低多巴胺纹状体D2受体与肥胖受试者的前额代谢相关：可能的成因（2008）

全面研究：低多巴胺纹状体D2受体与肥胖受试者的前额代谢相关：可能的促成因素

神经成像。 2008十月1; 42（4）：1537-1543。
在线发布2008 June 13。 doi：10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002。

Nora D. Volkow，ab * Gene-Jack Wang，c Frank Telang，b Joanna S. Fowler，c Panayotis K. Thanos，Jean Logan，c David Alexoff，c Yu-Shin Ding，d Christopher Wong，c Yeming Ma，b和Kith Pradhanc
国家药物滥用研究所，Bethesda MD 20892，美国
b国家酒精滥用和酒精中毒研究所，Bethesda MD 20892，美国
c美国纽约州厄普顿11973医学系布鲁克海文国家实验室
d耶鲁大学医学院诊断放射学系，纽黑文，CT 06520-8042，美国
*通讯作者。 国家药物滥用研究所，6001 Executive Boulevard，5274室，Bethesda，MD 20892，USA。 传真：+ 1 301 443 9127。 电子邮件地址：电子邮件： [email protected] 电子邮件： [email protected] （ND Volkow）。

抽象

多巴胺在抑制性控制中的作用已广为人知，其破坏可能导致失控的行为失调，例如肥胖。 但是，对多巴胺神经传递受损干扰抑制控制的机制了解甚少。 我们先前已经证明了病态肥胖受试者中多巴胺D2受体的减少。 为了评估多巴胺D2受体的减少是否与抑制性控制有关的前额叶大脑区域的活性相关，我们评估了十名病态肥胖受试者（BMI>）纹状体中多巴胺D2受体的利用率与脑葡萄糖代谢（脑功能标记）之间的关系。 40公斤/平方米），并将其与十二个非肥胖对照者的相比较。 PET与[2C] raclopride一起用于评估D11受体，与[2F] FDG一起用于评估局部脑葡萄糖代谢。 在肥胖的受试者中，纹状体D18受体的可用性低于对照组，并且与背外侧前额叶，内侧眶额叶，前扣带回和体感皮层的代谢呈正相关。 在对照组中，与额前代谢的相关性不显着，但与肥胖受试者的相关性不显着，这不能归因于肥胖症的独特性。 肥胖受试者的纹状体D2受体与额前代谢之间的关联性表明，纹状体D2受体的减少可能通过调节纹状体前额叶途径而导致暴饮暴食，参与抑制性控制和显着性归因。 纹状体D2受体与体感皮质（过程适口性区域）的代谢之间的关联可能是多巴胺调节食物增强特性的机制之一。

关键词：眶额皮质，扣带回，背外侧前额叶，多巴胺转运蛋白，Raclopride，PET

过去十年中肥胖和相关代谢疾病的增加引起了人们的担忧，即如果不加以控制，这可能成为21st世纪头号可预防的公共卫生威胁（Sturm，2002）。 虽然多种因素导致肥胖的增加，但多样性的增加和对可口食物的获取不容低估（Wardle，2007）。 由于食物供应和种类增加暴饮暴食的可能性（回顾Wardle，2007），容易获得吸引人的食物需要经常需要抑制吃它的欲望（Berthoud，2007）。 个体在抑制这些反应和控制食物摄入量方面的差异程度可能会调节他们在我们目前富含食物的环境中暴饮暴食的风险（Berthoud，2007）。

我们已经证明，在健康个体中，纹状体中D2受体的可用性调节了饮食行为模式（Volkow等，2003）。 具体而言，当暴露于负面情绪时进食时的倾向与D2受体的可用性呈负相关（D2受体越低，如果情绪受到压力，则个体食用的可能性越高）。 此外，在另一项研究中，我们发现病态肥胖受试者（BMI> 40）的D2受体可用性低于正常，这些减少与其BMI成正比（Wang等，2001）。 这些发现使我们假设D2受体的低可用性可能会使个体面临暴饮暴食的风险。 事实上，这与发现阻断D2受体（抗精神病药物）增加食物摄入并增加肥胖风险的发现一致（Allison等，1999）。 然而，低D2受体可用性增加暴饮暴食风险的机制知之甚少。

最近显示，在健康对照中，D2受体基因的多态性与抑制性对照的行为测量有关（Klein等，2007）。 具体而言，与具有较高D2受体表达相关基因变异的个体相比，具有与D2表达较低有关的基因变异的个体具有较少的抑制控制，并且这些行为反应与扣带回（CG）和背外侧前额叶的激活差异有关皮层（DLPFC），这是与抑制性控制的各种成分有关的大脑区域（Dalley等，2004）。 这导致我们重新考虑以下可能性：DA对DLPFC和内侧前额叶区域的调节也可能导致D2受体可用性低的受试者暴饮暴食的较高风险，这已被证明可以抑制不适当的行为反应倾向（Mesulam ，1985； Le Doux，1987； Goldstein和Volkow，2002）。 因此，我们对先前作为研究一部分的受试者数据进行了二次分析，以评估D2受体（Wang等，2001）和肥胖者脑葡萄糖代谢的变化（Wang等，2002）以及年龄匹配的控件。 我们的工作假设是，肥胖受试者中的D2受体可用性将与额叶前额区活动受阻有关。

对于该研究，病态肥胖受试者和非肥胖受试者已经用正电子发射断层扫描（PET）与[11C] raclopride一起测量DA D2受体（Volkow等，1993a）和用[18F] FDG测量脑葡萄糖代谢（Wang等，1992）。 我们假设DA D2受体与前额叶区域（DLPFC，CG和眶额皮质）的代谢相关。

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主题
从水池中选出5名病态肥胖受试者（5名女性和35.9名男性，平均10±51岁），其平均体重（BMI：以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）是5±2 kg / m6回应广告的肥胖对象。 选择十二个非肥胖受试者（6名女性和33.2名男性，平均8±25岁），其BMI平均为3±2 kg / m1进行比较。 通过详细的病史，身体和神经学检查，EKG，常规血液检查以及精神药物的尿毒理学对参与者进行仔细筛选，以确保他们符合纳入和排除标准。 纳入标准为：2）理解并给予知情同意的能力； 40）肥胖受试者的BMI> 2 kg / m30，对照受试者的BMI <2 kg / m3，20）55-1岁。 排除标准为：（2）当前或过去的精神病和/或神经病，（30）头部外伤且意识丧失大于3分钟，（4）高血压，糖尿病和可能改变大脑功能的医学状况，（6）使用过去5个月内用于减肥的厌食药或外科手术的使用情况；（4）过去6周内的处方药；（1）酗酒或吸毒（包括吸烟）的过去或现在的病史。 指示受试者在扫描前XNUMX周停用任何非处方药或营养补充剂。 进行预扫描尿液测试以确保没有精神药物的使用。 经布鲁克海文国家实验室的机构审查委员会批准，受试者在参加研究之前已签署知情同意书。 PET成像
用[931C] raclopride和[6F] FDG用CTI-6（Computer Technologies，Incorporated，Knoxville，Tenn。）断层扫描仪（分辨率6.5×15×11 mm FWHM，18切片）进行PET扫描。 关于[11C] raclopride（Volkow等，1993a）和[18F] FDG（Wang等，1992）的定位，动脉和静脉导管插入术，放射性示踪剂定量和透射和发射扫描的详细信息已经发表。 。 简言之，对于[11C] raclopride，在静脉内注射4-10 mCi（注射时比活性> 0.25 Ci /μmol）后立即开始动态扫描，总共60 min。 对于[18F] FDG，在静脉注射[20F] FDG的35-4 mCi后6 min进行一次发射扫描（18 min）。 扫描在同一天完成; 首先进行[11C] raclopride扫描，然后进行[18F] FDG，在[2C] raclopride后注射11 h以允许11C的衰变（半衰期20 min）。 在研究期间，受试者睁着眼睛躺在PET相机中; 房间里灯光昏暗，噪音保持在最低限度。 在整个过程中，护士仍与受试者保持一致，以确保受试者在研究期间没有入睡。

图像和数据分析
对于纹状体（尾状核和壳核）和小脑，获得[11C] raclopride图像中的感兴趣区域（ROI）。 最初在平均扫描（对于[10C] raclopride的60-11 min的活动）中选择ROI，然后如前所述（Volkow等，1993a）投射到动态扫描。 [11C] raclopride在纹状体和小脑中的时间活动曲线和血浆中未改变示踪剂的时间活动曲线用于使用可逆系统的图形分析技术（Logan Plots）计算分布容积（DV）（Logan等人） 。，1990）。 将作为纹状体中的DV与小脑中的DV（DVstriatum / DVcerebellum）减去1的比率获得的参数Bmax / Kd用作DA D2受体可用性的模型参数。 该参数对脑血流量的变化不敏感（Logan等，1994）。

为了评估 D2 受体可用性与大脑葡萄糖代谢之间的相关性，我们使用统计参数映射 (SPM) (Friston 等人，1995) 计算了相关性。然后使用独立绘制的感兴趣区域 (ROI) 证实 SPM 结果；即使用不受从 SPM 获得的坐标引导的模板获得的区域。对于 SPM 分析，使用 SPM 99 包中提供的模板对代谢测量图像进行空间标准化，随后使用 16 毫米各向同性高斯核进行平滑。相关性的显著性设置为 P<0.005（未校正，100 个体素），并将统计图叠加在 MRI 结构图像上。对于 ROI 分析，我们使用之前发布的模板提取区域（Wang 等人，1992）。从该模板中，我们选择了内侧和外侧眶额皮质 (OFC)、前扣带回 (CG) 和背外侧前额皮质 (DLPFC) 的 ROI，我们“先验”假设它们与 DA D2 受体相关，选择了尾状核和壳核的 ROI，即测量纹状体 D2 受体的 ROI，以及顶叶（体感皮质和角回）、颞叶（颞上回和颞下回和海马）和枕叶皮质、丘脑和小脑的 ROI，这些 ROI 被选为中性 ROI。对纹状体中 D2 受体的可用性和区域代谢测量值进行了 Pearson 积差相关分析。ROI 中 D2 受体与区域代谢之间相关性的显著性水平设定为 P<0.01，P<0.05 的值报告为趋势。采用回归总体巧合检验来检验组间相关性的差异，显著性设定为P<0.05。

功能验证

肥胖受试者的纹状体 D2 受体可用性测量值 (Bmax/Kd) 显著低于非肥胖对照组 (2.72±0.5 vs 3.14±0.40, Student t 检验=2.2, P<0.05)。对肥胖受试者进行的 SPM 分析以评估 D2 受体可用性与大脑区域葡萄糖代谢之间的相关性，结果显示它在 4 个簇中显著，这些簇集中在 (1) 左右前额叶 (BA 9)、CG (BA 32) 和左侧眶额皮质 (BA 45)：(2) 左右前额叶 (BA 10)；(3) 腹侧扣带回 (BA 25) 和内侧眶额皮质 (BA 11)；和 (4) 右侧体感皮质 (BA 1、2 和 3)（图 1，表 1）。图 1 使用 SPM 获得的脑图显示纹状体 D2 受体可用性与脑葡萄糖代谢之间相关性显著的区域。显著性对应于 P<0.005、未校正、簇大小>100 个体素。

表1
SPM 显示纹状体 D0.005 受体可用性与葡萄糖代谢之间存在显著（P<2）相关性的大脑区域 对纹状体 DA D2 受体可用性与使用 ROI 提取的代谢指标之间的相关性进行独立分析，证实了 SPM 的发现。该分析表明，在左、右 DLPFC（对应 BA 9 和 10）、前 CG（对应 BA 32 和 25）和内侧眶额皮质（内侧 BA 11）中存在显著相关性。它还证实了与右侧体感皮质（中央后顶叶皮质）的显著相关性（表 2、图 2）。表 2 肥胖受试者和对照组纹状体 DA D2 受体利用度 (Bmax/Kd) 与区域脑代谢之间相关性的相关系数 (r 值) 和显著性水平 (P 值) 图 2 前额叶区域和躯体感觉皮层中 DA D2 受体利用度 (Bmax/Kd) 与区域葡萄糖代谢 (μmol/100 g/min) 之间的回归斜率。这些相关性的值如表 2 所示。此外，使用 ROI 的分析还显示与左侧躯体感觉皮层存在显著相关性，并显示出右侧角回和右侧尾状核的趋势（表 2，图 2）。与其他皮质（枕叶、颞叶和外侧眶额皮质）、皮质下（丘脑、纹状体）和小脑区域的相关性不显著。相比之下，在对照组中，ROI 分析显示，D2 受体可用性与代谢之间唯一显著的相关性出现在左侧中央后回。右侧眶额皮质和右侧角回也存在相关性趋势。

讨论

在这里，我们显示在病态肥胖的受试者DA D2受体可用性与前额区域（DLPFC，内侧眶额皮质和前CG）的代谢活动相关。 这些区域都涉及调节食物消耗和肥胖个体的食欲过盛（Tataranni等，1999，Tataranni和DelParigi，2003）。 我们还显示与躯体感觉皮层（中央后皮质）的代谢显着相关，这在肥胖和非肥胖对照（仅左侧区域）中都是显着的。 虽然我们假设与前额区域的相关性与躯体感觉皮层的关联是一个意想不到的发现。

D2受体与前额叶代谢的关联

D2受体可用性与前额区域代谢之间的显着关联与我们之前在吸毒成瘾受试者（可卡因，甲基苯丙胺和酒精）中的发现一致，我们发现D2受体的减少与前额皮质区域的代谢减少有关（ Volkow等，1993b; Volkow等，2001; Volkow等，2007）。 类似地，在具有高度家族性酗酒风险的个体中，我们记录了D2受体可用性与前额叶代谢之间的关联（Volkow等，2006）。 肥胖和成瘾的共同点是，尽管人们意识到其负面影响，但仍无法抑制这种行为。 由于前额叶区域参与了抑制性控制的各个组成部分（Dalley等，2004），我们推测肥胖受试者的纹状体中D2受体的利用率较低（Wang等，2001）和啮齿类肥胖模型（Hamdi）等人，1992； Huang等人，2006； Thanos等人，2008）可能部分通过DA对参与抑制性控制的前额叶区域的调节而促成肥胖。

该研究结果还表明，与肥胖风险相关的前额叶区域的多巴胺能调节可以通过D2受体进行冥想。 这与遗传研究一致，其特别涉及D2受体基因（TAQ-IA多态性），其涉及易患肥胖症（Fang等，2005; Pohjalainen等，1998; Bowirrat和Oscar-伯曼，2005）。 此外，最近发现TAQ-IA多态性，其似乎导致脑（纹状体）中较低的D2受体水平（Ritchie和Noble，2003; Pohjalainen等，1998; Jonsson等，1999）与抑制导致负面后果和前额区激活受损的行为的能力下降（Klein等，2007）。 类似的临床前研究表明，具有低D2受体水平的动物比具有高D2受体水平的同窝仔畜更具冲动性（Dalley等，2007）。 因此，我们的研究结果进一步证明D2受体与抑制性控制和冲动性的关联部分是由它们对前额区域的调节所介导的。 在这方面，值得注意的是，大脑形态学研究报告，与瘦个体相比，肥胖受试者的前额叶皮质中的灰质体积减少（Pannacciulli等，2006）。

D2受体与DLPFC之间的联系特别有趣，因为该区域最近与内源性抑制故意作用有关（Brass and Haggard，2007）。 神经元活动先于一个人的意识意识进入意识状态200-500 ms（Libet et al。，1983），这使一些人对故意行为背后的“自由意志”的概念提出质疑，并提出控制反映了人们的意识。禁止我们不想采取的行动。 确实，有人提出这种否决权或“自由不会”可能是我们行使“自由意志”的方式（Mirabella，2007）。 在肥胖症的情况下，可以假定接触食物或食物条件提示会导致参与采购和食用食物的神经系统的非自愿性激活，并且控制反映了抑制这些想要进食的故意行为的能力食物。 人们可以设想DLPFC的功能是如何不正确的，它可以抑制导致负面结果的行为，例如因为我们不想增加体重而不饿的时候进食，可能会导致暴饮暴食。 成像结果显示肥胖受试者餐后DLPFC活化的减少比瘦个体更大（Le et al。，2006）。

D2受体可用性与内侧眶额皮质（OFC）和前CG之间的关联与它们参与食欲调节是一致的（Pliquett等，2006）。 有几种方法可以提出OFC和CG的多巴胺能激活中断会增加暴饮暴食的风险。

内侧OFC涉及显着性归因，包括食物的价值（Rolls和McCabe，2007; Grabenhorst等，2007; Tremblay和Schultz，1999），因此其对食物诱导的DA刺激的继发活化可能导致强烈的动机食用同时无法抑制食物的食物。 此外，由于当强化物贬值时，OFC活动的破坏导致学习关联的逆转受损（Gallagher等，1999），当食物的价值被饱腹感贬值时，这可能导致继续进食，并且可以解释为什么OFC的损伤与包括暴饮暴食在内的强迫行为有关（Butter等，1963，Johnson，1971）。 此外，OFC参与学习刺激 - 强化关联和调节（Schoenbaum等，1998，Hugdahl等，1995），因此可以参与条件提示引发的喂养（Weingarten，1983）。 这是相关的，因为食物诱导的条件反应很可能导致暴饮暴食而不管饥饿信号（Ogden和Wardle，1990）。

背侧CG（BA 32）涉及需要监测活动的情况下的抑制性控制，因此其与其相互作用的DLPFC（Gehring和Knight 2000）的活性受到干扰可能进一步损害肥胖个体的能力。抑制过度饮食的倾向。 腹侧CG（BA 25）涉及调节对显着刺激的情绪反应（奖励和厌恶）（Elliott等，2000）和成像研究表明BA 25被天然和药物奖励激活（Breiter et例如，1997，Francis等人，1999; Berns等人，2001）。 因此，当我们先前在健康对照（Volkow等人，2）中报道的D2003受体与暴露于负面情绪时的进食倾向之间的负相关可以通过BA 25的调节来介导。

前额叶区域的代谢活动与D2受体之间的关联可以反映来自腹侧和背侧纹状体（Ray和Price，1993）的前额叶皮质的投射，这些区域涉及食物的增强和激励作用（Koob和Bloom，1988）和/或来自腹侧被盖区（VTA）和黑质（SN），它们是纹状体的主要DA投射（Oades和Halliday，1987）。 然而，前额皮质也向纹状体发送投射，因此这种关联可以反映DA纹状体活动的前额调节（Murase等，1993）。

在非肥胖对照中，D2受体和前额叶代谢之间的相关性不显着。 在先前的研究结果中，我们已经显示D2受体与前额代谢之间的显着相关性，在D2受体可用性低的成瘾受试者中，但在对照组中没有（Volkow等，2007）然而，肥胖组和对照组之间的相关性的比较并不显着，这表明D2受体和前额叶代谢之间的关联不太可能是肥胖（或根据Volkow等人，2007的成瘾）所特有的。 更可能的是，肥胖个体中观察到的更强的相关性反映了肥胖（Bmax / Kd范围2-2.1）中比受试者（Bmax / Kd范围3.7-2.7）更大范围的纹状体D3.8受体测量。

在解释这些发现时，同样重要的是要考虑[11C] raclopride是一种放射性示踪剂，其与D2受体的结合对内源性DA敏感（Volkow等，1994），因此肥胖受试者中D2受体可用性的降低可能反映出低受体水平或DA释放增加。 肥胖动物模型的临床前研究已经证明D2受体浓度降低（Thanos等，2008），这表明肥胖受试者的减少反映了D2受体水平的降低。

D2R与躯体感觉皮层的相关性

我们没有“先验”假设D2受体与体感皮质中的代谢之间存在关联。 与额叶或颞叶区域相比，关于DA在顶叶皮层中的影响的了解相对较少。 在人脑中，顶叶皮层中D2受体和D2 mRNA的浓度远低于皮层下区域，这与额叶皮层中报道的浓度相当（Suhara等，1999； Mukherjee等，2002； Hurd等， 2001）。 尽管关于体感皮层在食物摄入和肥胖中的作用的文献很少。 影像学研究报告称，正常体重的受试者通过低热量食物的视觉图像（Killgore等，2003）和饱腹感（Tataranni等，1999）激活了体感皮层，我们的基线代谢水平高于正常水平肥胖受试者的体感皮层中的抗氧化剂（Wang等，2002）。 最近的一项研究还报道，在瘦素缺乏的肥胖个体中，瘦素的使用可使体重正常并降低顶叶皮层的大脑活化，同时观察与食物相关的刺激（Baicy等，2007）。 最近通过126项功能成像研究的荟萃分析研究证实了纹状体与体感皮质之间的功能连接性，该研究证明了体感皮层与背侧纹状体的共激活（Postuma和Dagher，2006年） ）。 但是，从我们研究中的相关性我们不能确定关联的方向。 因此我们无法确定与D2受体的关联是否反映了DA对体感皮层的调节和/或体感皮层对纹状体D2受体可用性的影响。 实际上，有足够的证据表明，体感皮层会影响大脑的DA活性，包括纹状体DA的释放（Huttunen等，2003； Rossini等，1995； Chen等，2007）。 也有证据表明DA可以调节人脑的体感皮层（Kuo等，2007）。 由于DA刺激发出显着信号并促进条件调节（Zink等人，2003年，Kelley，2004年），DA对体感皮层对食物反应的调节很可能在食物与食物相关环境之间的条件关联形成中发挥作用提示和肥胖中食物增强价值的提高（Epstein等，2007）。

研究局限

这项研究的局限性在于我们没有获得神经心理学测量，因此我们无法评估前额区域的活动是否与这些肥胖受试者的认知控制的行为测量相关。 虽然关于肥胖的神经心理学研究是有限的，并且研​​究结果被肥胖的医学并发症（即糖尿病和高血压）所混淆，但有证据表明在肥胖受试者中抑制性控制可能被破坏。 具体地，当与正常体重个体相比时，肥胖受试者做出不太有利的选择，这是与抑制性控制受损和前额叶功能障碍一致的发现（Pignatti等，2006）。 此外，涉及冲动性破坏的注意力缺陷多动障碍（ADHD）的比率在肥胖个体中升高（Altfas，2002）。 同样，冲动性与某些人群中的高BMI相关（Fassino等，2003），而在健康对照中，BMI也与执行功能调节冲动性的任务有关（Gunstad等，2007）。

此外，在本文中，我们关注前额叶皮层对抑制性控制和冲动性的作用，我们认识到前额皮质涉及广泛的认知操作，其中许多在肥胖受试者中没有被破坏（Kuo等， 2006，Wolf等，2007）。 有助于肥胖的前额皮质的功能可能是通过纹状体前额叶通路对DA调节敏感的功能（Robbins，2007; Zgaljardic等，2006）。