a,b）。 这些发现与前额皮质在执行功能和情绪调节中的良好记录作用一致（米勒2000; Fuster 2002; Quirk和Beer 2006; Sotres-Bayon等。 2006).

在这篇综述中，我们提出内侧前额叶皮层（mPFC）分别通过对杏仁核和伏隔核的不同投射来调节消退后恐惧和药物记忆的表达。 厌恶领域的灭绝失败会导致焦虑症（德尔加多等人。 2006; 米拉德等人。 2006），食欲领域的灭绝失败可导致成瘾受试者复发（Kalivas等。 2005; Garavan和Hester 2007）。 消除恐惧和药物记忆的常见神经回路将建议两个领域的共享机制和治疗策略。

前额控制消退的条件性恐惧

最早的证据表明前额皮质可能是条件性恐惧消退的关键位点，这是前额病变导致濒临灭绝的选择性缺陷的观察结果（摩根等人。 1993; Sotres-Bayon等。 2006）。 具体而言，啮齿动物内侧前额叶皮质的腹侧细分，称为infralimbic cortex（IL-mPFC），是造成这种效应的原因（摩根和LeDoux 1995; 图。 1）。 从那以后，越来越多的证据表明IL-mPFC的可塑性对于灭绝记忆很重要。 蛋白质合成抑制剂Santini等人。 2004），MAPK抑制剂（Hugues等人。 2004），NMDA受体阻滞剂（Burgos-Robles等。 2007; Sotres-Bayon等。 2008）或药理灭活剂（Sierra-Mercado等。 2006）局部注入IL-mPFC会破坏随后召回灭绝的能力。 这些数据支持了长期以来的观念，即灭绝学习创造了一种与调节所产生的不同的抑制性记忆痕迹（Konorski 1967; Rescorla 2004).

图1。 

啮齿动物内侧前额叶皮质的背侧与腹侧区域差异地控制恐惧和药物寻求。 啮齿动物内侧前额叶皮层的四个主要细分沿Paxinos和Watson解剖学边界（前囟前3.0 mm）描绘（Paxinos和Watson 2005）。 前肢（PL）区域的活动促进条件性恐惧和可卡因寻求行为的表达。 背侧PL是背侧前扣带皮层（ACd），也可能促进恐惧和寻求药物。 位于PL腹侧的infralimbic（IL）皮层促进条件性恐惧和可卡因寻求行为的消退。 腹侧最多的背角肌皮质（DP）在抑制恐惧和寻求药物的能力方面可能与IL相似。 因此，内侧前额叶皮质的背侧区域增加了恐惧和药物寻求（箭头 up）腹侧区域对行为产生相反的影响，减少恐惧和药物寻求（箭头 向下).

IL-mPFC中的活性是消退的抑制记忆的关键介质。 单个单位记录显示IL-mPFC神经元中的CS响应性仅在消退学习发生后才发生，并且与消退回忆的程度相关（Milad和Quirk 2002）。 IL-mPFC中的可塑性也被证明可以促进消退记忆的维持，从而抑制条件性恐惧（Herry和Garcia 2002）。 最后，增强IL-mPFC代谢活动的药物（Gonzalez-Lima和Bruchey 2004）和IL-mPFC的直接电刺激（米拉德等人。 2004; Vidal-Gonzalez等。 2006; 图2B），都促进灭绝表达。 总的来说，这些数据表明IL-mPFC介导恐惧抑制。

图2。 

增强前肢皮层的活动会增加恐惧和寻求药物，而增加下边缘皮层的活动会产生相反的效果。 （A）相对于未受刺激的对照（续），前肢（PL）皮层的电微刺激（刺激）增强了条件性恐惧。 价值观 y-axis表示对冲击成对音调CS的冻结百分比。 在第一次灭绝会议上进行了微刺激（Vidal-Gonzalez等。 2006）。 对于药物寻求，在灭绝训练之前，通过局部输注多巴胺（30 nmol / side）激活PL，然后进行灭绝训练。 在PL测试之前对会话的基线消退响应显示为对照（续）。 价值观 y-axis代表压在先前可卡因配对的杠杆上（McFarland和Kalivas 2001）。 （B）相对于未受刺激的对照（续），下肢（IL）皮质的电微刺激（刺激）减少了条件性恐惧。 从同一研究中收集的数据（Vidal-Gonzalez等。 2006）对PL所示的PL刺激 A。 对于药物寻求，在广泛消退训练后，在可卡因引发（0.1 mg / kg，ip）恢复试验之前，通过局部输注AMPA（10 nmol / side）激活IL。 恢复对先前可卡因配对杠杆的按压用作可卡因寻求的量度（y-轴）。 在复发试验之前用载体微量注射的动物的复发值显示为对照（续）（续）（彼得斯等人。 2008a）。 PL中微刺激电极或输液针尖的代表性放置（A）和IL（B）显示恐惧和寻求药物的实验 右 每个图表。 （*） P <0.05与相应的控制条件相比。

最近的证据表明，位于前侧的前额叶皮质（PL-mPFC）越多，恐惧表达越多（图。 1）。 当恐惧低时，IL-mPFC神经元增加CS的活性，而PL-mPFC神经元在恐惧高的早期灭绝期间增加射击（Baeg等。 2001; Gilmartin和McEchron 2005; Laviolette等。 2005; Burgos-Robles等。 2009）。 此外，PL-mPFC神经元中CS诱发条件反应的时间过程与条件冷冻的时间过程高度相关（Burgos-Robles等。 2009）。 PL-mPFC的微刺激增加了条件恐惧（Vidal-Gonzalez等。 2006; 图2A）和PL-mPFC的药理学灭活减少了条件性恐惧（Blum等人。 2006; Corcoran和Quirk 2007）。 刺激更多的背部区域，如背扣带皮层（ACd-mPFC），对恐惧没有明显的影响（Vidal-Gonzalez等。 2006）; 然而，最近的一项研究发现，ACd-mPFC失活能够减少恐惧表达，并且ACd-mPFC神经元被恐惧刺激激活（Bissiere等。 2008）。 这表明ACd-mPFC可能类似于PL-mPFC作为恐惧激活位点。 因此，在mPFC中存在功能性背腹分裂，其可被概念化为调节恐惧表达的“开 - 关”开关（图。 1).

前额输出调节恐惧表达

mPFC的不同细分可以通过杏仁核内的不同目标差异地调节恐惧表达。 从mPFC到杏仁核的预测是谷氨酸能，兴奋性预测（Brinley-Reed等。 1995）。 PL-mPFC区域主要用于基底杏仁核（BA）（Vertes 2004; Gabbott等人。 2005），这对条件性恐惧的表达至关重要（Anglada-Figueroa和Quirk 2005; 赫里等人。 2008）。 杏仁核恐惧记忆储存的主要部位是外侧杏仁核（LA）（Quirk等人。 1995; 维修等。 2001），以及杏仁核的中央核（CE）（Wilensky等。 2006; 齐默尔曼等人。 2007）。 因为没有从LA到CE输出神经元的直接投射，LA被认为通过对BA的中间局部投影来驱动恐惧，这反过来激发CE（布莱尔等人。 2001）。 因此，PL-mPFC以与LA相同的方式通过BA中的中继突触激发CE（Likhtik等。 2005）。 因此，PL-mPFC活动增加的最终结果是CE的产量增加（图。 3），通过对下丘脑和脑干的投射产生恐惧（Hopkins和Holstege 1978; LeDoux等。 1988).

图3。 

电路图描绘了条件性恐惧和可卡因寻求行为的前额调节。 内侧前额叶皮层（PFC）的背侧和腹侧细分显示在 中心，他们各自的产出对杏仁核控制恐惧显示在 右以及控制可卡因寻求的伏隔核的那些 左。 前肢（PL）皮质突出到杏仁核的基底（BA）核，其激发杏仁核的中央（CE）核，从而促进条件性恐惧的表达。 BA还接受来自外侧（LA）杏仁核的兴奋性输入，其也驱动条件性恐惧的表达。 相反，infralimbic（IL）皮质激发一类称为插入（ITC）细胞团的GABA能抑制神经元。 这些神经元抑制CE，从而抑制条件恐惧和促进消退。 相比之下，PL和IL控制可卡因通过其差异投射寻找伏隔核的核心和壳细分。 PL投射到核心，促进可卡因寻求行为的表达。 对于提示诱导的可卡因寻求，这可能涉及通过BA的中间投影以进入核心（细绿线）。 IL投射到shell，它促进了灭绝的表达。 还有待确定伏隔核的这两个部门的输出如何差异地影响可卡因寻求行为（详见文本）。 绿色描绘了激活恐惧和可卡因寻求的途径。 红色描绘了抑制恐惧和可卡因寻求的途径。

IL-mPFC还向杏仁核发送兴奋性投射，但优先靶向中央核侧枝和插入细胞团（ITC）中含有GABA能神经元的区域，这些区域位于基底外侧杏仁核复合体（BLA）和CE（麦当劳等人。 1996; Berretta等。 2005; 图。 3）。 这些ITC可能是灭绝记忆的可塑性部位，因为它们显示出NMDA受体依赖的可塑性（Royer和Pare 2002）。 然后IL-mPFC中的活性可以通过参与ITC介导的CE的前馈抑制来促进消退。

与这种杏仁核控制恐惧表达的模型一致，最近的证据表明，灭绝可能涉及增强对ITC的兴奋性驱动和减少来自LA的兴奋性输出的组合。 特别， Jüngling等。 （2008） 发现证据支持在条件性恐惧消退期间突触前增强谷氨酸能传递到ITC。 Pare及其同事直接测试了ITC参与灭绝记忆的表达，他们发现ITC的选择性病变引起恐惧回归（Likhtik等。 2008）。 除了增强抑制作用外，最近的证据表明，灭绝涉及兴奋性途径的去强化（Kim等人。 2007）。 这些作者发现，消退可逆转条件诱导的LA中AMPA受体表面表达的增加，并阻止LA内受损的AMPA受体内吞作用。 总的来说，这些数据表明，灭绝是由于增强驱动与杏仁核区域相结合，抑制恐惧表达（ITC）和减少驱动恐惧表达区域（LA）的输出，这一观点得到了近期计算模型的支持（李等人。 2009).

前额控制消除条件性药物寻求

对于寻求毒品的行为，我们关注可卡因复发的自我管理模式。 在这个模型中，大鼠学会在几天内在可卡因特异性环境中按压杠杆进行静脉注射可卡因，直到反应稳定。 当用盐水代替可卡因时，在可卡因配对杠杆上的响应消失在1-2周期内发生。 灭绝后，可以通过提供与可卡因递送，低剂量可卡因本身或压力配对的离散提示来恢复可卡因寻求（De Wit和Stewart 1981; 沙姆等人。 2003; 爱泼斯坦等人。 2006）。 这种恢复濒临灭绝的药物被认为是临床复发的模型。 复发诱导刺激可通过PL-mPFC内的多巴胺能机制激活可卡因（Ciccocioppo等。 2001; McFarland和Kalivas 2001; 麦克法兰等人。 2004; 图2A）。 D1和D2多巴胺受体都与前额叶多巴胺引发复发的能力有关，尽管D1受体的证据有些强烈（Ciccocioppo等。 2001; Capriles等。 2003; Sanchez等人。 2003; Sun和Rebec 2005）。 事实上，将可卡因直接注入PL-mPFC可引发可卡因复发（Park等。 2002），可能是由于局部抑制多巴胺转运蛋白（Komiskey等。 1977).

最近通过在恢复测试之前药理学灭活离散的大脑区域来绘制介导可卡因寻找复发的神经回路（McFarland和Kalivas 2001; 麦克法兰等人。 2004; 请参阅2005）。 PL-mPFC被发现对可卡因复发至关重要，由多种形式的复发诱导刺激引发，包括可卡因配对线索，可卡因本身和压力（McFarland和Kalivas 2001; Capriles等。 2003; McLaughlin和See 2003; 麦克法兰等人。 2004; Di Pietro等人。 2006; 但是看 迪西亚诺等人。 2007）。 因此，将药理学灭活剂或多巴胺拮抗剂输注到PL-mPFC中导致在复发试验期间对可卡因的压迫减少。 最近，还发现PL-mPFC的灭活可以减少海洛因配对线索和海洛因本身诱导的海洛因复发（LaLumiere和Kalivas 2008; 罗杰斯等人。 2008; 但是看 施密特等人。 2005）。 这些研究多数表明，PL-mPFC代表可卡因和海洛因在复发回路中的最终共同结点。 因此，类似于PL-mPFC在恐惧表达中的作用，PL-mPFC还支持条件性药物寻求行为的表达（图。 1).

鉴于其提出的抑制作用，IL-mPFC的失活应导致濒临灭绝后对可卡因的压迫增加。 然而，这在以前的研究中没有观察到（McFarland和Kalivas 2001; Capriles等。 2003; Fuchs等。 2005; McLaughlin和Floresco 2007; Koya等。 2008）。 有两个因素可以解释这一点。 第一种是IL-mPFC在施用一些诱导复发的刺激之前通常被灭活，这导致高水平的可卡因寻找，对此难以检测可卡因寻求的进一步增加（即，天花板效应）。 第二是在IL-mPFC测试之前，与可卡因配送配对的离散提示从未消失; 因此，巴甫洛夫灭绝是不完整的（Capriles等。 2003; Koya等。 2008）。 如果IL-mPFC在可卡因或海洛因寻求消退后失活，则寻求药物的强烈回归，与该结构的抑制作用相一致（Ovari和Leri 2008; 彼得斯等人。 2008a,b）。 此外，在复发试验之前，药理学刺激IL-mPFC降低了观察到的复发程度（彼得斯等人。 2008a; 图2B），进一步暗示IL-mPFC抑制药物寻求。 总的来说，现有证据表明，PL-IL提供了一种开关，用于表达条件性寻药行为，就像表达条件性恐惧一样，特别是在灭绝后（图 1, 2).

调节药物寻求的前额产出

正如不同的前额 - 杏仁核连接支持用于条件性恐惧的开关开关一样，前额叶伏连接的解剖结构支持用于寻找可卡因的开关开关。 伏隔核（核心）主要从PL-mPFC接收输入，而伏隔核壳（壳）主要从IL-mPFC接收输入（Sesack等人。 1989; Brog等人。 1993; Voorn等人。 2004）。 从核心内的PL-mPFC释放的谷氨酸引发可卡因和海洛因的复发（麦克法兰等人。 2003, 2004; LaLumiere和Kalivas 2008; 图。 3）通过AMPA介导的传播（康沃尔和Kalivas 2000; Park等。 2002; LaLumiere和Kalivas 2008）。 相反，IL-mPFC对壳的投射促进了可卡因的消退，因为灭绝后该途径的断开导致条件性可卡因的返回，使人联想到IL-mPFC失活所见的情况（彼得斯等人。 2008a）。 此外，随着灭绝的进行，AMPA受体的GluR1亚基的壳表达增加，但核心表达不增加（萨顿等人。 2003）。 GluR1的壳表达与行为消退的程度呈正相关，与线索诱导的复发呈负相关（萨顿等人。 2003）。 因此，IL-mPFC是壳的候选谷氨酸能输入，其可能负责信号消退（图。 3).

核心和壳体都向腹侧苍白球发送GABAergic预测，腹侧苍白球控制药物寻求所需的运动输出（Walaas和Fonnum 1979; Zahm和Heimer 1990; Heimer等。 1991; Kalivas等。 1999）。 注射到腹侧苍白球的GABA激动剂减少可卡因寻求（McFarland和Kalivas 2001），在某些情况下运动（Mogenson和Nielsen 1983; Hooks和Kalivas 1995）。 因此，预计伏隔核对苍白球的GABAergic预测将抑制药物寻求。 这与IL-mPFC介导的消退后药物寻求抑制一致，但与PL-mPFC介导的药物寻求激活不一致。 通过核心寻求药物的激活可能涉及神经肽脑啡肽。 从核心突出到苍白球的中型多刺神经元表达脑啡肽（Zahm等人。 1985），当在高频射击期间释放时，可以刺激苍白球μopiod受体（Waldhoer等人。 2004）导致局部GABA水平降低和苍白球内抑制减少（Kalivas等。 2001; 施罗德和施奈德2002）。 事实上，苍白球GABA的μ阿片类依赖性减少是可卡因复发所必需的（唐等人。 2005），一种可能通过伏隔核 - 苍白球途径共同释放脑啡肽的作用（Torregrossa等人。 2008）。 因此，通过核心到苍白球的PL-mPFC预测可以想象地激活药物寻求。

对模型的警告

虽然我们的模型提出了前额皮层内恐惧和成瘾的消退电路中的重叠以及随后的下游效应器的分歧，这些影响负责每种行为的表达，但这种分歧可能并不像我们提出的那样明显。 除了条件性恐惧的表达之外，杏仁核还可以在条件性药物寻求的表达中起作用。 BA中的活动是提示诱导药物寻求的电路的必要组成部分（Kantak等人。 2002; McLaughlin和See 2003）。 这可能部分是由PL-mPFC和BA之间的相互连接以及从BA直接到核心的投影所介导的（Di Ciano和Everitt 2004; Fuchs等。 2007）。 因此，至少对于提示诱导的药物寻求，PL-mPFC预测在启动恐惧和寻求药物方面的作用似乎有重叠（图。 3）。 重要的是，杏仁核的CE也能够开始寻找药物，特别是对于压力诱导的复原（Erb等。 2001; Leri等人。 2002; 麦克法兰等人。 2004）。 因此，增强的CE输出可能是引发恐惧和寻求毒品行为的共同机制。

除了它在寻求药物行为表达中的作用外，伏隔核还可能参与恐惧的表达。 例如，壳的药理学灭活足以引起避免以及大鼠的防御性恐惧行为（Reynolds和Berridge 2001, 2002）。 虽然这表明壳中的活性可能在一定程度上抑制恐惧表达，但也有一些相反的证据表明壳病变减少了恐惧表达（Jongen-Relo等人。 2003）。 然而，文献是混合的，可能部分是由于对核心与贝壳区别的普遍无视（Haralambous和Westbrook 1999; Schwienbacher等。 2004; 审查，见 Levita等。 2002）。 未来的研究对于确定杏仁核和伏隔核分别专门用于表达恐惧和药物寻求的程度是必要的。

创伤后应激障碍和成瘾的常见前额病变？

越来越多的证据表明创伤后应激障碍（PTSD）与消退失败有关。 在人体成像研究中，两种厚度（米拉德等人。 2005）和活动（菲尔普斯等人。 2004; Kalisch等。 2006; 米拉德等人。 2007b）腹侧mPFC（vmPFC）与消退召回呈正相关。 当暴露于创伤性提醒时，创伤后应激障碍患者在vmPFC内表现出活性降低（Bremner等人。 1999; Shin等人。 2004; 潘等人。 2006），表明人类中的vmPFC类似于啮齿动物中的IL-mPFC。 事实上，最近已有研究显示创伤后应激障碍患者的灭绝召回不足（米拉德等人。 2008）。 未能激活这些区域支持PTSD由于无法激活vmPFC关闭开关而导致灭绝失败的假设（图。 4）。 由于大鼠PL-mPFC的功能同源物背侧前扣带（dACC）皮层的厚度和活性与恐惧表达相关，因此PTSD也可能发生于开关过度活跃。米拉德等人。 2007a; 图。 4).

图4。 

啮齿动物前额区域的人类同源物，调节恐惧和成瘾。 绿色圆点表示与恐惧表达相关的人类dACC区域，通过fMRI评估（菲尔普斯等人。 2004; 米拉德等人。 2007a）。 蓝色圆点代表人类成瘾者与暴露于可卡因相关线索后与可卡因渴望相关的区域，由fMRI评估（Garavan等。 2000）或用PET绘制脑血流量 15O标记水（Childress等。 1999）。 红色圆点描绘了与恐惧灭绝召回相关的vmPFC的近似区域，由fMRI评估（菲尔普斯等人。 2004; Kalisch等。 2006; 米拉德等人。 2007b）。 黄点代表成瘾主题中的vmPFC等效物。 在可卡因渴望状态期间，通过PET代谢作图与2-脱氧葡萄糖评估，该区域被停用，表明未能消退（Bonson等。 2002）。 总的来说，这些研究表明这种vmPFC与啮齿动物IL同源，而dACC的背部区域与啮齿动物PL同源。 （MRI脑图像经BrainVoyager Brain Tutor软件许可，由Brain Innovation BV，Maastricht，Netherlands复制。）

以类似的方式，吸毒成瘾者似乎患有寻求药物的过度活跃。 可卡因相关线索激活成瘾者的dACC（格兰特等人。 1996; Childress等。 1999; Garavan等。 2000），这种激活与可卡因渴望的主观评价正相关（Childress等。 1999; 图。 4）。 因此，这些“药物开启”区域可能类似于可卡因复发的啮齿动物研究中的PL-mPFC。 实际上，这些区域在解剖学上与啮齿动物PL-mPFC同源（Ongür和Price 2000; Stefanacci和Amaral 2002）。 这些“药物开启”区域与“恐惧”区域重叠的可能性表明，观察到合并症物质依赖的创伤后应激障碍患者接触创伤相关线索会引发可卡因渴望（Coffey等。 2002).

除了这种可卡因诱导的dACC活化外，成瘾者在静息状态下表现出前额代谢的广泛减少（Goldstein和Volkow 2002）。 对猴子的研究表明，前额叶皮质的腹侧最多区域是慢性可卡因暴露后第一个显示代谢缺陷的区域（Porrino和Lyons 2000; Porrino等。 2007）。 因此，可卡因寻求的前额关闭开关可能会受到可卡因使用的影响。 然而，未来的研究有必要确定即使在使用可卡因之前人类成瘾者是否表现出前额代谢不足，这可能使他们容易受到药物滥用的影响。

人类成瘾者类似于某些认知抑制控制措施的vmPFC病变患者（Bechara 2005）。 两组的特征是一种行为冲动，这是由于无法体验通常与风险决策相关的负面觉醒状态（Bechara等。 1996; Bechara和Damasio 2002）。 有趣的是，在使用正电子发射断层扫描（PET）进行葡萄糖代谢的暴露于可卡因相关线索的成瘾者中观察到vmPFC的失活（Bonson等。 2002）。 这些数据表明，成瘾者在vmPFC中缺乏关闭开关，使得他们在可卡因相关线索的存在下更容易复发。 因此，我们认为成瘾，如焦虑症，可能导致消退失败。

焦虑和成瘾的共病

恐惧和成瘾的电路之间的相互作用与行为发现一致。 终生使用可卡因与焦虑感增加，惊恐发作发生率增加3至4倍，与PTSD共病（考克斯等人。 1990; Wasserman等人。 1997; O'Brien等。 2005年）。 如果首次筛查受试者是否存在焦虑症，即使调整了社会人口学特征和其他精神障碍，可卡因的使用率也会增加（古德温等人。 2002; Sareen等人。 2006).

前额叶皮层的基本病理学可能会使个体易患焦虑症和成瘾。 鉴于vmPFC病变导致人类和啮齿动物的行为冲动（Bechara等。 1994; 戴维森等人。 2000; Best等人。 2002; Chudasama等。 2003），vmPFC功能下降可能导致高风险表型。 为了支持这一点，已经证明创伤后应激障碍患者（Chemtob等。 1994; Aidman和Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo等人。 2008）和吸毒成瘾者（Bechara和Vander 2005; Verdejo-Garcia等。 2007）以脉冲表型为特征。 然而，在创伤暴露之前进行行为筛查的纵向研究对于确定在PTSD发展之前这种冲动表型是否明显是必要的。

前额叶功能的异常可能源于压力性的生活经历，包括创伤，从而使个体易患发展创伤后应激障碍和成瘾（安德森等人。 2000; 韦伯和雷诺兹2004; Hyman等人。 2007）。 有流行病学证据表明创伤后应激障碍患者的早期儿童创伤发生率更高（Caffo和Belaise 2003）。 在啮齿动物中，早期生活压力和成年期压力都可能导致恐惧灭绝的缺陷（加西亚等人。 2008; Matsumoto等人。 2008），可能是由于IL-mPFC中的树枝状回缩（Izquierdo等人。 2006）。 同样，压力会导致药物滥用和人类动物模型的复发（沙姆等人。 2000; Sinha等。 2006).

应激暴露对前额叶功能的影响可能与遗传因素相互作用，产生易感表型。 例如，多巴胺D2受体A1等位基因的存在与PTSD的易感性增加有关（Comings等。 1996）以及可卡因滥用（Noble等人。 1993; Comings等。 1994）。 该等位基因的存在导致D2受体的脑水平降低（高贵的2000），这让人联想到在人类成瘾者中观察到的纹状体多巴胺D2受体结合的缺陷（Volkow等人。 2002）。 此外，纹状体D2受体的更大减少与成瘾者休息前额代谢的更大缺陷相关（Volkow等人。 1993）。 虽然必须确定这些D2缺陷是否是成瘾的原因或结果，但这些发现与成瘾发展的可能遗传决定因素一致（Noble等人。 1997).

治疗成瘾受害者等成瘾者

在vmPFC中增强消退信号传导的药剂可以有效治疗因消退失败引起的疾病。 迄今为止，使用d-环丝氨酸（DCS）（一种NMDA受体的部分激动剂）与暴露疗法一起用于治疗焦虑症，已经取得了最大的临床成功。 DCS已被证明可以促进恐高症的消退（Ressler等人。 2004; 戴维斯等人。 2006），社交焦虑症（霍夫曼等人。 2006）和强迫症（强迫症）库什纳等人。 2007; Wilhelm等人。 2008）。 直到最近才将DCS作为一种可能的成瘾治疗方法进行调查（布拉迪等人。 2008）但是，啮齿类动物的研究支持其在药物奖励的条件性地方偏好模型中促进可卡因濒临灭绝的能力（Botreau等。 2006; Paolone等人。 2008）。 虽然DCS被认为是在杏仁核中起作用（Ledgerwood等。 2003），它也可能在vmPFC中起作用，其中发生NMDA依赖的灭绝巩固（Burgos-Robles等。 2007; Sotres-Bayon等。 2008).

出于同样的原因，人们可能会考虑将创伤受害者视为吸毒成瘾者。 最近的数据表明 N- 乙酰半胱氨酸，一种非处方半胱氨酸前药，可有效治疗可卡因依赖（LaRowe等人。 2007）。 根据啮齿动物研究的数据，这种药物被认为通过恢复成瘾者的谷氨酸水平起作用（贝克等人。 2003）。 可卡因的自我管理通过产生持续减少胱氨酸 - 谷氨酸交换来减少伏隔核中的细胞外谷氨酸，并且 N- 乙酰半胱氨酸恢复交换活性（贝克等人。 2003; Madayag等人。 2007）。 细胞外谷氨酸的恢复 N- 乙酰半胱氨酸通过刺激释放调节II组代谢型谷氨酸受体（mGluR2 / 3）抑制动物模型复发（莫兰等人。 2005）。 重要的是，mGluR2 / 3激动剂可减少焦虑和恢复啮齿动物的药物寻求（Schoepp等人。 2003; Baptista等。 2004; Peters和Kalivas 2006），支持恐惧和复发电路之间的谷氨酸连接。 此外， N- 乙酰半胱氨酸能够减少人类可卡因相关线索引起的渴望（LaRowe等人。 2007），以及扣带皮层中的线索诱导活动（LaRowe等人。 2005）。 这种“谷氨酸恢复”方法可以想象地改善由不活跃的IL-mPFC引起的谷氨酸损失，从而起到抑制焦虑和寻求药物的作用。

测试模型

成瘾被认为是一种学习和记忆障碍（凯利2004; 海曼2005）。 然而，很少有研究直接将控制自适应厌恶记忆的神经回路（例如通过巴甫洛夫恐惧条件反射获得的神经回路）与适应不良的食欲记忆进行比较，例如在药物滥用的自我管理模型中获得的记忆。 未来的研究应该用于测试我们提出的电路模型的有效性（图。 3）以及确定电路的其他组成部分，无论是恐惧和成瘾的收敛点还是分歧点。

一种有用的方法是在同一只大鼠中测试条件性恐惧和条件性药物寻求行为。 伯克等人。 （2006） 我们采用类似的方法来评估慢性可卡因暴露对随后的条件性恐惧症的消退的影响，并发现暴露于可卡因的大鼠比盐水对照更慢地熄灭。 研究人员得出结论，可卡因诱导的前额叶皮质或其传出靶标的神经适应障碍削弱了前额叶对行为的抑制作用。 这是一个有趣的假设，仍有待研究。 例如，可卡因增加了前额叶皮质中G蛋白信号激活因子3（AGS3）蛋白的表达，并且逆转这种可卡因诱导的神经适应减少了随后复发试验中的可卡因寻求（鲍尔斯等人。 2004）。 如果逆转这种可卡因诱导的前额叶AGS3表达增加足以改善恐惧症中的恐惧消退，那将是有趣的。 伯克等人。 （2006） 研究。 恐惧和药物寻求的这种受试者内部测试应与病变技术，c-fos表达研究和单一单位记录相结合，以进一步评估消退电路的重叠。

最近，大麻素系统因其在恐惧灭绝中的作用而备受关注（Marsicano等人。 2002; 林等人。 2008）。 CB1大麻素受体的激动剂，当微量注入前额叶皮质时，促进恐惧消退，而CB1拮抗剂局部应用于前额叶皮质损害恐惧消退（林等人。 2008）。 这些效果与全身使用CB1剂对恐惧消退的效果相同（Marsicano等人。 2002; Chhatwal等人。 2005; 潘普洛纳等人。 2006）。 虽然尚未明确研究CB1药物对寻求药物灭绝的影响，但它们对恢复药物寻求的影响与上述恐惧灭绝的发现相矛盾。 也就是说，CB1激动剂全身用药诱导恢复可卡因和海洛因寻求，而CB1拮抗剂阻止恢复寻药（De Vries等。 2001, 2003）。 对于海洛因寻求，这些影响已经局限于核心和IL-mPFC（Alvarez-Jaimes等人。 2008）。 因此，CB1药物对药物寻求的这些作用明显反对它们对恐惧灭绝的影响。 未来的研究对于确定模型中这种差异背后的潜在机制是必要的。

尽管我们已经提出消光结果至少部分地来自抑制电路内活性的增加，但消退也可能通过兴奋电路内的活性降低而发生。 有证据表明PL-mPFC中的GABA能抑制回路在第一次可卡因灭绝期间是活跃的（米勒和马歇尔2004）。 PL-mPFC中的这种失活可能是必要的，以允许IL-mPFC中的激活以促进消退学习。 啮齿动物的PL-mPFC和IL-mPFC以及猴子和人类中的相应同源物是解剖学上相互关联的区域（Ongür和Price 2000; 千叶等人。 2001; 琼斯等人。 2005）。 未来的研究对于确定是否在mPFC的兴奋性和抑制性输出站之间发生相互抑制，或者PL-mPFC和IL-mPFC是否竞争行为控制是必要的。 将活性平衡转向vmPFC活化以及dACC失活的药物治疗剂将是治疗焦虑和成瘾的理想候选者。 也许两只焦虑和成瘾的鸟可以用一块前额石杀死。

致谢

NIH授予MH05383至JP，DA012513及DA005369至PWK，以及MH058883及MH081975至GJQ，支持本次检讨所述研究

脚注

参考资料

  1. ↵
    1. 艾德曼，EV，
    2. Kollaras-Mitsinikos，L。

    （2006）预测创伤后应激反应的人格倾向。 心理学。 众议员。 99：569-580。

  2. ↵
    1. Alvarez-Jaimes，L。，
    2. 波利斯，我，
    3. 帕森斯，LH

    （2008）通过大麻素CB1拮抗剂输注到伏隔核和前额叶皮质而非基底外侧杏仁核的线索诱导海洛因寻求行为的衰减。 神经精神药理学 33：2483-2493。

  3. ↵
    1. 安德森，SW，
    2. Damasio，H。，
    3. Tranel，D。，
    4. 达马西奥，AR

    （2000）儿童早期获得的前额叶皮层损伤的长期后遗症。 开发。 Neuropsychol。 18：281-296。

  4. ↵
    1. Anglada-Figueroa，D.，
    2. Quirk，GJ

    （2005）基底杏仁核阻滞表达条件性恐惧而非消退。 J.Neurosci。 25：9680-9685。

  5. ↵
    1. Baeg，EH，
    2. 金，YB，
    3. Jang，J。，
    4. 金，HT，
    5. Mook-Jung，I。，
    6. 荣格，MW

    （2001）快速尖峰和常规尖峰神经相关的恐惧条件反射在大鼠的内侧前额叶皮层。 Cereb。 皮质 11：441-451。

  6. ↵
    1. 贝克，DA，
    2. McFarland，K.，
    3. 湖，RW，
    4. 沉，H.，
    5. 唐，XC，
    6. Toda，S。，
    7. 卡利瓦斯，PW

    （2003）胱氨酸 - 谷氨酸交换中的神经适应症是可卡因复发的基础。 纳特。 神经科学。 6：743-749。

  7. ↵
    1. 马萨诸塞州巴普蒂斯塔
    2. Martin-Fardon，R。，
    3. 韦斯，F。

    （2004）代谢型谷氨酸2 / 3受体激动剂LY379268对条件恢复与初级增强的优先作用：可卡因与强效常规增强剂之间的比较。 J.Neurosci。 24：4723-4727。

  8. ↵
    1. Bechara，A。

    （2005）决策，冲动控制和抵抗药物意志力的丧失：一种神经认知的观点。 纳特。 神经科学。 8：1458-1463。

  9. ↵
    1. Bechara，A。，
    2. 达马西奥

    （2002）决策和成瘾（第一部分）：在思考具有负面未来后果的决策时，物质依赖个体的体细胞状态激活受损。 神经心理学 40：1675-1689。

  10. ↵
    1. Bechara，A。，
    2. 范德尔，LM

    （2005）额叶损伤后的决策和冲动控制。 当前。 奥平。 神经学。 18：734-739。

  11. ↵
    1. Bechara，A。，
    2. 达马西奥，AR，
    3. Damasio，H。，
    4. 安德森，SW

    （1994）对人类前额叶皮层损伤后未来后果不敏感。 认识 50：7-15。

  12. ↵
    1. Bechara，A。，
    2. Tranel，D。，
    3. Damasio，H。，
    4. 达马西奥，AR

    （1996）未能对前额叶皮层损伤后的预期未来结果做出自动反应。 Cereb。 皮质 6：215-225。

  13. ↵
    1. Berretta，S。，
    2. Pantazopoulos，H。，
    3. Caldera，M。，
    4. Pantazopoulos，P。，
    5. Pare，D。

    （2005）infralimbic皮质激活增加杏仁核插入神经元中的c-fos表达。 神经 132：943-953。

  14. ↵
    1. 最好，M。，
    2. 威廉姆斯，JM，
    3. Coccaro，EF

    （2002）脉冲侵袭性疾病患者前额叶功能障碍的证据。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 99：8448-8453。

  15. ↵
    1. Bissiere，S。，
    2. Plachta，N.，
    3. 霍耶，D。，
    4. 麦卡利斯特，KH，
    5. Olpe，HR，
    6. Grace，AA，
    7. Cryan，JF

    （2008）头肩前扣带皮层调节杏仁核依赖性恐惧学习的效率。 生物学。 精神病学 63：821-831。

  16. ↵
    1. 布莱尔，HT，
    2. Schafe，GE，
    3. 鲍尔，EP，
    4. 罗德里格斯，SM，
    5. LeDoux，JE

    （2001）外侧杏仁核的突触可塑性：恐惧条件反射的细胞假说。 学习。 纪念品。 8：229-242。

  17. ↵
    1. Blum，S。，
    2. 赫伯特，AE，
    3. 短跑，PK

    （2006）前额叶皮层在回忆近期和远程记忆中的作用。 Neuroreport 17：341-344。

  18. ↵
    1. Bonson，KR，
    2. 格兰特，SJ，
    3. Contoreggi，CS，
    4. 链接，JM，
    5. Metcalfe，J。，
    6. Weyl，HL，
    7. Kurian，V。，
    8. 恩斯特，M。，
    9. 伦敦，ED

    （2002）神经系统和线索诱导的可卡因渴望。 神经精神药理学 26：376-386。

  19. ↵
    1. Botreau，F。，
    2. Paolone，G。，
    3. 斯图尔特，J。

    （2006）d-环丝氨酸促进可卡因诱导的条件性位置偏爱的消退。 Behav。 Brain Res。 172：173-178。

  20. ↵
    1. 鲍尔斯，MS，
    2. McFarland，K.，
    3. 湖，RW，
    4. 彼得森，YK，
    5. Lapish，CC，
    6. 格雷戈里，ML，
    7. Lanier，SM，
    8. 卡利瓦斯，PW

    （2004）G蛋白信号激活剂3：可卡因致敏和寻药的守门人。 神经元 42：269-281。

  21. ↵
    1. 布拉迪，KT，
    2. 美国亚利桑那州麦克雷
    3. 萨拉丁，我，
    4. 莫兰，MM，
    5. 价格，KL

    （2008）（波多黎各圣胡安），70th 关于药物依赖，d-环丝氨酸和可卡因提示灭绝问题的学院年会。

  22. ↵
    1. Bremner，JD，
    2. Staib，LH，
    3. Kaloupek，D.，
    4. Southwick，SM，
    5. Soufer，R。，
    6. 查尼，DS

    （1999）在有和没有创伤后应激障碍的越南战斗退伍军人中暴露于创伤性图片和声音的神经相关性：正电子发射断层扫描研究。 生物学。 精神病学 45：806-816。

  23. ↵
    1. Brinley-Reed，M。，
    2. Mascagni，F。，
    3. 麦当劳，AJ

    （1995）前额皮质投射与基底外侧杏仁核的突触学：大鼠的电子显微镜研究。 神经科学 LETT。 202：45-48。

  24. ↵
    1. Brog，JS，
    2. Salyapongse，A。，
    3. Deutch，AY，
    4. Zahm，DS

    （1993）大鼠腹侧纹状体“伏隔核”部分核心和壳的传入神经支配模式：逆向运输氟金的免疫组织化学检测。 J. Comp。 神经病学。 338：255-278。

  25. ↵
    1. Burgos-Robles，A。，
    2. Vidal-Gonzalez，I。，
    3. Santini，E。，
    4. Quirk，GJ

    （2007）恐惧消退的巩固需要在腹内侧前额叶皮质中依赖NMDA受体的破裂。 神经元 53：871-880。

  26. ↵
    1. Burgos-Robles，A。，
    2. Vidal-Gonzalez，I。，
    3. Quirk，GJ

    （2009）前肢前额叶神经元的持续条件反应与恐惧表达和消退失败相关。 J.Neurosci。 （在新闻）..

  27. ↵
    1. 伯克，KA，
    2. Franz，TM，
    3. Gugsa，N.，
    4. Schoenbaum，G。

    （2006）先前的可卡因暴露会破坏恐惧条件的消退。 学习。 纪念品。 13：416-421。

  28. ↵
    1. Caffo，E。，
    2. 贝莱斯，C。

    （2003）儿童和青少年创伤性损伤的心理方面。 儿童青少年。 Psychiatr。 临床。 N. Am。 12：493-535。

  29. ↵
    1. Cammarota，M。，
    2. Bevilaqua，LR，
    3. 巴罗斯，DM，
    4. Vianna，MR，
    5. 伊斯基尔多，洛杉矶，
    6. 麦地那，JH，
    7. 伊斯基耶多

    （2005）检索和内存的消失。 细胞。 摩尔。 神经生物学。 25：465-474。

  30. ↵
    1. Capriles，N.，
    2. 罗达罗斯，D。，
    3. 佐尔格，RE，
    4. 斯图尔特，J。

    （2003）前额皮质在应激和可卡因诱导的大鼠可卡因复原中的作用。 精神药理学 168：66-74。

  31. ↵
    1. Chemtob，CM，
    2. Hamada，RS，
    3. Roitblat，HL，
    4. Muraoka，MY

    （1994）与战斗相关的创伤后应激障碍的愤怒，冲动和愤怒控制。 J.咨询。 临床。 心理学。 62：827-832。

  32. ↵
    1. Chhatwal，JP，
    2. 戴维斯，M。，
    3. Maguschak，KA，
    4. Ressler，KJ

    （2005）增强大麻素神经传递增加了条件性恐惧的消退。 神经精神药理学 30：516-524。

  33. ↵
    1. Chiba，T。，
    2. Kayahara，T。，
    3. Nakano，K。

    （2001）日本猴子内侧前额叶皮层的边缘和前肢区域的传出预测， 猕猴fuscata. Brain Res。 888：83-101。

  34. ↵
    1. Childress，AR，
    2. Mozley，PD，
    3. McElgin，W。，
    4. 菲茨杰拉德，J。，
    5. Reivich，M。，
    6. 奥布莱恩，CP

    （1999）在线索诱导的可卡因渴望期间的边缘激活。 上午。 J.精神病学 156：11-18。

  35. ↵
    1. Chudasama，Y.，
    2. Passetti，F。，
    3. 罗得岛，SE，
    4. Lopian，D。，
    5. Desai，A。，
    6. 罗宾斯，TW

    （2003）大鼠背侧前扣带，下边缘和眶额皮质损伤后5选择连续反应时间任务的表现可分离性：对选择性，冲动性和强迫性的不同影响。 Behav。 Brain Res。 146：105-119。

  36. ↵
    1. Ciccocioppo，R。，
    2. Sanna，PP，
    3. 韦斯，F。

    （2001）可卡因预测刺激在禁欲数月后诱导边缘脑区的寻药行为和神经活化：D反转1 拮抗剂。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 98：1976-1981。

  37. ↵
    1. Coffey，SF，
    2. 萨拉丁，我，
    3. Drobes，DJ，
    4. 布拉迪，KT，
    5. Dansky，BS，
    6. 基尔帕特里克，DG

    （2002）伴有创伤后应激障碍和可卡因或酒精依赖的个体的创伤和物质提示反应性。 药物酒精依赖。 65：115-127。

  38. ↵
    1. Comings，DE，
    2. Muhleman，D。，
    3. 安，C.，
    4. Gysin，R。，
    5. 弗拉纳根，SD

    （1994）多巴胺D2受体基因：物质滥用的遗传风险因素。 药物酒精依赖。 34：175-180。

  39. ↵
    1. Comings，DE，
    2. Muhleman，D。，
    3. Gysin，R。

    （1996）多巴胺D2 受体（DRD2）基因和对创伤后应激障碍的易感性：一项研究和复制。 生物学。 精神病学 40：368-372。

  40. ↵
    1. Corcoran，KA，
    2. Quirk，GJ

    （2007）前肢皮质中的活动对于学习但不是天生的恐惧的表达是必要的。 J.Neurosci。 27：840-844。

  41. ↵
    1. 康沃尔郡，JL，
    2. 卡利瓦斯，PW

    （2000）伏隔核中谷氨酸的传递介导可卡因成瘾的复发。 J.Neurosci。 20：RC89。

  42. ↵
    1. 考克斯，BJ，
    2. 诺顿，GR，
    3. Swinson，RP，
    4. 恩德勒，NS

    （1990）药物滥用和恐慌相关焦虑：一项严格的评论。 Behav。 RES。 疗法。 28：385-393。

  43. ↵
    1. 戴维森，RJ，
    2. 普特南，KM，
    3. Larson，CL

    （2000）情绪调节的神经回路中的功能障碍 - 暴力的可能前奏。 科学 289：591-594。

  44. ↵
    1. 戴维斯，M。，
    2. Ressler，K.，
    3. 罗斯鲍姆，BO，
    4. 理查森

    （2006）d-环丝氨酸对消退的影响：从临床前工作到临床工作的翻译。 生物学。 精神病学 60：369-375。

  45. ↵
    1. 德尔加多，MR，
    2. Olsson，A。，
    3. 菲尔普斯，EA

    （2006）将恐惧条件的动物模型扩展到人类。 生物学。 心理学。 73：39-48。

  46. ↵
    1. De Wit，H。，
    2. 斯图尔特，J。

    （1981）恢复大鼠中可卡因强化的反应。 精神药理学 75：134-143。

  47. ↵
    1. De Vries，TJ，
    2. Shaham，Y.，
    3. Homberg，JR，
    4. Crombag，H。，
    5. Schuurman，K.，
    6. Dieben，J。，
    7. Vanderschuren，LJ，
    8. Schoffelmeer，AN

    （2001）寻求可卡因复发的大麻素机制。 纳特。 医学。 7：1151-1154。

  48. ↵
    1. De Vries，TJ，
    2. Homberg，JR，
    3. Binnekade，R。，
    4. Raasø，H。，
    5. Schoffelmeer，AN

    （2003）大麻素调节大鼠海洛因和海洛因相关线索的强化和动机特性。 精神药理学 168：164-169。

  49. ↵
    1. 迪西亚诺，P。，
    2. 埃弗里特，BJ

    （2004）基底外侧杏仁核和伏隔核之间的直接相互作用是大鼠寻求可卡因行为的基础。 J.Neurosci。 24：7167-7173。

  50. ↵
    1. 迪西亚诺，P。，
    2. Benham-Hermetz，J。，
    3. Fogg，AP，
    4. 通用电气公司奥斯本

    （2007）前肢皮层在药物配对条件强化物的响应的获得，再获取或持续存在中的作用。 神经 150：291-298。

  51. ↵
    1. Dileo，JF，
    2. 布鲁尔，WJ，
    3. Hopwood，M。，
    4. 安德森，五，
    5. 奶精，米。

    （2008）具有创伤后应激障碍的退伍军人中的嗅觉识别功能障碍，攻击性和冲动性。 心理学。 医学。 38：523-531。

  52. ↵
    1. 迪彼得罗，北卡罗来纳州，
    2. 黑色，YD，
    3. Kantak，KM

    （2006）依赖于背景的前额皮质调节可卡因自我给药和恢复行为的大鼠。 欧元。 J.Neurosci。 24：3285-3298。

  53. ↵
    1. 爱泼斯坦，DH，
    2. 普雷斯顿，吉隆坡，
    3. 斯图尔特，J。，
    4. 沙哈姆，Y。

    （2006）针对药物复发的模型：评估恢复程序的有效性。 精神药理学 189：1-16。

  54. ↵
    1. Erb，S。，
    2. 新泽西州萨尔马索，
    3. 罗达罗斯，D。，
    4. 斯图尔特，J。

    （2001）在大鼠中应激诱导的可卡因复位中，从杏仁核中央核到纹状体末端核的含有CRF的途径的作用。 精神药理学 158：360-365。

  55. ↵
    1. Fuchs，RA，
    2. 埃文斯，KA，
    3. Ledford，CC，
    4. 帕克，议员，
    5. 凯斯，JM，
    6. Mehta，RH，
    7. 见，RE

    （2005）背内侧前额叶皮层，基底外侧杏仁核和背侧海马在大鼠中寻找可卡因的背景恢复中的作用。 神经精神药理学 30：296-309。

  56. ↵
    1. Fuchs，RA，
    2. Eaddy，JL，
    3. 苏，ZI，
    4. 贝尔，GH

    （2007）基底外侧杏仁核与背侧海马和背内侧前额叶皮层的相互作用调节药物背景诱导的大鼠可卡因寻求的恢复。 欧元。 J.Neurosci。 26：487-498。

  57. ↵
    1. Fuster，JM

    （2002）额叶和认知发育。 J. Neurocytol。 31：373-385。

  58. ↵
    1. Gabbott，PL，
    2. 华纳，TA，
    3. Jays，PR，
    4. Salway，P。，
    5. 巴斯比，SJ

    （2005）大鼠的前额叶皮质：对皮质下自主神经，运动和边缘中心的预测。 J. Comp。 神经病学。 492：145-177。

  59. ↵
    1. Garavan，H。，
    2. 海丝特

    （2007）认知控制在可卡因依赖中的作用。 Neuropsychol。 启示录 17：337-345。

  60. ↵
    1. Garavan，H。，
    2. Pankiewicz，J。，
    3. 布卢姆，A。，
    4. Cho，JK，
    5. Sperry，L。，
    6. 罗斯，TJ，
    7. Salmeron，BJ，
    8. Risinger，R。，
    9. Kelley，D。，
    10. 斯坦，EA

    （2000）Cue诱导的可卡因渴望：对吸毒者和药物刺激的神经解剖学特异性。 上午。 J.精神病学 157：1789-1798。

  61. ↵
    1. 加西亚，R。，
    2. Spennato，G。，
    3. Nilsson-Todd，L。，
    4. Moreau，JL，
    5. Deschaux，O。

    （2008）海马低频刺激和慢性轻度压力​​同样会破坏大鼠的恐惧消退记忆。 神经生物学。 学习。 纪念品。 89：560-566。

  62. ↵
    1. 吉尔马丁，MR，
    2. McEchron，MD

    （2005）大鼠内侧前额叶皮质中的单个神经元在痕量恐惧条件反射期间表现出强直和相位编码。 Behav。 神经科学。 119：1496-1510。

  63. ↵
    1. Goldstein，RZ，
    2. Volkow，ND

    （2002）药物成瘾及其潜在的神经生物学基础：前额皮质受累的神经影像学证据。 上午。 J.精神病学 159：1642-1652。

  64. ↵
    1. Gonzalez-Lima，F.，
    2. Bruchey，AK

    （2004）通过代谢增强剂亚甲蓝改善消退记忆。 学习。 纪念品。 11：633-640。

  65. ↵
    1. 古德温，RD，
    2. Stayner，DA，
    3. 钦曼，MJ，
    4. 吴，P.，
    5. Tebes，JK，
    6. 戴维森

    （2002）严重情感障碍患者焦虑与物质使用障碍之间的关系。 COMPR。 精神病学 43：245-252。

  66. ↵
    1. Grant，S。，
    2. 伦敦，ED，
    3. Newlin，DB，
    4. Villemagne，VL，
    5. 刘，X.，
    6. Contoreggi，C。，
    7. 菲利普斯，RL，
    8. Kimes，AS，
    9. 马格林，A.

    （1996）在提示引发可卡因渴望期间激活记忆电路。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 93：12040-12045。

  67. ↵
    1. Haralambous，T。，
    2. 威斯布鲁克，RF

    （1999）将布比卡因输注到伏隔核中会破坏采集，但不会破坏情境恐惧条件的表达。 Behav。 神经科学。 113：925-940。

  68. ↵
    1. Heimer，L。，
    2. Zahm，DS，
    3. 丘吉尔，L。，
    4. Kalivas，PW，
    5. Wohltmann，C。

    （1991）大鼠核心和壳体投射模式的特异性。 神经 41：89-125。

  69. ↵
    1. Herry，C。，
    2. 加西亚

    （2002）前额皮质长期增强，但不是长期抑郁，与维持小鼠学习恐惧的消退有关。 J.Neurosci。 22：577-583。

  70. ↵
    1. Herry，C。，
    2. Ciocchi，S。，
    3. Senn，V。，
    4. Demmou，L。，
    5. 穆勒，C。，
    6. Luthi，A。

    （2008）通过不同的神经回路打开和关闭恐惧。 自然 454：600-606。

  71. ↵
    1. Hikind，N.，
    2. Maroun，M。

    （2008）将D1受体拮抗剂SCH23390微量注射到IL而不是BLA中会损害听觉恐惧条件消退的巩固。 神经生物学。 学习。 纪念品。 90：217-222。

  72. ↵
    1. 霍夫曼，SG，
    2. Meuret，AE，
    3. Smits，JA，
    4. 新墨西哥州西蒙
    5. 波拉克，MH，
    6. Eisenmenger，K.，
    7. 谢克，M。，
    8. 奥托，MW

    （2006）用D-环丝氨酸增强暴露疗法治疗社交焦虑症。 拱。 精神病学 63：298-304。

  73. ↵
    1. Hooks，MS，
    2. 卡利瓦斯，PW

    （1995）mesoaccumbens-pallidal电路在新奇诱导的行为激活中的作用。 神经 64：587-597。

  74. ↵
    1. 霍普金斯，DA，
    2. Holstege，G。

    （1978）Amygdaloid投射到猫的中脑，脑桥和延髓。 进出口。 Brain Res。 32：529-547。

  75. ↵
    1. Hugues，S。，
    2. Deschaux，O.，
    3. 加西亚

    （2004）将有丝分裂原激活的蛋白激酶抑制剂输注到内侧​​前额叶皮质中，可以减少对条件性恐惧症的消退。 学习。 纪念品。 11：540-543。

  76. ↵
    1. 海曼，SE

    （2005）成瘾：学习和记忆的疾病。 上午。 J.精神病学 162：1414-1422。

  77. ↵
    1. Hyman，SM，
    2. Paliwal，P。，
    3. 辛哈河

    （2007）最近吸食可卡因成年人的儿童虐待，感知压力和压力相关的应对。 心理学。 冰火。 Behav。 21：233-238。

  78. ↵
    1. Izquierdo，A。，
    2. 威尔曼，CL，
    3. 福尔摩斯，A。

    （2006）短暂的无法控制的压力导致下边缘皮质中的树突状收缩和对小鼠恐惧消退的抵抗。 J.Neurosci。 26：5733-5738。

  79. ↵
    1. 琼斯，BF，
    2. Groenewegen，HJ，
    3. Witter，MP

    （2005）大鼠扣带皮层的内在联系表明存在多个功能分离的网络。 神经 133：193-207。

  80. ↵
    1. Jongen-Relo，AL，
    2. Kaufmann，S。，
    3. 费尔登，J。

    （2003）记忆过程中大鼠伏核的壳和核心区域的差异参与。 Behav。 神经科学。 117：150-168。

  81. ↵
    1. Jüngling，K.，
    2. Seidenbecher，T。，
    3. Sosulina，L。，
    4. Lesting，J。，
    5. Sangha，S。，
    6. 克拉克，SD，
    7. Okamura，N.，
    8. Duangdao，DM，
    9. 徐，YL，
    10. Reinscheid，RK，
    11. et al.

    （2008）神经肽S介导的恐惧表达和消退的控制：插入的GABA能神经元在杏仁核中的作用。 神经元 59：298-310。

  82. ↵
    1. Kalisch，R。，
    2. Korenfeld，E。，
    3. 斯蒂芬，KE，
    4. Weiskopf，N.，
    5. 西摩，B。，
    6. Dolan，RJ

    （2006）依赖于背景的人类消退记忆由腹内侧前额叶和海马网络介导。 J.Neurosci。 26：9503-9511。

  83. ↵
    1. Kalivas，PW，
    2. 丘吉尔，L。，
    3. 罗曼尼德斯

    （1999）苍白球 - 丘脑皮层回路参与适应性行为。 安。 纽约阿卡德。 科学。 877：64-70。

  84. ↵
    1. Kalivas，PW，
    2. 杰克逊，D。，
    3. 罗曼迪斯，A。，
    4. 温德姆，L。，
    5. 达菲，P。

    （2001）苍白球电路参与工作记忆。 神经 104：129-136。

  85. ↵
    1. Kalivas，PW，
    2. Volkow，N.，
    3. Seamans，J。

    （2005）成瘾中难以控制的动机：前额叶伏隔核谷氨酸盐传播的病理学。 神经元 45：647-650。

  86. ↵
    1. Kantak，KM，
    2. 黑色，Y.，
    3. 瓦伦西亚，E。，
    4. Green-Jordan，K.，
    5. Eichenbaum，HB

    （2002）利多卡因灭活头侧和尾侧基底外侧杏仁核对维持和恢复大鼠可卡因行为的可分离作用。 J.Neurosci。 22：1126-1136。

  87. ↵
    1. 凯利，AE

    （2004）记忆和成瘾：共享神经回路和分子机制。 神经元 44：161-179。

  88. ↵
    1. 金，J.，
    2. 李，S.，
    3. Park，K.，
    4. 洪，我，
    5. 宋，B.，
    6. 歌曲。，
    7. Park，H.，
    8. 金，WR，
    9. Park，E。，
    10. Choe，HK，
    11. et al.

    （2007）Amygdala强化和恐惧灭绝。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 104：20955-20960。

  89. ↵
    1. Komiskey，HL，
    2. 米勒，DD，
    3. LaPidus，JB，
    4. 帕蒂尔，PN

    （1977）可卡因和托普卡因的异构体：对大鼠脑突触体对3H-儿茶酚胺摄取的影响。 Life Sci. 21：1117-1122。

  90. ↵
    1. Konorski，J。

    （1967）脑的综合活动（芝加哥大学出版社，芝加哥，IL）。

  91. ↵
    1. Koya，E。，
    2. Uejima，JL，
    3. Wihbey，KA，
    4. Bossert，JM，
    5. 希望，BT，
    6. 沙哈姆，Y。

    （2008）腹侧内侧前额叶皮层在可卡因渴望孵化中的作用。 神经药理学 56：177-185。

  92. ↵
    1. Kushner，MG，
    2. 金，SW，
    3. 多纳休，C。，
    4. Thuras，P。，
    5. Adson，D。，
    6. Kotlyar，M。，
    7. McCabe，J。，
    8. 彼得森，J。，
    9. Foa，EB

    （2007）d-环丝氨酸增强暴露疗法治疗强迫症。 生物学。 精神病学 62：835-838。

  93. ↵
    1. LaLumiere，RT，
    2. 卡利瓦斯，PW

    （2008）伏隔核核心谷氨酸释放是海洛因寻求的必要条件。 J.Neurosci。 28：3170-3177。

  94. ↵
    1. LaRowe，SD，
    2. Myrick，H。，
    3. Malcolm，R。，
    4. Kalivas，P。

    （2005）神经科学学会（华盛顿特区）第35th年会的会议记录，可卡因依赖性受试者的Cue反应性和神经影像学：一项涉及N-乙酰半胱氨酸的双盲安慰剂对照试验研究。

  95. ↵
    1. LaRowe，SD，
    2. Myrick，H。，
    3. Hedden，S。，
    4. Mardikian，P。，
    5. 萨拉丁，M。，
    6. 麦克雷，A。，
    7. 布拉迪，K.，
    8. Kalivas，PW，
    9. 马尔科姆

    （2007）可卡因的欲望减少了 N乙酰半胱氨酸？ 上午。 J.精神病学 164：1115-1117。

  96. ↵
    1. Laviolette，SR，
    2. Lipski，WJ，
    3. 格蕾丝，AA

    （2005）内侧前额叶皮质中的神经元亚群通过多巴胺D4受体依赖的基底外侧杏仁核输入编码具有突发和频率代码的情绪学习。 J.Neurosci。 25：6066-6075。

  97. ↵
    1. Ledgerwood，L。，
    2. Richardson，R。，
    3. 克兰尼，J。

    （2003）d-环丝氨酸对条件冷冻消退的影响。 Behav。 神经科学。 117：341-349。

  98. ↵
    1. LeDoux，JE，
    2. Iwata，J。，
    3. Cicchetti，P。，
    4. Reis，DJ

    （1988）中央杏仁核的不同投射介导条件性恐惧的自主和行为相关性。 J.Neurosci。 8：2517-2529。

  99. ↵
    1. Leri，F。，
    2. 弗洛雷斯，J。，
    3. 罗达罗斯，D。，
    4. 斯图尔特，J。

    （2002）通过将去甲肾上腺素能拮抗剂输注到纹状体末端的纹状核或杏仁核的中央核中来阻断应激诱导的但不是可卡因诱导的恢复。 J.Neurosci。 22：5713-5718。

  100. ↵
    1. Levita，L。，
    2. 达利，JW，
    3. 罗宾斯，TW

    （2002）Nucleus伏隔多巴胺并重新学习恐惧：一篇综述和一些新的发现。 Behav。 Brain Res。 137：115-127。

  101. ↵
    1. 李，G.，
    2. Nair，SS，
    3. Quirk，GJ

    （2009）横向杏仁核神经元中条件性恐惧关联的获得和消退的生物学现实网络模型。 J.神经生理学。 101：1629-1646。

  102. ↵
    1. Likhtik，E。，
    2. Pelletier，JG，
    3. Paz，R。，
    4. Pare，D。

    （2005）杏仁核的前额控制。 J.Neurosci。 25：7429-7437。

  103. ↵
    1. Likhtik，E。，
    2. Popa，D.，
    3. Apergis-Schoute，J。，
    4. 乔治亚州Fidacaro，
    5. Pare，D。

    （2008）杏仁核插入神经元是表达恐惧灭绝所必需的。 自然 454：642-645。

  104. ↵
    1. 林，慧聪，
    2. 毛，SC，
    3. 苏，CL，
    4. 盖恩，PW

    （2008）前额皮质CB1受体在恐惧记忆调节中的作用。 Cereb。 皮质 19：165-176。

  105. ↵
    1. Madayag，A。，
    2. Lobner，D。，
    3. Kau，KS，
    4. Mantsch，JR，
    5. Abdulhameed，O.，
    6. 听证会，M。，
    7. Grier，MD，
    8. 贝克，DA

    （2007）重复 N- 乙酰半胱氨酸给药改变可卡因的可塑性依赖性作用。 J.Neurosci。 27：13968-13976。

  106. ↵
    1. 马伦，S。

    （2005）建立并掩盖大脑中的恐惧记忆。 神经学家 11：89-99。

  107. ↵
    1. Marsicano，G。，
    2. Wotjak，CT，
    3. Azad，SC，
    4. Bisogno，T。，
    5. Rammes，G。，
    6. Cascio，MG，
    7. 赫尔曼，H。，
    8. 唐，J.，
    9. 霍夫曼，C。，
    10. Zieglgänsberger，W。，
    11. et al.

    （2002）内源性大麻素系统控制着厌恶记忆的消失。 自然 418：530-534。

  108. ↵
    1. Matsumoto，M。，
    2. Togashi，H。，
    3. Konno，K.，
    4. Koseki，H。，
    5. 平田，R。，
    6. Izumi，T。，
    7. Yamaguchi，T。，
    8. 吉冈，M。

    （2008）早期出生后应激改变了成年大鼠中依赖于环境的条件性恐惧的消退。 药理学。 生物化学。 Behav。 89：247-252。

  109. ↵
    1. 麦当劳，AJ，
    2. Mascagni，F。，
    3. 郭，L。

    （1996）对杏仁核内侧和外侧前额皮质的预测：A Phaseolus vulgaris leucoagglutinin在大鼠中的研究。 神经 71：55-75。

  110. ↵
    1. McFarland，K.，
    2. 卡利瓦斯，PW

    （2001）调解可卡因诱导恢复寻求药物行为的电路。 J.Neurosci。 21：8655-8663。

  111. ↵
    1. McFarland，K.，
    2. Lapish，CC，
    3. 卡利瓦斯，PW

    （2003）前额谷氨酸释放到伏隔核的核心中介导可卡因诱导的寻求药物的行为恢复。 J.Neurosci。 23：3531-3537。

  112. ↵
    1. McFarland，K.，
    2. 戴维奇，SB，
    3. Lapish，CC，
    4. 卡利瓦斯，PW

    （2004）边缘冲击引起的可卡因寻求行为恢复的边缘和运动电路。 J.Neurosci。 24：1551-1560。

  113. ↵
    1. McLaughlin，J。，
    2. 见，RE

    （2003）背内侧前额叶皮层和基底外侧杏仁核的选择性失活减弱了大鼠中可消化的可卡因行为的条件恢复。 精神药理学 168：57-65。

  114. ↵
    1. 麦克劳林，RJ，
    2. Floresco，SB

    （2007）基底外侧杏仁核的不同亚区域在线索诱导的恢复和食物寻求行为的消失中的作用。 神经 146：1484-1494。

  115. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Quirk，GJ

    （2002）内侧前额叶皮质信号记忆中的神经元因恐惧消退。 自然 420：70-74。

  116. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Vidal-Gonzalez，I。，
    3. Quirk，GJ

    （2004）内侧前额叶皮层的电刺激以时间特定的方式减少条件性恐惧。 Behav。 神经科学。 118：389-394。

  117. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Quinn，BT，
    3. Pitman，RK，
    4. Orr，SP，
    5. Fischl，B。，
    6. Rauch，SL

    （2005）人类腹内侧前额叶皮层的厚度与消退记忆有关。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 102：10706-10711。

  118. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Rauch，SL，
    3. Pitman，RK，
    4. Quirk，GJ

    （2006）恐惧大鼠灭绝：对人类大脑成像和焦虑症的影响。 生物学。 心理学。 73：61-71。

  119. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Quirk，GJ，
    3. Pitman，RK，
    4. Orr，SP，
    5. Fischl，B。，
    6. Rauch，SL

    （2007a）人背侧前扣带皮层在学习恐惧表达中的作用。 生物学。 精神病学 62：1191-1194。

  120. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. 赖特，CI，
    3. Orr，SP，
    4. Pitman，RK，
    5. Quirk，GJ，
    6. Rauch，SL

    （2007b）召回人类恐惧灭绝会激活腹内侧前额叶皮层和海马体。 生物学。 精神病学 62：446-454。

  121. ↵
    1. 米拉德，MR，
    2. Orr，SP，
    3. 拉斯科，NB，
    4. Chang，Y.，
    5. Rauch，SL，
    6. Pitman，RK

    （2008）在创伤后应激障碍中恐惧灭绝的减少召回的存在和获得的起源：双胞胎研究的结果。 J. Psychiatr。 RES。 42：515-520。

  122. ↵
    1. 米勒，EK

    （2000）前额皮质和认知控制。 纳特。 Rev. Neurosci。 1：59-65。

  123. ↵
    1. 加利福尼亚州米勒
    2. 马歇尔，JF

    （2004）在提示药物寻找过程中改变前肢皮质输出。 J.Neurosci。 24：6889-6897。

  124. ↵
    1. Mogenson，GJ，
    2. 尼尔森，马萨诸塞州

    （1983）对于亚急性GABA能神经投射的伏隔的证据有助于运动活动。 Brain Res。 公牛。 11：309-314。

  125. ↵
    1. 莫兰，MM，
    2. McFarland，K.，
    3. 罗德岛梅伦德斯
    4. Kalivas，PW，
    5. Seamans，JK

    （2005）胱氨酸/谷氨酸交换调节代谢型谷氨酸受体突触前抑制兴奋性传递和易受可卡因寻求的影响。 J.Neurosci。 25：6389-6393。

  126. ↵
    1. 摩根，马萨诸塞州，
    2. LeDoux，JE

    （1995）背侧和腹侧内侧前额叶皮层对大鼠条件性恐惧的获得和消退的不同贡献。 Behav。 神经科学。 109：681-688。

  127. ↵
    1. 摩根，马萨诸塞州，
    2. 罗曼斯基，LM，
    3. LeDoux，JE

    （1993）情绪学习的消失：内侧前额叶皮层的贡献。 神经科学 LETT。 163：109-113。

  128. ↵
    1. 穆勒，D。，
    2. 波特，JT，
    3. Quirk，GJ

    （2008）infralimbic皮质中的去甲肾上腺素能信号增加细胞兴奋性并增强记忆力以防止濒临灭绝。 J.Neurosci。 28：369-375。

  129. ↵
    1. 迈尔斯，KM，
    2. 戴维斯，M。

    （2007）恐惧灭绝的机制。 摩尔。 精神病学 12：120-150。

  130. ↵
    1. 高贵，EP

    （2000）成瘾及其奖励过程通过D的多态性2 多巴胺受体基因：综述。 欧元。 精神病学 15：79-89。

  131. ↵
    1. 贵族，EP，
    2. Blum，K.，
    3. Khalsa，ME，
    4. Ritchie，T。，
    5. 蒙哥马利，A。，
    6. 木材，RC，
    7. 惠誉，RJ，
    8. Ozkaragoz，T。，
    9. Sheridan，PJ，
    10. Anglin，MD

    （1993）D的等位联合2 多巴胺受体基因与可卡因依赖。 药物酒精依赖。 33：271-285。

  132. ↵
  • ↵
    1. 奥布莱恩（MS）
    2. 吴，LT，
    3. 安东尼，JC

    （2005）可卡因的使用和社区中恐慌发作的发生：病例交叉方法。 SUBST。 使用滥用 40：285-297。

  • ↵
    1. Ongür，D.，
    2. 价格，JL

    （2000）大鼠，猴子和人类眼眶和内侧前额叶皮层内的网络组织。 Cereb。 皮质 10：206-219。

  • ↵
    1. Ovari，J。，
    2. Leri，F。

    （2008）腹内侧前额叶皮质的失活模仿海洛因复原引起的海洛因寻求的再次出现。 神经科学 LETT。 444：52-55。

  • ↵
    1. 潘普洛纳，FA，
    2. Prediger，RD，
    3. Pandolfo，P。，
    4. 高桥，RN

    （2006）大麻素受体激动剂WIN 55,212-2促进大鼠背景恐惧记忆和空间记忆的消失。 精神药理学 188：641-649。

  • ↵
    1. Paolone，G。，
    2. Botreau，F。，
    3. 斯图尔特，J。

    （2008）d-环丝氨酸对可卡因诱导的条件性位置偏爱的消退的促进作用可以是持久的并且对恢复具有抗性。 精神药理学（Berl） 202：403-409。

  • ↵
    1. Park，WK，
    2. 巴里，AA，
    3. Jey，AR，
    4. 安德森，SM，
    5. Spealman，RD，
    6. Rowlett，JK，
    7. 皮尔斯，RC

    （2002）施用于内侧前额叶皮质的可卡因通过增加伏隔核中AMPA受体介导的谷氨酸传递来恢复可卡因寻求行为。 J.Neurosci。 22：2916-2925。

  • ↵
    1. Paxinos，G。，
    2. 沃森，C。

    （2005）立体定位坐标中的大鼠脑（Academic Press，New York），5th ed。

  • ↵
    1. 彼得斯，J.，
    2. 卡利瓦斯，PW

    （2006）II组代谢型谷氨酸受体激动剂LY379268抑制大鼠中的可卡因和食物寻求行为。 精神药理学 186：143-149。

  • ↵
    1. 彼得斯，J.，
    2. LaLumiere，RT，
    3. 卡利瓦斯，PW

    （2008a）Infralimbic前额叶皮质负责抑制熄灭大鼠的可卡因寻求。 J.Neurosci。 28：6046-6053。

  • ↵
    1. 彼得斯，J.，
    2. Vallone，J。，
    3. Laurendi，K.，
    4. 卡利瓦斯，PW

    （2008b）腹侧前额叶皮质和基底外侧杏仁核对大鼠可卡因自发恢复的反作用。 精神药理学 197：319-326。

  • ↵
    1. Phan，KL，
    2. 布里顿，JC，
    3. 泰勒，SF，
    4. 图，LM，
    5. 利比松

    （2006）创伤后应激障碍中非创伤性情绪加工期间的皮质醇血流量。 拱。 精神病学 63：184-192。

  • ↵
    1. 菲尔普斯，EA，
    2. 德尔加多，MR，
    3. 接近，KI，
    4. LeDoux，JE

    （2004）人类灭绝学习：杏仁核和vmPFC的作用。 神经元 43：897-905。

  • ↵
    1. Porrino，LJ，
    2. 里昂，D。

    （2000）眼眶和内侧前额叶皮质和精神兴奋剂滥用：动物模型研究。 Cereb。 皮质 10：326-333。

  • ↵
    1. Porrino，LJ，
    2. 史密斯，HR，
    3. Nader，MA，
    4. 贝弗里奇，TJ

    （2007）可卡因的影响：在成瘾过程中转移目标。 PROG。 Neuropsychopharmacol。 生物学。 精神病学 31：1593-1600。

  • ↵
    1. 鲍威尔，DA，
    2. Skaggs，H。，
    3. Churchwell，J。，
    4. 麦克劳林，J。

    （2001）内侧前额叶皮层的训练后损伤会损害巴甫洛夫眨眼调节的表现，但对兔的伴随心率变化没有影响（Oryctolagus cuniculus） Behav。 神经科学。 115：1029-1038。

  • ↵
    1. Quirk，GJ，
    2. 啤酒，JS

    （2006）前额参与情绪调节：大鼠和人类研究的融合。 CURR。 奥平。 神经生物学。 16：723-727。

  • ↵
    1. Quirk，GJ，
    2. 穆勒，D。

    （2008）消亡学习和检索的神经机制。 神经精神药理学 33：56-72。

  • ↵
    1. Quirk，GJ，
    2. 维修，C。，
    3. LeDoux，JE

    （1995）恐惧条件反射增强了外侧杏仁核神经元的短潜伏听觉反应：在自由行为的大鼠中进行平行记录。 神经元 15：1029-1039。

  • ↵
    1. 维修，JC，
    2. 穆勒，J。，
    3. Apergis，J。，
    4. Desrochers，TM，
    5. 周，Y.，
    6. LeDoux，JE

    （2001）两种不同的外侧杏仁核细胞群有助于记忆的起始和储存。 纳特。 神经科学。 4：724-731。

  • ↵
    1. Rescorla，RA

    （2004）自发恢复。 学习。 纪念品。 11：501-509。

  • ↵
    1. Ressler，KJ，
    2. 罗斯鲍姆，BO，
    3. Tannenbaum，L。，
    4. 安德森，P。，
    5. Graap，K.，
    6. Zimand，E。，
    7. Hodges，L。，
    8. 戴维斯，M。

    （2004）认知增强剂作为心理治疗的辅助手段：在恐怖个体中使用d-环丝氨酸以促进恐惧的消退。 拱。 精神病学 61：1136-1144。

  • ↵
    1. 雷诺兹，SM，
    2. Berridge，KC

    （2001）对伏隔核的恐惧和摄食：GABA的Rostrocaudal分离引起的防御行为与饮食行为有关。 J.Neurosci。 21：3261-3270。

  • ↵
    1. 雷诺兹，SM，
    2. Berridge，KC

    （2002）伏核中的阳性和阴性动机：GABA引起的进食的二价rostrocaudal梯度，味道“喜欢”/“不喜欢”反应，放置偏好/回避和恐惧。 J.Neurosci。 22：7308-7320。

  • ↵
    1. 罗杰斯，JL，
    2. Ghee，S。，
    3. 见，RE

    （2008）在动物复发模型中恢复海洛因寻求行为的神经回路。 神经 151：579-588。

  • ↵
    1. Royer，S。，
    2. Pare，D。

    （2002）插入的杏仁核神经元中的双向突触可塑性和条件性恐惧反应的消失。 神经 115：455-462。

  • ↵
    1. 桑切斯，CJ，
    2. Bailie，TM，
    3. 吴，WR，
    4. 李娜，
    5. Sorg，BA

    （2003）大鼠内侧前额叶皮质中多巴胺D1样受体激活的操作改变了应激和可卡因诱导的条件性位置偏好行为的恢复。 神经 119：497-505。

  • ↵
    1. Santini，E。，
    2. 葛，H。
    3. Ren，K.，
    4. 佩纳，DO，
    5. Quirk，GJ

    （2004）恐惧消退的巩固需要在内侧前额叶皮质中进行蛋白质合成。 J.Neurosci。 24：5704-5710。

  • ↵
    1. Sareen，J。，
    2. Chartier，M。，
    3. 保罗斯，国会议员，
    4. 斯坦，MB

    （2006）非法药物使用和焦虑症：两项社区调查的结果。 精神病学 142：11-17。

  • ↵
    1. 施密特，ED，
    2. Voorn，P。，
    3. Binnekade，R。，
    4. Schoffelmeer，AN，
    5. De Vries，TJ

    （2005）前列腺皮质和纹状体在长期灭绝后的条件性海洛因和蔗糖寻求中的差异性参与。 欧元。 J.Neurosci。 22：2347-2356。

  • ↵
    1. Schoepp，DD，
    2. 赖特，RA，
    3. 莱文，LR，
    4. Gaydos，B.，
    5. 波特，WZ

    （2003）LY354740，一种mGlu2 / 3受体激动剂，作为治疗焦虑/压力的新方法。 应力 6：189-197。

  • ↵
    1. 施罗德，JA，
    2. 施耐德，JS

    （2002）苍白球中的GABA-阿片类药物相互作用：[D-Ala2] -Met-脑啡肽减轻黑质纹状体病变后钾诱发的GABA释放。 J. Neurochem。 82：666-673。

  • ↵
    1. Schwienbacher，I。，
    2. Fendt，M。，
    3. Richardson，R。，
    4. 施尼茨勒，胡

    （2004）伏隔核的暂时失活破坏了大鼠恐惧强化惊恐的获得和表达。 Brain Res。 1027：87-93。

  • ↵
    1. 见，RE

    （2005）引发复发的可卡因 - 线索关联的神经基质。 欧元。 J. Pharmacol。 526：140-146。

  • ↵
    1. Sesack，SR，
    2. Deutch，AY，
    3. 罗斯，RH，
    4. Bunney，BS

    （1989）大鼠内侧前额叶皮层的传出预测的地形组织：顺行道追踪研究 Phaseolus vulgaris 白细胞凝集素。 J. Comp。 神经病学。 290：213-242。

  • ↵
    1. Shaham，Y.，
    2. Erb，S。，
    3. 斯图尔特，J。

    （2000）应激诱导大鼠海洛因和可卡因复发的复发：综述。 Brain Res。 Brain Res。 启示录 33：13-33。

  • ↵
    1. Shaham，Y.，
    2. Shalev，U.，
    3. 卢，L。
    4. De Wit，H。，
    5. 斯图尔特，J。

    （2003）药物复发的恢复模式：历史，方法和主要发现。 精神药理学，3-20。

  • ↵
    1. Shin，LM，
    2. Orr，SP，
    3. 卡森，马萨诸塞州，
    4. Rauch，SL，
    5. 麦克林，ML，
    6. 拉斯科，NB，
    7. 彼得斯，PM，
    8. Metzger，LJ，
    9. Dougherty，DD，
    10. 宾夕法尼亚州坎尼斯特拉罗
    11. et al.

    （2004）创伤后男性和女性退伍军人患有创伤后应激障碍的创伤性影像中杏仁核和内侧前额叶皮层的局部脑血流量。 拱。 精神病学 61：168-176。

  • ↵
    1. Sierra-Mercado，D.，
    2. Corcoran，KA，
    3. Lebron-Milad，K.，
    4. Quirk，GJ

    （2006）腹内侧前额叶皮质的失活减少了条件性恐惧的表达并且损害了随后的消退。 欧元。 J.Neurosci。 24：1751-1758。

  • ↵
    1. Sinha，R。，
    2. 加西亚，M。，
    3. Paliwal，P。，
    4. Kreek，MJ，
    5. Rounsaville，BJ

    （2006）应激诱导的可卡因渴望和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺反应可预测可卡因复发结果。 拱。 精神病学 63：324-331。

  • ↵
    1. Sotres-Bayon，F。，
    2. 该隐，CK，
    3. LeDoux，JE

    （2006）恐惧灭绝的脑机制：前额叶皮层贡献的历史观点。 生物学。 精神病学 60：329-336。

  • ↵
    1. Sotres-Bayon，F。，
    2. Diaz-Mataix，L。，
    3. 布什，德国，
    4. LeDoux，JE

    （2008）腹内侧前额叶皮层和杏仁核在恐惧消退中的可分离角色：NR2B贡献。 Cereb。 皮质 19：474-482。

  • ↵
    1. Stefanacci，L。，
    2. 阿马拉尔，DG

    （2002）对猕猴杏仁核的皮质输入的一些观察：一项顺行追踪研究。 J. Comp。 神经病学。 451：301-323。

  • ↵
    1. 太阳，W。
    2. Rebec，GV

    （2005）前额皮质D1样和D2样受体在大鼠可卡因寻求行为中的作用。 精神药理学 177：315-323。

  • ↵
    1. 马萨诸塞州萨顿
    2. 施密特，EF，
    3. 崔，KH，
    4. 加利福尼亚州沙德
    5. Whisler，K.，
    6. 西蒙斯，D。，
    7. Karanian，DA，
    8. Monteggia，LM，
    9. Neve，RL，
    10. 自我，DW

    （2003）AMPA受体中的消退诱导的上调减少了可卡因寻求行为。 自然 421：70-75。

  • ↵
    1. 唐，XC，
    2. McFarland，K.，
    3. Cagle，S。，
    4. 卡利瓦斯，PW

    （2005）可卡因诱导的恢复需要内源性刺激腹侧苍白球中的μ-阿片受体。 J.Neurosci。 25：4512-4520。

  • ↵
    1. Torregrossa，MM，
    2. 唐，XC，
    3. 卡利瓦斯，PW

    （2008）从前额皮质到伏隔核的谷氨酸能投射是可卡因诱导的腹侧苍白球GABA减少所必需的。 神经科学 LETT。 438：142-145。

  • ↵
    1. Verdejo-Garcia，A。，
    2. Bechara，A。，
    3. Recknor，EC，
    4. 佩雷斯加西亚，M。

    （2007）负性情绪驱动的冲动性预测物质依赖性问题。 药物酒精依赖。 91：213-219。

  • ↵
    1. Vertes，RP

    （2004）大鼠的infralimbic和prelimbic皮质的差异投影。 突触 51：32-58。

  • ↵
    1. Vidal-Gonzalez，I。，
    2. Vidal-Gonzalez，B。，
    3. Rauch，SL，
    4. Quirk，GJ

    （2006）微刺激揭示了前肢和下边缘皮质对条件性恐惧表达的相反影响。 学习。 纪念品。 13：728-733。

  • ↵
    1. Volkow，ND，
    2. 福勒，JS，
    3. 王，GJ，
    4. Hitzemann，R。，
    5. 洛根，J。，
    6. 施莱尔，DJ，
    7. Dewey，SL，
    8. 沃尔夫，美联社

    （1993）多巴胺D2受体的可用性下降与可卡因滥用者的额叶代谢减少有关。 突触 14：169-177。

  • ↵
    1. Volkow，ND，
    2. 福勒，JS，
    3. 王，GJ

    （2002）多巴胺在人类药物增强和成瘾中的作用：成像研究的结果。 Behav。 药理学。 13：355-366。

  • ↵
    1. Voorn，P。，
    2. Vanderschuren，LJ，
    3. Groenewegen，HJ，
    4. 罗宾斯，TW，
    5. Pennartz，CM

    （2004）旋转纹状体的背腹分界。 趋势神经科学。 27：468-474。

  • ↵
    1. 瓦拉斯，我，
    2. Fonnum，F。

    （1979）腹侧苍白球和其他基底前脑区域谷氨酸脱羧酶和胆碱乙酰转移酶的分布和起源。 Brain Res。 177：325-336。

  • ↵
    1. Waldhoer，M。，
    2. 巴特利特，SE，
    3. 惠斯勒，JL

    （2004）阿片受体。 Annu。 Rev. Biochem。 73：953-990。

  • ↵
    1. 华盛顿，DA，
    2. 比华哈瓦西，
    3. 博莱斯，SM

    （1997）进入私人治疗的可卡因使用者的创伤事件和创伤后应激障碍。 药物酒精依赖。 46：1-8。

  • ↵
    1. 韦伯，DA，
    2. 雷诺兹，CR

    （2004）心理创伤的神经生物学影响的临床观点。 Neuropsychol。 启示录 14：115-129。

  • ↵
    1. Wilensky，AE，
    2. Schafe，GE，
    3. 国会议员克里斯滕森
    4. LeDoux，JE

    （2006）重新思考恐惧循环：杏仁核的核心是收集，巩固和表达巴甫洛夫恐惧条件所必需的。 J.Neurosci。 26：12387-12396。

  • ↵
    1. Wilhelm，S。，
    2. 美国Buhlmann，
    3. Tolin，DF，
    4. Meunier，SA，
    5. Pearlson，GD，
    6. 里斯，何，
    7. Cannistraro，P。，
    8. 詹尼克，马萨诸塞州，
    9. Rauch，SL

    （2008）用d-环丝氨酸增强行为疗法治疗强迫症。 上午。 J.精神病学 165：335-341。

  • ↵
    1. Zahm，DS，
    2. 海默，L。

    （1990）源自大鼠伏隔核的两个透明带通路。 J. Comp。 神经病学。 302：437-446。

  • ↵
    1. Zahm，DS，
    2. Zaborszky，L。，
    3. Alones，VE，
    4. 海默，L。

    （1985）大鼠腹侧苍白球轴突末端谷氨酸脱羧酶和甲硫氨酸脑啡肽免疫反应共存的证据。 Brain Res。 325：317-321。

  • ↵
    1. 齐默尔曼，JM，
    2. Rabinak，CA，
    3. McLachlan，IG，
    4. 马伦，S。

    （2007）杏仁核中央核对于过度训练后获得和表达有条件恐惧至关重要。 学习。 纪念品。 14：634-644。

    • 添加到CiteULikeCiteULike
    • 添加到Delicious美味的
    • 添加到Digg掘客
    • 添加到FacebookFacebook
    • 添加到redditReddit
    • 添加到TwitterTwitter

    这是什么？

    文章引用了这篇文章

    • 哌甲酯和托莫西汀通过大鼠前额叶和皮质下边缘机制抑制社交游戏行为 J.Neurosci。 1月7，2015 35：161-169
    • 目标导向的学习和强迫症 Phil Trans R Soc B. 11月5，2014 369：20130475
    • 产后日2到11构成影响成人mPFC功能的5-HT敏感期 J.Neurosci。 九月10，2014 34：12379-12393
    • 一种关于下肢皮质在灭绝和习性中作用的统一模型 学习。 纪念品。 8月15，2014 21：441-448
    • Orbitofrontal皮层神经元编码期望驱动的奖励寻求启动 J.Neurosci。 七月30，2014 34：10234-10246
    • 增强消退学习减少乙醇寻求行为并改变前额皮质的可塑性 J.Neurosci。 可能是28，2014 34：7562-7574
    • 杏仁核神经网络的消耗以增强药物记忆的消除 J.Neurosci。 可能是7，2014 34：6647-6658
    • 在无药物治疗的严重抑郁症中调节正面和负面情绪的神经相关性 Soc Cogn Affect Neurosci 可能是1，2014 9：628-637
    • 尼古丁自我给药诱导Stria Terminalis床核中的CB1依赖性LTP J.Neurosci。 三月19，2014 34：4285-4292
    • 激活前额皮质小白蛋白中间神经元促进奖励寻求行为的消失 J.Neurosci。 三月5，2014 34：3699-3705
    • 腹内侧前额叶皮质锥体细胞在可卡因相关记忆的回忆和消退中具有时间动态作用 J.Neurosci。 11月13，2013 33：18225-18233
    • 比较MK-801诱导的大鼠多巴胺激动剂和大鼠运动活动无应答食欲的增加 J Psychopharmacol 九月1，2013 27：854-864
    • 奥氮平治疗青春期大鼠改变成人奖励行为和伏隔核功能 诠释J Neuropsychopharmacol 8月1，2013 16：1599-1609
    • 可卡因相关记忆的恢复和重建的神经生物学解离 J.Neurosci。 1月16，2013 33：1271-1281
    • 内侧前额叶皮质Narp在吗啡条件性位置偏爱消退中的作用 学习。 纪念品。 1月15，2013 20：75-79
    • 通过内侧前额叶皮质的光遗传扰动可逆地在线控制习惯行为 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 美国 11月13，2012 109：18932-18937
    • 蜜蜂的恢复与环境有关 学习。 纪念品。 十月17，2012 19：543-549
    • 与吗啡戒断相关的厌恶记忆的消失需要ERK介导的大鼠腹内侧前额叶皮层脑源性神经营养因子转录的表观遗传调控 J.Neurosci。 十月3，2012 32：13763-13775
    • 记忆检索 - 消除药物渴望和复发的消退程序 科学 四月13，2012 336：241-245
    • 环境内侧前额叶皮层对伏隔核壳的背景引起的海洛因复位的作用 J.Neurosci。 四月4，2012 32：4982-4991
    • BDNF Val66Met多态性削弱了infralimbic内侧前额叶皮层的突触传递和可塑性 J.Neurosci。 二月15，2012 32：2410-2421
    • 哌甲酯增强了情境恐惧的消退 学习。 纪念品。 1月17，2012 19：67-72
    • 单个学习响应的多个灭绝站点 J.神经生理学。 1月1，2012 107：226-238
    • 脑镁升高对下肢前额叶皮层和侧面杏仁核中恐惧症，恐惧消退和突触可塑性的影响 J.Neurosci。 十月19，2011 31：14871-14881
    • 环境富集通过下肢皮质依赖的神经解剖途径赋予社会失败压力弹性 J.Neurosci。 四月20，2011 31：6159-6173
    • 内侧前额叶皮层在婴儿，青少年和青少年的先天性恐惧调节中的作用 J.Neurosci。 三月30，2011 31：4991-4999
    • 用灭绝训练消除恐惧记忆 J.Neurosci。 11月10，2010 30：14993-14997
    • 可卡因自我管理后的灭绝训练诱导谷氨酸能可塑性抑制可卡因寻求 J.Neurosci。 六月9，2010 30：7984-7992
    • 当内侧前额叶皮质失效：对消退和创伤后应激障碍治疗的影响 J.Neurosci。 可能是26，2010 30：7124-7126
    • infralimbic皮质调节可卡因自我给药后消退的巩固 学习。 纪念品。 三月23，2010 17：168-175