Mol Biosyst。 作者手稿; 可在PMC 2012 Jun 20中找到。
以最终编辑形式发布为：
- Mol Biosyst。 2010 Aug; 6（8）：1366-1375。
- 在线发布2010 Jun 7。 DOI： 10.1039 / c003468a
PMCID：PMC3379554
NIHMSID：NIHMS280225
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抽象
食欲素是神经激素，与其同源受体一致，调节许多重要的生理过程，包括喂养，睡眠，寻求奖励和能量稳态。 最近，食欲素受体已成为重要的药物靶标。 该综述概述了破译食欲素信号传导的生物学的最新发展以及药理学操作食欲素信号传导的努力。
食欲素（也称为hypocretins）是由两个独立研究小组首次在1998中发现的神经肽1, 2。 Orexins A（33氨基酸）和B（28氨基酸）来源于单个前原蛋白多肽3。 他们通过与两个密切相关的GPCR（称为Orexin Receptor 1和2（OxR1和OxR2））的相互作用来调解他们的行为。 OxR1以比Orexin B高约100倍的亲和力结合Orexin A，而OxR2以大致相同的亲和力结合两种肽。 食欲素是由下丘脑中的特殊神经元产生的，这些神经元投射到大脑的许多不同区域4, 5.
正如下面简要回顾的那样，过去十年的生理学研究表明，食欲素信号传导在各种重要的生物过程中起着核心作用，包括摄食，能量稳态，睡眠/觉醒周期，成瘾和寻求奖励等。6。 有明确证据表明食欲素信号传导缺陷涉及饮食诱导的肥胖和糖尿病7, 8，发作性睡病9, 10，恐慌焦虑症11，吸毒成瘾12 和阿尔茨海默病13。 因此，药物工业在开发用于操纵食欲素信号传导的有效化合物方面存在相当大的兴趣。 这里回顾了最近在理解和操纵食欲素信号传导方面的进展。
食欲素信号协调睡眠和喂养
orexin信号的最佳理解作用是喂养和睡眠的协调。 下丘脑中的食欲素生成水平与血糖水平呈负相关 14。 至少在短期内，食欲素信号通过激活大脑中产生神经肽Y和功能相关激素的神经元，诱发饥饿感并刺激摄食行为。 此外，食欲素信号传导是诱导哺乳动物清醒状态的关键组成部分9, 15。 换句话说，食欲素信号要求当动物饥饿时，它们也是清醒的，但是当它们饱食时，它们可能会困倦。 这具有良好的生理意义，因为动物想要在饥饿时觅食，而不是睡觉。
对食网中的食欲素基因或受体进行基因消除导致表型与人嗜睡症和猝倒症非常相似，其中动物遭受不适当的睡眠入侵，进入正常的唤醒时间，包括在奇怪的时刻塌陷9。 在表达OxR2的基因中具有失活突变的狗也是如此10。 大多数（尽管不是全部）人类发作性睡眠症，尽管它们不会在编码食欲素及其受体的基因中携带突变，但仍然缺乏可检测的食欲素。 这被认为是由于对大脑中产生食欲素的神经元的自身免疫攻击16, 17。 然而，这种人类发作性睡病的自身免疫模型仍有待证实，并且对推定的自身免疫反应的性质一无所知。
因此，已知的食欲素信号传导生物学预测脑渗透性OxR2激动剂应该刺激觉醒并且可能对治疗发作性睡病有用。 Yanagisawa及其同事发表了支持这一观点的概念验证证明18。 他们表明，将食欲肽直接颅内注射到缺乏食欲的啮齿动物的大脑中会导致觉醒状态升高。 相反，食欲素受体拮抗剂可用于治疗失眠症19尽管在慢性食欲素缺乏症的动物和人类身上可能诱发猝倒，但这是一个问题（见下文）。
食欲素信号在成瘾和其他病理行为
脑岛是一个已知涉及促进欲望和渴望的大脑区域，通常涉及奖励行为20。 对这个大脑区域的损害导致吸烟者继续习惯的动机显着下降21。 相比之下，已知吸烟者戒烟会激活脑岛22。 除了吗啡，可卡因和酒精之外，大脑的同一区域似乎也涉及寻求奖励的行为。 产生食欲素的神经元密集地支配这个大脑区域，并且食欲素信号传导在这些行为中起关键作用23–25。 例如，给予OxR1选择性拮抗剂SB-334867（见 图5）显着减少了啮齿动物用尼古丁自我注射的驱动力12。 对于其他成瘾化合物已经获得了类似的结果。 有趣的是，在尼古丁研究中，OxR1的药理学阻断并没有显着抑制食物摄入，食物摄入与清醒一起被认为主要由OxR2介导。 因此，啮齿动物的临床前数据强烈表明OxR1选择性拮抗剂可能是有趣的抗成瘾药物。
最近还发现食欲素信号传导涉及惊恐发作和焦虑11。 使用大鼠模型，其中通过用GABA合成抑制剂长期治疗动物诱导惊恐发作，然后用乳酸钠急性治疗，证明SB-334867介导的OxR1阻断或siRNA介导的食欲素产生沉默强烈在这个模型中抑制惊恐发作。 此外，遭受惊恐发作的人类受试者的脑脊液（CSF）中的食欲素水平升高 11，与食欲素信号在人类焦虑症中的作用一致。
最近，一份报告似乎将睡眠/觉醒周期与阿尔茨海默病联系起来13。 具体而言，已显示淀粉样蛋白β的积累（该疾病的标志）与觉醒相关。 例如，慢性睡眠剥夺增加动物CSF中的淀粉样蛋白β水平。 有趣的是，食欲素受体拮抗剂SB-334867的施用降低了该神经毒性中间体的水平。 因此，如果足够早地诊断出，使用OxR拮抗剂的适当治疗方案可能是减缓阿尔茨海默病发展的可行治疗方法。
食欲抑制，饮食诱导的肥胖和糖尿病中的食欲素信号
有间接证据表明食欲素信号在能量稳态中很重要。 例如，缺乏食欲素的发作性睡眠的人比具有正常食欲素水平的发作性睡眠的个体表现出更高的体重指数26。 小鼠中食欲素神经元的遗传消融导致肥胖动物27 这些小鼠也会发展与年龄相关的胰岛素抵抗7。 这些结果似乎违反直觉，因为食欲素信号传导的药理学诱导急剧地促进了摄食行为1。 这表明食欲素信号传导对能量稳态的短期和长期影响是不同的。
最近，这一具有里程碑意义的研究阐明了食欲素生物学的这一领域，最终证明了食欲素信号强烈反对饮食引起的肥胖以及随后啮齿类动物胰岛素抵抗的发展8。 结果表明，食欲素基因的慢性过表达或食欲素受体的药理学诱导几乎完全阻止了喂食高脂肪饮食的小鼠的肥胖和胰岛素抵抗的发展。 这显示主要是由于能量消耗的增加，尽管呼吸商没有变化，这是碳水化合物与脂质利用的间接指标。 食欲素信号的慢性刺激也减少了食物消耗。 各种遗传和药理实验表明，这种作用的大部分是通过OxR2而不是OxR1的信号传导介导的。 最后，这项研究的一个引人注目的发现是，食欲素信号的慢性刺激对缺乏瘦素的小鼠没有影响。 当喂食高脂肪饮食时，即使用食欲素受体激动剂治疗，这些动物仍然成为观察和胰岛素抵抗。 因此，食欲素的保护作用似乎源于改善瘦素敏感性。 该研究在饮食诱导的肥胖和糖尿病的治疗中具有明显的治疗意义。
虽然这项研究主要暗示通过OxR2对肥胖抵抗表型具有重要作用，但仍注意到一些OxR1介导的作用。8。 作者发现单独使用OxR1进行基因消除可以防止高脂肪饮食引起的高血糖，尽管不是肥胖。 这表明食欲素通过OxR1通过正常生理水平的食欲素信号传导在年龄或高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗的发展中起到许可作用。 然而，在通过转基因过量表达持续的orexin的非生理情况下，OxR1-和OxR2-介导的保护免于高脂肪饮食对胰岛素抗性的发展。 关于OxR1的这一复杂结果表明，受体在正常和超生理的食欲素表达条件下发挥不同的作用，或者受体介导不同的生理作用，可以增强或反对高胰岛素血症的发展，并且是“获胜者”这些竞争效应根据食欲素的水平或其信号传导的时间和持续时间而不同。
关于最近发表的另一项研究，食欲素效应与瘦素信号传导的耦合是有趣的，其中发现瘦素的超生理水平允许完全缺乏胰岛素的糖尿病啮齿动物茁壮成长 28。 以前，已知瘦素通过增加链脲佐菌素（STZ）诱导的部分胰岛素缺乏的糖尿病大鼠的内源性胰岛素水平来降低血糖水平。 29。 然而，单独使用瘦蛋白可以拯救胰岛素缺乏的动物免于糖尿病症状的想法从未经过测试，这一发现令人惊讶。 通过长期治疗具有超生理水平的食欲素和瘦素的动物诱导的相似表型，再加上食欲素似乎通过改善瘦素敏感性起作用的发现，导致人们怀疑这两个研究是否是同一硬币的不同侧面以及刺激食欲素/瘦蛋白信号传导途径可能确实是I型或II型糖尿病的非常有希望的治疗方法。
食欲素信号在外围有影响吗？
上述食欲素信号传导的大多数作用被认为发生在下丘脑中。 如果有的话，食欲素信号在神经系统之外的作用是有争议的。 在各种外周组织中检测到食欲素及其受体的表达，包括肠，胰腺，肾，肾上腺，脂肪组织和生殖道。 30–33但是，外围食欲素信号传导作用的功能证据很少见。
最近的一项研究表明，胰岛中OxR1表达细胞的发生率随着链脲佐菌素（STZ）诱导的大鼠高血糖症的增加而增加，并与胰高血糖素共定位。34。 此外，切割的半胱天冬酶-3与胰岛中的OxR1免疫化学共定位。 另一方面，缺乏食欲素的动物比野生型动物表现出降低的高血糖症和更好的葡萄糖耐量。 这些结果表明，通过胰腺中OxR1的orexin信号传导可能有助于β细胞凋亡和响应STZ治疗的糖尿病的发展。 虽然这种联系很脆弱，但这种效应可能可以解释上面提到的Funato等人的观察结果，即OxR1的基因消除对高脂饮食引起的高血糖和高胰岛素血症有保护作用。8.
食欲素信号级联反应
虽然已经在生理水平上深入研究了食欲素信号传导，但是用于表征由食欲素激素与其受体结合引发的细胞内事件的努力要少得多。 已知激素与其受体的结合引发钙的流入，其与Erk的激活相关 35。 受体还偶联磷脂酶C（PLC）介导的释放细胞内钙储存的途径。
在2007中报道了由食欲素信号传导引发的基因转录程序的最彻底的分析 36。 该研究采用全局基因表达谱来鉴定稳定表达OxR293的HEK1细胞中强烈上调或下调的基因。 在食欲素刺激后两小时和四小时取样时，发现260基因上调，64下调两倍或更多。 基因注释表明，约一半的高度调节基因参与细胞生长（30％）或代谢（27％）。 使用商业Ingenuity计划进行的途径分析表明，有几种途径受到食欲素信号传导的调节（图1）。 经典的TGF-β/ Smad / BMP，FGF，NF-kB和缺氧信号通路最为突出。 本研究详细介绍了缺氧途径，由于细胞在含氧量正常的条件下培养，因此在本研究中这是一个奇怪的“命中”。 尽管如此，缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）转录因子，其先前已知会因缺氧而上升，并且其许多靶基因由食欲素处理高度诱导。 在缺氧癌细胞中，HIF-1α作用得到最好的研究，它与HIF-1β结合形成异二聚体转录因子（HIF-1），驱动细胞代谢的重编程37。 特别是，它大量上调葡萄糖输入和糖酵解，在这些事件中涉及的几乎所有基因的上游具有结合位点。 在缺氧细胞中，HIF-1用于分解糖酵解产物，丙酮酸，产生乳酸而不是转化为乙酰辅酶A并进入TCA循环和氧化磷酸化。 这至少部分是通过HIF-1依赖性上调乳酸脱氢酶A（LDH-A）的表达来完成的，LDH-A是介导丙酮酸转化为乳酸的酶，以及丙酮酸脱氢酶激酶（ PDHK），它使PDH失活，PDH是介导丙酮酸转化为乙酰辅酶A的酶（见 图2）。 然而令人惊讶的是，食欲素处理的细胞似乎通过TCA循环和氧化磷酸化推动其大部分代谢通量 36导致ATP的产生强烈增强，并且可能是伴随这些途径活化的其他生物合成中间体。 目前尚不清楚食欲素信号和缺氧是如何刺激HIF-1α活性的，但缺氧条件下通常由该转录因子激活的一部分基因在食欲素处理的细胞中被激活。
从野生型或OxR1敲除小鼠获得的下丘脑切片的平行研究通常同意这些结论，并证实所见效应是食欲素信号传导的结果。 36。 在某些方面，这一结果很有吸引力，因为它解释了我们在生理水平上对食欲素生物学的理解中的难题。 如果我们将清醒状态与高神经元代谢活动等同起来，这似乎是合理的，那么当大脑沐浴在低水平的葡萄糖中时会发生这种情况。 因此，通过提高葡萄糖摄取和处理效率的机制，觉醒需要超越这种情况。 食欲素介导的细胞代谢上调也似乎与观察到增加的能量消耗和对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗一致 8。 然而，重要的是要记住，该研究集中于表达OxR1的细胞和从野生型或OxR1敲除小鼠获得的神经元切片。 如上所述，对饮食诱导的肥胖的唤醒和抵抗现在被认为更多地是OxR2介导的信号传导的作用。 可能观察到的途径与奖赏行为和看起来由OxR1介导的信号传导支配的其他过程更相关。 在各种细胞类型和组织中需要做更多的工作来解决这些问题。 但是，食欲素信号传导是能量代谢的主要调节器的想法是一个有趣的模型，将指导未来的研究。
食欲素信号在癌症中是否重要？
orexin信号传导能够涡轮增加葡萄糖消耗的发现表明细胞分裂中可能与细胞增殖有关，从而与癌症有关。 然而，上述公布的结果表明食欲素可以刺激氧化能量代谢 36虽然许多癌细胞采用无氧糖酵解进行大部分新陈代谢 38。 一种可能性是使用氧化代谢的癌细胞可以以自分泌或旁分泌方式使用食欲素信号传导来刺激它们的代谢和增殖，如果是这样的话，食欲素受体拮抗剂将是有趣的治疗选择。 另一方面，如果食欲素信号传导通过TCA和氧化磷酸化途径迫使代谢通量以无氧糖酵解为代价，那么该途径的激活可能对肿瘤细胞“上瘾”至糖酵解生活方式有毒。
有一些迹象表明食欲素信号在癌细胞中起作用，正如人们可能从上述分析中预测的那样，食欲素信号传导的作用在不同类型的癌细胞中似乎是不同的。 例如，食欲素通过诱导人结肠癌，成神经细胞瘤细胞和大鼠胰腺肿瘤细胞的细胞凋亡来抑制细胞生长 39。 另一方面，OxR1和OxR2在腺瘤中的表达高于正常肾上腺皮质。 食欲素A和B可刺激这些细胞的细胞增殖，其作用在培养的腺瘤中比正常的肾上腺皮质细胞更明显。 40。 虽然这些报告很有意思，但我们对食欲素信号传导在癌症中的重要性的理解（如果有的话）尚处于起步阶段，需要做更多的工作来确定信号通路的食欲素受体或下游效应物是否代表癌症化疗的可行靶点。
食欲素信号的药理学控制
上述生物学表明，食欲素信号传导的激动剂，拮抗剂和增效剂在临床上可能具有重要意义。 例如，应该使用食欲素受体激动剂治疗由缺乏食欲素生成引起的发作性睡病和猝倒症。 另一方面，成瘾行为应该使用食欲素受体拮抗剂治疗。 饮食诱导的肥胖和糖尿病可以与食欲素受体激动剂或可能是正变构增效剂对抗。 几家主要的制药公司已经开发出靶向食欲素受体的分子 41.
食欲素受体拮抗剂
由于大脑中的食欲素信号传导促进觉醒，因此该途径的药理学阻断应导致嗜睡，因此食欲素受体拮抗剂可能是治疗失眠的有用药物。 然而，主要关注的是诱发猝倒症。 实际上，开发治疗上有用的食欲素受体拮抗剂的核心问题是对食欲素受体的瞬时药理学抑制是否会使慢性食欲素缺乏的发作性睡眠和催眠表型明显。
到目前为止，临床前和临床数据表明答案是“不”。 大部分数据来自Almorexant的研究（图3; 也被称为ACT-078573），由Actelion Pharmaceuticals开发用于治疗失眠症。 Almorexant是一种口服可用的tatrahydroisoquinoline，有效拮抗OxR1和OxR2。 Actelion在早期2007上发表了一项初步研究，该研究报告了使用Almorexant或经典GABA受体激动剂zolpidem成功治疗大鼠，狗和人类受试者 19。 在本研究中，Almorexant显示出安全且耐受性良好。 它诱导了睡眠的主观和客观生理体征。 在大鼠实验中，证明了Almorexant诱导了非REM和REM睡眠。 这是重要的，因为唑吡坦不会诱导REM睡眠。 重要的是，在任何实验动物或人类患者中均未观察到猝倒症的迹象。
在2009结束时，Actelion宣布完成一项为期两周的治疗原发性慢性失眠的成人和老年受试者的广泛III期研究。 该公司声称，试验的主要终点，即Almorexant优于安慰剂的有效性，以及几个次要终点（见 http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1365361）。 然而，新闻稿中的一条含糊不清的内容表明“......进行了某些安全性观察，需要在长期的III期研究中进一步评估和评估。”了解数据何时可用，这将是有趣的。
Almorexant是以tatrahydroisoquinoline开始的广泛开发计划的结果 1 (图3) 42。 在表达高水平人OxR1或OxR2的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，使用基于FLIPR的钙测定法，该化合物作为高通量筛选的主要命中产生。 注意复合物 1 对OxR1有相当的选择性。 事实上，这个药物计划产生了许多不同的强效化合物，其中一些是双受体拮抗剂，而一些是OxR1或OxR2的合理选择性抑制剂（见 图3）。 由于适度的结构改变，观察到选择性程度的相当大的波动。 例如，取代“左上”芳环中的一个甲氧基 1 用异丙醚得到完全OxR1特异性拮抗剂。 另一个有趣的对比是复合 3，它对OxR2具有相当的选择性，但与双重拮抗剂Almorexant具有许多结构特征。 不幸的是，没有关于食欲素受体的结构数据，因此这种选择性的分子基础是未知的。
四氢异喹啉与所报道的唯一的食欲素受体拮抗剂相差甚远。 例如，Actelion报道了结构上不同的化合物，例如磺胺类 4 和 5，分别是有效的双重和OxR2选择性拮抗剂（图4) 43。 通过检查包括高度修饰的甘氨酸核心的结构，可以得出结论，四氢异喹啉和磺酰胺可能占据受体上的重叠位点，但据我们所知，这尚未经过测试。
GSK报道了第一种食欲素受体拮抗剂SB-334867 44–46 (图5），一种对OxR1具有相对选择性的化合物，并且仍然是研究食欲素生物学的研究实验室中最常用的“工具化合物”。 他们还报告了相对较远的SB-334867亲属， 6包括脯氨酸单元，对两种受体具有更好的效力，但保持合理的OxR1选择性 47。 据推测，这一点 6 GSK可能是一种未公开结构的化合物的近亲，用于治疗失眠症的临床试验，称为SB-674042 41。 GSK宣布该化合物在2007中进展为II期临床试验，但据我们所知，尚未有进一步的临床数据。
默克团队开发了含脯氨酸的食欲素受体拮抗剂 48。 复合 7 (图5）来自高通量筛选并显示出对OxR2的优异体外效力以及对OxR1的适度活性，但体内表现出差的血脑屏障渗透。 发现这是它是P糖蛋白的底物的结果。 他们发现这个问题可以通过苯并咪唑氮的甲基化来改善 41, 48。 复合 8在分子的“右上”象限中还含有苯环而不是吡咯部分，是一种有效的双重受体拮抗剂，具有优异的血脑屏障穿透性。 8 已被证明在大鼠中有活性。
其他制药公司报告了一些具有针对食欲素受体的体外活性的化合物，但这些将不在这里进行评述。
人们很容易推测，作为助眠剂开发的相同化合物也可用于治疗慢性成瘾，尽管这种治疗方案的明显副作用是如果它们是双重受体拮抗剂，它会使受试者困倦。 然而，食欲素信号传导在成瘾行为中的作用的发现是相对较新的，并且据我们所知，尚未开始使用上述讨论的化合物用于该适应症的临床试验。
食欲素受体激动剂和增效剂
如上所述，Yanagisawa及其同事在动物模型中提供了原则证据，即嗜睡症应该可以用食欲素受体激动剂治疗。 18。 他们在这些研究中使用了修饰的食欲肽。 然而，奇怪的是，据我们所知，文献中尚未报道任何非肽激动剂。 考虑到对受体拮抗剂进行了大量的工作，很难想象这些化合物的筛选尚未进行。 因此，似乎很难找到有效的激动剂，尽管不清楚为什么会这样。
最近，食欲素受体的第一个正变构增效剂， 9 (图6），被确定。 该化合物是在适度的药物化学运动过程中偶然发现的，旨在提高基于拟肽的食欲素受体拮抗剂的效力。 49。 拟肽 10 在筛选中鉴定出其中表达或不表达OxR1但在其他方面相同的细胞用不同颜色的染料（分别为红色和绿色）标记，并与显示固定在载玻片上的数千个拟肽的微阵列杂交。 选择性结合表达OxR1的细胞的化合物通过在该斑点上捕获的荧光染料的高红色：绿色比率来鉴定（参见参考文献1）。 50 用于开发此方法）。 肌氨酸扫描实验 51 结果显示，分子中存在的9条侧链中只有2条对于与受体表达细胞的结合至关重要（在红色中以红色突出显示） 图。 6）。 随后合成和分析化合物 11 证实它是受体结合的“最小药效团”。 11 对于具有IC的两种食欲素受体，它是非常弱的拮抗剂50 在体外仅约300μM。
的结构 11 似乎表明与Almorexant的相似性较弱（图6）该化合物含有与甘氨酸单元连接的胡椒基环，而在Almorexant中存在几乎相同的单元，但在胡椒基的位置具有二甲氧基苄基环。 使用这个模型作为指导，几个衍生物 11 合成的烃类单元通过还原胺化加入到胺氮中。 苄基衍生物， 12，其中在芳环和氮之间插入另外的亚甲基被证明是一种改进得很好的拮抗剂，尽管仍具有适度的效力（图。 6），建议模型可能是正确的。 竞争研究，以确定拟肽衍生物 12 和Almorexant相互竞争结合受体尚未见报道。
在进一步优化的过程中，复合 9 合成，不同于 12 只是因为胡椒基环被打开到两个甲氧基单元并且甘氨酸氮和芳香环之间的单个亚甲基连接体已经存在于化合物中 10 恢复了。 值得注意的是， 9 在细胞培养测定中没有拮抗OxR1，但似乎略微增加了食欲素依赖性报告基因的表达。 因此，在较低的食欲素浓度下重复测定（EC20 （激素），结果清楚地表明了这一点 9 是食欲素介导的受体激活的积极增效剂。 在这种激素浓度下， 9 展出了EC50 关于120 nM。 当在饱和水平的增效剂下进行测定时 9 并且滴定了食欲素水平，发现EC50 食欲素的减少约四倍，并且报告基因表达的最大水平比食欲素饱和水平所引起的最大水平高约三倍。 在使用表达OxR2的细胞的实验中获得了类似的结果，表明了这一点 9 是一种双受体增效剂。
关于作为抗肥胖/糖尿病治疗的可能应用，第一种食欲素受体增效剂的发现可能是令人兴奋的 8，虽然到目前为止没有 体内 已经报道了使用该化合物的实验。 如上所述，Yanagisawa已经证明基于肽的食欲素受体激动剂阻止饮食诱导的肥胖和啮齿动物中II型糖尿病的发展 8。 由于这些动物和大概营养过的人类仍然表达正常水平的食欲素激素，因此阳性增强剂可用于刺激这些个体中激素的有利自然作用。 当然，增效剂不太可能对嗜睡症的治疗感兴趣，因为受影响的个体产生很少或没有食欲素。
总结
现在很清楚，神经肽食欲素及其同源受体在调节摄食，睡眠，能量消耗，寻求奖励和各种其他行为方面发挥着核心作用。 关于食欲素信号传导引起的细胞内事件知之甚少。 在食欲素信号传导的药理学操作方面，医学上显然有很大的希望，许多制药公司和学术实验室在这一领域都有积极的计划。 尽管临床上还没有这样的化合物，但是有效的双重食欲素受体拮抗剂Almorexant已经完成了治疗失眠的一项成功的III期临床试验。 迄今为止，还没有报道过食欲素受体激动剂。 在接下来的几年里，这个领域似乎会有很多活动。
参考资料
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