Eur J Neurosci。 2019 Apr 9。 doi：10.1111 / ejn.14418。
Kawa AB1, Valenta AC2, 肯尼迪转发2, 罗宾逊TE1.
抽象
药物使用的时间模式（药代动力学）对自我施用的可卡因在啮齿动物中产生类似成瘾的行为和改变大脑的能力具有深远的影响。 为了进一步解决这个问题，我们比较了长途访问（LgA）可卡因自我管理的效果，间接访问（IntA）被广泛用于模拟向成瘾的过渡，这被认为更好地反映了药物使用模式在人类中，单次自我注射可卡因的能力增加伏隔核核心中的多巴胺（DA）溢出（使用体内微透析），并产生类似成瘾的行为。 IntA经验比LgA更有效地产生类似成瘾的行为-使用行为经济程序评估可卡因的药物依赖于动机的依赖增加，以及提示诱导的恢复-尽管总药物消耗量要少得多。 在透析液中DA的基础水平没有组间差异[DA]，但是在具有先前IntA经验的大鼠中，单次自我静脉注射可卡因在伏核核心中的[DA]更大程度地增加[DA]。 LgA或限制访问（LimA）经验，后两组没有差异。 此外，可卡因的高动机与高[DA]反应有关。 因此，IntA，但不是LgA，产生了激励和DA敏感。 这与超敏感多巴胺能系统可能有助于从偶然的药物使用模式转变为定义成瘾的问题模式的观念是一致的。 这篇文章是受版权保护的。 版权所有。
关键词： 瘾; 可卡因; 多巴胺; 间歇性访问; 致敏
结论：30968487
讨论
这项研究的目的是比较延长LgA和IntA可卡因自我管理经验产生类似成瘾行为（相对于ShA）的能力，以及这如何影响自我管理的可卡因改变细胞外DA水平的能力。伏隔核在体内核心。 主要调查结果如下：1。 正如预期的那样，LgA导致可卡因总摄入量远高于IntA。 2。 随着自我管理经验的增加，IntA和LgA都会增加摄入量。 3。 IntA（但不是LgA）经历了可卡因动机的增加，如α的减少和PMax的增加所表明的。 4。 IntA大鼠比LgA大鼠显示更大的提示诱导的可卡因寻求恢复。 5。 当不需要努力时，LgA（但不是IntA）经验增加了可卡因摄入的优选水平（Q0）。 6。 透析液中DA的基础水平没有组间差异，但是单次自我静脉注射可卡因会使具有先前IntA经验的大鼠的伏核核心DA明显高于具有LgA或ShA经验的大鼠。后两组没有区别。 7。 在所有群体中，可卡因的高动机与更大的DA反应相关。 8。 谷氨酸，GABA，ACh，DOPAC或HVA的透析液浓度没有组间差异，尽管可卡因在IntA中比XA或LgA大鼠更大程度地增加3-MT，这与对DA的影响一致。与LgA相比，IntA经验在产生类似成瘾的行为方面更有效 体验
自从1998年引入（Ahmed＆Koob，1998）以来，LgA程序已被广泛用于模拟大鼠向可卡因成瘾的过渡过程，因为相对于ShA，人们认为LgA程序在产生许多类成瘾行为方面特别有效。 （有关评论，请参见Ahmed，2012； Edwards和Koob，2013）。 艾哈迈德（Ahmed）和库布（Koob）在其1998年的论文中报告说，LgA（而非ShA）导致摄入量增加。 从那时起，也有报道称，相对于ShA，具有LgA经验的大鼠更愿意寻找可卡因（Paterson和Markou，2003； Wee et al.，2008），在面对不良后果时服用更多可卡因（薛 et al.，2012; Bentzley et al.，2014； 另请参见Vanderschuren和Everitt，2004年），并显示灭绝后可卡因寻找行为的恢复程度更大（Mantch et al.，2004，2008； 艾哈迈德和卡多尔，2006年； 基平 et al.，2006）。 正如艾哈迈德（2012）引言中引用的摘录所表明的那样，有人认为升级和其他类似成瘾行为所必需的关键因素是 量 消耗的药物。 正如Edwards和Koob（2013）所说，“过量的药物暴露可能仍然是推动成瘾发展不可或缺的因素”。 然而，这里提出的研究结果增加了越来越多的文献，表明情况并非如此。
IntA自我管理导致可卡因总消耗量远低于LgA。 然而，正如此处报道的那样，IntA也产生了摄入量的增加，并且比LgA更有效地提高了可卡因的动力和产生可能导致可卡因恢复行为的线索。 这些研究结果与最近的一些研究结果一致，这些研究也报告IntA导致摄入量增加，可卡因的动机增加，面对不利后果的持续可卡因寻求，无法获得可持续的可卡因，以及更大的提示 - 诱导复原（齐默 et al.，2012; 川 et al.，2016； Allain和Samaha，2018年; 阿兰 et al.，2018; 詹姆士 et al.，2018; Kawa＆Robinson，2018年; 歌手 et al.，2018）。 总的来说，这些研究已经确定，与LgA相关的大量可卡因的消耗对于发生类似成瘾的行为不是必需的，并且其他药代动力学因素似乎更为重要（Allain et al.，2015）。 LgA经验在本研究中未能增加可卡因的动机，这与之前使用相同行为经济指标的几项研究不一致
与LgA相比，IntA经验在产生类似成瘾的行为方面更有效体验
自从1998年引入（Ahmed＆Koob，1998）以来，LgA程序已被广泛用于模拟大鼠向可卡因成瘾的过渡过程，因为相对于ShA，人们认为LgA程序在产生许多类成瘾行为方面特别有效。 （有关评论，请参见Ahmed，2012； Edwards和Koob，2013）。 艾哈迈德（Ahmed）和库布（Koob）在其1998年的论文中报告说，LgA（而非ShA）导致摄入量增加。 从那时起，也有报道称，相对于ShA，具有LgA经验的大鼠更愿意寻找可卡因（Paterson和Markou，2003； Wee et al.，2008），在面对不良后果时服用更多可卡因（薛 et al.，2012; Bentzley et al.，2014； 另请参见Vanderschuren和Everitt，2004年），并显示灭绝后可卡因寻找行为的恢复程度更大（Mantch et al.，2004，2008； 艾哈迈德和卡多尔，2006年； 基平 et al.，2006）。 正如艾哈迈德（2012）引言中引用的摘录所表明的那样，有人认为升级和其他类似成瘾行为所必需的关键因素是 量 消耗的药物。 正如Edwards和Koob（2013）所说，“过量的药物暴露可能仍然是推动成瘾发展不可或缺的因素”。 然而，这里提出的研究结果增加了越来越多的文献，表明情况并非如此。
IntA自我管理导致可卡因总消耗量远低于LgA。 然而，正如此处报道的那样，IntA也产生了摄入量的增加，并且比LgA更有效地提高了可卡因的动力和产生可能导致可卡因恢复行为的线索。 这些研究结果与最近的一些研究结果一致，这些研究也报告IntA导致摄入量增加，可卡因的动机增加，面对不利后果的持续可卡因寻求，无法获得可持续的可卡因，以及更大的提示 - 诱导复原（齐默 et al.，2012; 川 et al.，2016； Allain和Samaha，2018年; 阿兰 et al.，2018; 詹姆士 et al.，2018; Kawa＆Robinson，2018年; 歌手 et al.，2018）。
总的来说，这些研究已经确定，与LgA相关的大量可卡因的消耗对于发生类似成瘾的行为不是必需的，并且其他药代动力学因素似乎更为重要（Allain et al.，2015）。 在本研究中LgA经验未能增加可卡因的动机与以前的几项研究不一致，使用相同的行为经济指标可能会随着LgA和IntA的升高而增加，但原因各不相同 - 因为对可卡因的预期效果具有耐受性对于IntA（Kawa，LgA）和激励敏感的案例 et al.，2016； Kawa＆Robinson，2018）。 当然，在行为上，消费的和动机方面在心理（和神经生物学）上是可以分离的。 et al.，2012; Bentzley et al.，2014）或渐进比率（PR）测试（Paterson＆Markou，2003; Wee et al.，2008）。 然而，在这些研究中报告的LgA的影响通常仅在单个时间点评估并与ShA比较，并且不涉及受试者比较。 在研究中测量了动机的方式 变 随着LgA经验的增加（Bentzley et al.（2014年），相对于IntA之后发生的变化而言，影响较小。 我们的发现与其他报告一致，即行为经济学指标（Oleson＆Roberts，2009）或PR测试（Liu）评估，LgA经验不会增加可卡因的动机。 et al.，2005； Quadros＆Miczek，2009年； 威伦 et al.，2014补充）。 此外，据报道，LgA经历所产生的动机变化非常短暂，仅在最后一次自我管理会议后的几天内持续（Bentzley） et al.，2014; 詹姆士 et al.，2018年），而IntA经验带来的动力不断增强，这种作用是持久的-在禁欲50天后仍然很明显（詹姆斯 et al.，2018）。 总之，LgA增加可卡因动机的证据有些混杂，而IntA一直被报道这样做。
当允许在低固定比例（FR）强化方案下自行施用可卡因时，大鼠通常会滴定其反应，以达到可卡因的优选脑部浓度，它们在很宽的剂量范围内都能防御（Gerber＆Wise，1989; Ahmed＆ Koob，1999； Lynch＆Carroll，2001）。 此首选的消费水平通过度量Q0进行量化-当成本为零时的首选消费水平。 Q0大概代表可卡因在大脑中的水平，可卡因产生一些理想的效果，因此可卡因的含量越高越好。 有些人将Q0称为“享乐设定点”（Bentzley et al.（2013年），尽管“定居点”可能更合适（请参见Berridge，2004年）。 当然，不可能知道Q0是否真正反映了啮齿动物的主观享乐效应。 然而，LgA经验确实增加了可卡因的首选消费水平，如摄入量的增加（Ahmed和Koob，1998年）和Q0的增加所表明的（如此处和其他报道（Oleson＆Roberts，2009年； Bentzley） et al.，2014; 詹姆士 et al.，2018）。 因此，目前的结果表明，LgA经验可耐受价格上涨所捍卫的可卡因的任何所需作用，而对可卡因的动机没有任何改变。 相反，IntA增加了可卡因的动力，而可卡因的预期效果没有任何显着变化。 尽管投机性很高，但这可能反映了可卡因“想要”和“喜欢”之间的分离（Robinson＆Berridge，1993； Berridge＆Robinson，2016）。 它还表明可卡因经常被推荐（例如，Nicola＆Deadwyler，2000; Sharpe＆Samson，2001; Oleson et 人。，2011; 纪莲 et al.，2014）。
LgA和IntA都没有改变基础多巴胺
在停止高剂量和/或高摄入量的可卡因自我给药程序后不久进行测试时，已经报告了基础DA水平的降低（Mateo） et 人。，2005; 摩天 et al.，2011）。 然而，在本研究中，LgA和IntA经验都没有对透析液中的基础DA产生任何影响。 此外，我们在aCSF中包含了13C6多巴胺，这使我们能够计算每个样本的提取分数，从而更准确地估计基础DA。 在提取部分中没有组间差异，因此支持我们的结论，即LgA和IntA均未改变基础DA（相对于ShA）。 该结果与其他报告一致，即LgA经验不会改变透析液中基线DA浓度，相对于ShA大鼠（Ahmed） et al.，2003）或未经药物治疗的大鼠（Calipari et al.，2014）。 此外，基线DA水平与我们的任何类似成瘾行为的测量值无关，与其他研究一致（赫德） et al.，1989; 艾哈迈德 et al.，2003）。
IntA，但不是LgA，使可卡因诱发的多巴胺溢出敏感
关于IntA经验的神经生物学后果的研究很少，并且所有可用的研究都参与其中 体外 措施。 与本研究最相关的是Calipari等人的报告。 （2013，2015）相对于幼稚大鼠或具有ShA病史的大鼠，IntA经历使组织切片中伏核核心的刺激DA释放敏感，并且还增加可卡因抑制DA摄取的能力。 本实验的主要目的是确定在清醒的行为大鼠中是否存在类似的DA神经传递敏化。 在延长的IntA经历后，在没有可卡因提示的情况下给予单次自我施用的可卡因输注，伏隔核中的细胞外DA比在LgA或ShA经历之后产生更大的增加，并且后两组没有差异。 此外，DA反应的幅度预测了可卡因的动机，通过一系列措施评估，包括微透析测试日的PMax，α和可卡因寻求。 此外，对符合最多成瘾标准的大鼠，对可卡因的DA反应最大。 这些研究结果表明，IntA是一种可卡因自我管理程序，它特别有效地产生激励致敏和类似成瘾的行为，也使多巴胺能对可卡因的反应敏感。 最后，据报道IntA在产生与成瘾样行为相关的许多其他神经生物学效应方面特别有效，包括mGluR2 / 3受体功能失调（Allain） et al.，2017），BDNF水平升高（Gueye et al.，2018），以及在食欲素/ hypocretin神经元中的活性增加（James et al.，2018）。
与IntA经验产生的多巴胺能敏感相反，有许多报道称LgA相反 - 相对于ShA降低DA功能。 例如，在LgA或其他高剂量可卡因程序之后，组织切片中可卡因抑制DA摄取或电刺激以唤起伏隔核释放DA的能力降低，可卡因诱发的DA溢出也随之降低。微透析 体内 （摩天 et al.，2011; 卡利帕里 et al.，2013，2014; 西西里 et al.，2016）。 因此，似乎令人惊讶的是，在本研究中，单次自我静脉注射可卡因可使LgA或ShA经历的大鼠的DA增加到相同的程度 - 也就是说，没有耐受性的证据。 目前尚不清楚是什么导致了这种差异 - 例如， 体外 与 体内 测量，实验者施用的IP可卡因挑战与自我施用的IV注射，测量技术或其他方法学差异。 然而，目前的结果与用微透析测量的LgA经验对DA的影响的另一项研究一致 体内。 Ahmed（2003）报道，相对于ShA，LgA没有降低伏隔核对实验者静脉注射可卡因或可卡因自身给药的DA反应。 因此，似乎LgA经验不能持续降低DA活动。 还应该注意的是，作为自我给药大鼠停止测试后多长时间的作用，效果可能会有很大差异（例如，Ferrario et al.，2005; 西西里 et al.，2016）。 此外，Willuhn等人。 （2014）报道，随着LgA经验的增加，随着快速扫描循环伏安法测量，随着可卡因的鼻子推出后出现的阶段性DA反应的幅度逐渐降低。 然而，这种阶段性DA反应在鼻涕后大约达到5秒，这对于反映可卡因的药理作用还为时尚早（Stuber） et al.，2005; 阿拉戈纳 et al.，2008），因此，可能与上面讨论的研究无关。
可卡因注射后一小时，出现了与可卡因有关的提示，我们期望看到条件性DA反应。 但可卡因提示对任何神经化学指标均无任何影响。 目前尚不清楚为什么会出现这种情况，因为提示肯定具有动机特性，如提示恢复测试所示。 然而，如果仅有非常短暂的（秒）和相对小的响应，则可能在此处使用的3 min采样周期内未检测到，并且可能需要其他技术来研究IntA对这种条件响应的影响。
有人建议成瘾的特点是 海波多巴胺能，性欲低下和寻求和服用可卡因的强迫性动机源于对克服这种DA缺乏症的渴望（Dackis＆Gold，1985; Koob＆Le Moal，1997，2001; Blum et al.，2015; 沃尔科夫 et al.，2016）。 关于LgA可卡因自我管理经验减少DA功能的报道被解释为支持这种观点，特别是考虑到LgA被认为是最能模拟大脑和行为变化的模型，导致从临时药物使用模式转变为升级使用表征成瘾。 然而，如上所述，LgA产生hypodopaminergic状态的证据是模棱两可的，因为证据表明它增加了可卡因的动机。 此外，使用最近开发的IntA自我管理程序的研究支持不同的理论。 最初开发IntA程序是因为它被认为可以更好地模拟人类使用可卡因的间歇模式，特别是在向成瘾过渡期间（Zimmer） et al.，2012; 阿兰 et al.，2015）。 现在有相当多的证据表明IntA产生了激励敏感，并且在产生类似成瘾的行为方面比LgA更有效（Kawa） et al.，2016; 阿兰 et al.，2017、2018; Allain和Samaha，2018年; 詹姆士 et al.，2018; Kawa＆Robinson，2018）。 尽管证据有限，需要做更多的工作，但现有证据表明，IntA经验也使DA功能敏感（Calipari et al.，2013，2015），包括可卡因增加细胞外DA的能力 体内，如此处所述。
总之，利用IntA手术的研究更加符合以下观点：寻找和服用可卡因成瘾的病理动机至少部分归因于 超多巴胺能反应性状态，与成瘾的激励敏化观点一致（Robinson＆Berridge，1993; Berridge＆Robinson，2016）。 当然，像成瘾这样复杂的综合症不能通过单个神经递质系统甚至单个心理过程的变化而减少，而且还有待观察其他因IntA经验而改变的神经心理功能（例如，Allain） et al.，2017; 盖伊 et al.，2018; 詹姆士 et al.，2018）。 然而，关于药代动力学因素在促进成瘾发展中的重要性的越来越多的证据表明，在临床前成瘾模型中需要更多地考虑这些因素（Allain） et al.，2015）。
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