丘脑的室旁核由自然奖励和滥用药物招募：近期证据表明食欲素/ hypocretin信号在该丘脑核中寻找药物行为（2014）中的关键作用

Front Behav Neurosci。 2014; 8：117。

在线发布2014 Apr 3。 DOI：  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID：PMC3982054

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抽象

成功治疗药物成瘾的一个主要挑战是复发的长期易感性和多种过程，这些过程与禁欲期间恢复药物摄入的强迫有关。 最近，orexin / hypocretin（Orx / Hcrt）系统已被证明在寻求药物的行为中发挥作用。 Orx / Hcrt系统调节广泛的生理过程，包括喂养，能量代谢和唤醒。 它也被证明是由滥用药物招募的。 Orx / Hcrt神经元主要位于下丘脑外侧，其突出至丘脑室旁核（PVT），该区域已被确定为处理信息然后调节中脑边缘奖励和下丘脑外应力系统的“途径站”。 。 虽然没有被认为是“药物成瘾电路”的一部分，但最近的证据表明，PVT一般涉及奖励功能的调节，特别是药物导向行为。 证据表明，在PVT中，Orx / Hcrt传递在一般的奖励功能调节中尤其是药物导向行为中起作用。 一种假设是，在反复接触药物后，Orx / Hcrt系统在调解药物作用方面具有优先作用 vs。 自然的奖励。 本综述讨论了最近的研究结果，这些研究结果表明滥用药物，特别是Orx / Hcrt-PVT神经传递不适当地招募PVT。

关键词： 丘脑室旁核，食欲素/ hypocretin，药物成瘾，寻药行为，自然奖励

介绍

吸毒成瘾是一种慢性复发性疾病，其特点是持续吸毒和吸毒行为（O'Brien和McLellan， 1996; Leshner， 1997; O'Brien等人， 1998; 麦克莱伦等人， 2000）。 阐明成瘾的慢性复发性质和预防复发的药物治疗目标的基础的神经生物学机制已经成为成瘾研究的核心问题。

一些研究试图阐明调节成瘾的强迫行为特征的神经元底物。 已被确定参与复发（寻求药物）行为的脑区包括内侧前额叶皮质，基底外侧杏仁核，杏仁核中央核，纹状体末端核，海马，伏隔核和背侧纹状体（Everitt）等人， 2001; 麦克法兰和卡利瓦斯， 2001; Cardinal等人， 2002; Goldstein和Volkow， 2002; Ito等人， 2002; 看到， 2002; Kalivas和Volkow， 2005; 韦斯 2005; Belin和Everitt， 2008; Steketee和Kalivas， 2011）。 最近，新出现的证据表明，丘脑也可以包括在成瘾的神经电路中。 事实上，它被认为是腹侧纹状体和背侧纹状体之间的重要关键接力，可能有助于强迫性寻药行为的发展（Pierce和Vanderschuren， 2010).

在丘脑的核中，丘脑的室旁核（PVT）具有关键的神经解剖位置，因此影响与寻求药物行为有关的结构（Moga等， 1995; Bubser和Deutch， 1998; Van der Werf等人， 2002）。 该评价的显着相关性是PVT的下丘脑食欲素/ hypocretin（Orx / Hcrt）神经支配。 Orx / Hcrt肽存在于位于该丘脑核的所有区域的纤维中，而在相邻的中线和丘脑内丘脑核中发现相对适度的纤维密度（Kirouac等， 2005）。 虽然令人信服的证据表明Orx / Hcrt在觉醒和维持清醒状态中的作用（de Lecea， 2012），进一步证据支持一般奖励处理和药物滥用中的重要和特定作用（供审查，见Mahler等， 2012).

在提及一般奖励处理时，一个重要的考虑因素是区分与“正常”食欲行为相关的神经信号 vs。 药物导向行为。 一种可能性是，调节药物寻求和吸毒行为控制的神经元回路是常见的动机神经元底物，其被药物更强烈地激活并且不特定于成瘾相关过程。 药物诱导的神经元激活“通常”控制对自然奖励的反应，可以创造新的动机状态或重定向信号，通常控制对药物导向行为的自然奖励的反应（Kelley和Berridge， 2002）。 本综述的目的是总结最近的研究结果，这些研究结果表明，滥用药物，特别是Orx / Hcrt-PVT传播的PVT适应不良，是强迫性药物寻求病因学中的一种新的神经传递系统。

PVT

PVT位于第三脑室的背侧附近。 PVT是背侧中线丘脑核的一部分，在与唤醒，注意力和意识相关的功能中起重要作用（Bentivoglio等， 1991; Groenewegen和Berendse， 1994; Van der Werf等人， 2002）。 虽然中线和层内丘脑核首先被假设参与非辨别性伤害性输入的处理（Berendse和Groenewegen， 1991），现在已经充分认识到，这些细胞核的每个成员支配皮质和纹状体功能不同的区域（Groenewegen和Berendse， 1994; Van der Werf等人， 2002; 史密斯等人， 2004).

神经解剖学研究表明，PVT接受与唤醒和自主神经系统功能相关的脑干区域的投射（Cornwall和Phillipson， 1988b; 陈和苏， 1990; Ruggiero等人， 1998; Krout和Loewy， 2000; Krout等人， 2002; 许和普莱斯， 2009）。 此外，PVT，通过其对前额叶皮质和伏隔核的投射（Berendse和Groenewegen， 1990; Su和Bentivoglio， 1990; Brog等人， 1993; 弗里德曼和卡塞尔， 1994; Moga等人， 1995; Bubser和Deutch， 1998; 大竹和中村， 1998; 帕森斯等人， 2007; 李和基鲁亚克， 2008; Vertes和Hoover， 2008; 许和普莱斯， 2009），将这种丘脑结构置于一个独特的位置，以影响奖励和动机中涉及的皮质 - 纹状体机制（Pennartz等， 1994; Cardinal等人， 2002; Walker等人， 2003).

PVT从下丘脑的几个区域接收大量不同的输入，包括视交叉上弓形，弓形，背内侧和腹内侧核，以及视前和侧下丘脑区域（Cornwall和Phillipson， 1988a; 陈和苏， 1990; 诺瓦克等人， 2000a; Peng和Bentivoglio， 2004; Kirouac等人， 2005, 2006; 大竹， 2005; 许和普莱斯， 2009），表达动机行为的关键结构（Swanson， 2000）。 值得注意的是，PVT是Orx / Hcrt下丘脑神经元的目标（Kirouac等， 2005并且已被证明可作为下丘脑和皮质 - 纹状体投射之间的界面，这对于能量平衡，唤醒和食物奖励的整合是必不可少的（例如，Kelley等， 2005).

研究PVT神经元激活的实验一致表明，这个大脑区域在觉醒或压力期间被招募（Peng等， 1995; Bhatnagar和Dallman， 1998; 诺瓦克和努涅斯， 1998; Bubser和Deutch， 1999; 诺瓦克等人， 2000b; Otake等人， 2002）。 PVT还涉及食物摄入和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺活动的调节，以应对慢性压力，食物消耗和能量平衡（Bhatnagar和Dallman， 1998, 1999; Jaferi等人， 2003）。 虽然最初没有包括在成瘾的神经电路中，但最近的证据表明PVT在调节药物导向行为方面。 事实上，PVT投射到与控制药物寻求行为有关的大脑区域，例如伏隔核，杏仁核，纹状体末端的床核和前额皮质（Moga等， 1995; Bubser和Deutch， 1998; Van der Werf等人， 2002）。 重要的是，早期的研究结果表明在乙醇寻找过程中选择性激活PVT（Dayas等， 2008; Hamlin等人， 2009），最近的证据表明，可卡因寻求过程中PVT的强效和选择性激活在自然奖励期间不会发生（例如，一种高度可口的常规强化剂）寻求（Martin-Fardon等， 2013）。 在上述几项职能中，本综述讨论了PVT在药物中的作用 - vs。 自然的奖励寻求行为（非药物控制）。 该评论使用术语“常规增强剂”或“天然奖励”来松散地定义非药物状况（通常是甜的高度可口的溶液），其将用作药物的比较对照。

Orx / Hcrt系统

Orx / Hcrt肽，食欲素A和B（Orx-A和Orx-B），也称为hypocretins（Hcrt-1和Hcrt-2），是仅在背侧丘脑下丘脑核神经元中表达的神经肽：外侧下丘脑，perucleical nucleus和背内侧下丘脑（de Lecea等， 1998; Sakurai等人， 1998b）。 Orx-A / Hcrt-1和Orx-B / Hcrt-2是常见的单一前体多肽产品，通过常规的蛋白水解加工（de Lecea等， 1998）。 这些肽具有序列相似性，是两种受体的配体：Hcrt-r1和Hcrt-r2。 Hcrt-r1与Orx-A结合20-30 nM亲和力但对Orx-B具有低得多的亲和力（10-至1000-倍低），而Hcrt-r2以相似的亲和力结合两种肽（在40 nM范围内; Sakurai）等人， 1998a; Ammoun等人， 2003; Scammell和Winrow， 2011）。 许多研究表明Orx / Hcrt受体与G蛋白偶联。 然而，这些受体的G偶联尚不清楚，但基于几个发现，Hcrt-r1和Hcrt-r2可能偶联GI / O，Gs 和G.q 家族G蛋白（Gotter等， 2012; Kukkonen称， 2013).

Orx / Hcrt神经元接收来自众多大脑区域的输入并投射到整个大脑，从而影响多个神经元电路（Peyron等， 1998; Date等人， 1999; Nambu等人， 1999）。 密集的Orx / Hcrt末端可见于大脑皮层，嗅球，海马，杏仁核，基底前脑，下丘脑，结节乳头核，PVT，下丘脑弓状核和脑干（Peyron等， 1998; Date等人， 1999; Nambu等人， 1999）。 Orx / Hcrt神经元接受来自内侧前额叶皮层，伏隔核壳，杏仁核，纹状体末端的床核，下丘脑的弓状核和视前区的投射（Sakurai等， 2005）。 关于Hcrt-rs，已显示Hcrt-r1和Hcrt-r2 mRNA的有限重叠分布，Hcrt-r1和Hcrt-r2之间的功能差异（Trivedi等， 1998; Lu等人， 2000; 马库斯等人， 2001; 有关评论，请参阅Aston-Jones等人， 2010），为每种受体亚型提出不同的生理作用。

由于其连接，Orx / Hcrt系统涉及多种生理功能。 Orx / Hcrt系统强烈参与喂养，唤醒，睡眠/觉醒状态，压力反应，能量稳态和奖励的调节（综述见Tsujino和Sakurai， 2013）。 对于这次审查尤其重要，证据支持Orx / Hcrt系统在药物成瘾中的重要和特定作用（供审查，参见Mahler等， 2012），特别是位于下丘脑外侧的Orx / Hcrt神经元（Harris等， 2005）。 值得注意的是，这些神经元投射到PVT，伏隔核壳，腹侧苍白球，腹侧被盖区，杏仁核中央核和纹状体末端的床核（Peyron等， 1998; Baldo等人， 2003; Winsky-Sommerer等人， 2004）。 最初涉及喂养行为的调节（Sakurai等， 1998a; 爱德华兹等人， 1999; Haynes等人， 2000, 2002），这些神经元在奖赏功能中发挥调节作用，对药物相关行为有特定的贡献（Harris等， 2005).

Orx / Hcrt系统对滥用药物的行为影响表示赞同

据报道，Orx / Hcrt可以增强针对药物供应的刺激的激励动机效应，增加寻求药物的动机，并增加滥用药物的强化作用。

事实上，腹侧被盖区域显微注射Orx-A会产生吗啡诱导的条件性位置偏爱（CPP）的更新，而Hcrt-r1拮抗剂的给药 N- （2甲基6苯并恶唑基） - N'-1,5-n-aphthyridin-4-yl urea（SB334867）减弱吗啡诱导的CPP的表达（Harris等， 2005）。 与Orx / Hcrt在CPP表达中的作用一致，当系统注射时，Hcrt-r1拮抗剂SB334867和5-溴 - N- [（2S,5S）-1-（3-氟-2-甲氧基苯甲酰基）-5-甲基哌啶-2-基]甲基 - 吡啶-2-胺（GSK1059865）降低可卡因和苯丙胺诱导的CPP的表达（Gozzi等， 2011; Hutcheson等人， 2011; 赛乐和阿斯顿 - 琼斯， 2012），表明Hcrt-r1在可卡因和安非他明的有益效果中的突出作用。 有趣的是，最近在一些乙醇的行为影响中描述了Hcrt-r2的参与。 使用（2-二溴 - 苯基）-2,4封闭Hcrt-r3 - （[4]S,5S据报道，-2,2-二甲基-4-苯基 - [1,3]二恶烷-5-基） - 脲（JNJ-10397049）可降低乙醇诱导的CPP的获得，表达和恢复（Shoblock等， 2011），提示Hcrt-r2可能主要参与乙醇的奖赏效应。

Orx / Hcrt也被描述为在精神兴奋剂诱导的运动致敏中发挥作用。 注射SB334867外周或腹侧被盖区阻断了可卡因致敏的获得，拮抗了可卡因诱导的腹侧被盖区多巴胺能神经元兴奋性电流的增强（Borgland等， 2006），并阻断安非他明致敏的表达（Quarta等， 2010）。 此外，双重Hcrt-r1 / Hcrt-r-2拮抗剂N-联苯-2-基-1 - [[（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫烷基]乙酰基] -1-脯氨酰胺同样阻断了表达慢性安非他明后腹侧被盖区苯丙胺致敏和可塑性相关基因表达的研究（Winrow等， 2010).

据报道，Orx / Hcrt也参与调节服用药物的动机。 当注射到腹侧被盖区时，Orx-A / Hcrt-1增加了可卡因自我给药的断点，以渐进比例的加强方式进行（España等， 2011）。 用SB1拮抗Hcrt-r334867可减少自我给药可卡因的动机，并减少可卡因诱导的伏隔核注射到腹侧被盖区时多巴胺能信号传导的增强（España等， 2010）。 此外，阻断Hcrt-r1可降低尼古丁含量（Hollander等， 2008）和海洛因（史密斯和阿斯顿 - 琼斯， 2012）自我给药，Hcrt-r1或Hcrt-r2拮抗均可减少乙醇自我给药，而不会干扰蔗糖的自我给药（Lawrence等， 2006; Shoblock等人， 2011; 布朗等人， 2013）。 最后，最近的研究结果表明，Hcrt-r2拮抗作用减少了强迫性海洛因的自我管理（Schmeichel等， 2013).

Orx / Hcrt在由压力或药物相关的环境刺激引发的寻求药物的行为中起着重要作用。 侧脑室注射（ICV）Orx-A / Hcrt-1可增加颅内自我刺激（ICSS）阈值并恢复可卡因和尼古丁寻求（Boutrel等， 2005; Plaza-Zabala等人， 2010）。 此外，Hcrt-r1的封锁阻止了线索和压力诱导的可卡因，乙醇和海洛因寻求的恢复（Boutrel等， 2005; 劳伦斯等人， 2006; 理查兹等人， 2008; 史密斯等人， 2010; Jupp等人， 2011b; 史密斯和阿斯顿 - 琼斯， 2012; Martin-Fardon和Weiss， 2014a,b).

Orx / Hcrt系统也被证明可以在戒毒中发挥作用。 SB334867减弱了尼古丁和吗啡戒断的体征（Sharf等， 2008; Plaza-Zabala等人， 2012在急性尼古丁给药和尼古丁治疗期间，Orx / Hcrt神经元被激活（Pasumarthi等， 2006; Plaza-Zabala等人， 2012和吗啡（Georgescu等， 2003） 退出。 一些研究表明血液Orx / Hcrt水平与人体戒酒症状之间存在相关性（Ba​​yerlein等， 2011; von der Goltz等人， 2011），支持Orx / Hcrt系统对于与动物和人类的药物依赖和戒断有关的行为改变很重要的假设。

Orx / Hcrt神经元在药物成瘾的外侧下丘脑中的核心作用存在（Harris等， 2005）。 下丘脑外侧的Orx / Hcrt神经元被与可卡因，乙醇，吗啡和食物相关的刺激激活（Harris等， 2005; Dayas等人， 2008; Martin-Fardon等人， 2010; Jupp等人， 2011b）和下丘脑外侧的Orx / Hcrt显微注射增加了自愿乙醇摄入量（Schneider等， 2007）。 食物，吗啡和可卡因诱导的CPP表达与外侧下丘脑Orx / Hcrt神经元的激活有关（Harris等， 2005）。 有趣的是，可卡因诱导的CPP与下丘脑外侧的Orx / Hcrt mRNA表达减少有关，这表明某种形式的补偿性反馈是由可卡因诱导的强烈神经元激活引起的（Zhou等， 2008).

行为和功能证据表明Orx / Hcrt信号在乙醇和其他滥用药物的神经行为和动机效应中的作用（Borgland等， 2006; 邦奇和博格兰， 2009; 汤普森和博格兰， 2011）。 重要的是，Orx / Hcrt是最初报道用于调节摄食的下丘脑神经肽（Sakurai等， 1998a）。 SB1对Hcrt-r334867的封锁降低了食物摄入量（Haynes等， 2000; 罗杰斯等人， 2001; Ishii等人， 2005并且，Orx / Hcrt系统似乎被用于调节高度可口食物的摄入量（Nair等， 2008; Borgland等人， 2009; Choi等人， 2010).

虽然众所周知Orx / Hcrt系统可以调节（自然）奖励功能，但上述发现表明Orx / Hcrt系统在滥用药物的神经行为和动机效应中也起着关键作用。 最近的研究表明，Orx / Hcrt系统实际上更多地受到滥用药物的侵害，而不是非药物强化剂。 例如，Hcrt-r1或Hcrt-r2阻断在减少乙醇自我给药方面比蔗糖摄入更有效（Shoblock等， 2011; Jupp等人， 2011a; 布朗等人， 2013）。 此外，使用复发的条件恢复动物模型，其中以可卡因，乙醇和常规强化物为条件的刺激引起相同水平的恢复，Hcrt-r1的药理学操作选择性地逆转由可卡因或乙醇相关刺激诱导的条件恢复，但是对传统增强剂（Martin-Fardon和Weiss，同样的刺激）没有影响 2009, 2014a,b; Martin-Fardon等人， 2010).

PVT有助于寻求毒品的行为

PVT被认为是关键的继电器，它可以控制外侧下丘脑与腹侧和背侧纹状体之间的Orx / Hcrt编码的奖励相关通信（Kelley等， 2005）。 这种下丘脑 - 丘脑 - 纹状体神经回路可能已经演变为延长中枢动机状态并促进超出实现即时能量需求的饲养，从而为未来潜在的食物短缺创造能量储备（Kelley等， 2005）。 据推测，滥用药物对该系统的适应性补充可能会使其功能“倾向于”过度的药物导向行为，这可能解释了Orx / Hcrt系统对拮抗剂干扰吸毒行为的敏感性增加而不是行为针对自然奖励。

许多证据支持PVT参与恢复寻求毒品的行为，特别是由药物本身可获得的刺激引发。 例如，环境或线索诱导的酒精寻求恢复与重要的PVT募集相关（Wedzony等， 2003; Dayas等人， 2008; 佩里和麦克纳利， 2013）。 此外，PVT的失活可防止背景诱导的乙醇寻求恢复（Hamlin等， 2009; Marchant等人， 2010），可卡因引发的复原（James等， 2010），可卡因致敏（Young and Deutch， 1998）和可卡因诱导的CPP的表达（Browning等， 2014）。 此外，PVT神经元通过再次暴露于可卡因配对而被激活（Brown等， 1992; 富兰克林和德鲁汉， 2000），甲基苯丙胺配对（Rhodes等， 2005）和乙醇配对（Wedzony等， 2003; Dayas等人， 2008）背景刺激，而暴露于蔗糖相关的刺激不会诱导PVT活化（Wedzony等， 2003).

除了大量研究显示PVT在药物成瘾的不同方面的贡献之外，Orx / Hcrt信号在该丘脑核中的特定贡献最近引起了很多关注。 PVT受到Orx / Hcrt纤维的密集支配（Kirouac等， 2005; 帕森斯等人， 2006并且是伏隔核，纹状体末端核，杏仁核中央核和内侧前额叶皮层谷氨酸能传入的主要来源（Parsons等， 2007; 李和基鲁亚克， 2008; Vertes和Hoover， 2008; 许和普莱斯， 2009）。 这些大脑区域是成瘾神经电路的一部分。 早期研究结果表明，PVT中Hcrt-r1受体的阻断并未导致线索诱导的可卡因复原的减少（James等， 2011）表明在该脑区域内拮抗Hcrt-r2可能更有效地阻断滥用作用的药物。 与此假设一致，其他研究表明显微注射Hcrt-r2拮抗剂（2）S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H） - 异喹啉基）-3,3-二甲基-2 - [（4-吡啶基甲基）氨基] -1-丁酮盐酸盐（TCSOX229）而不是SB334867进入PVT显着减弱纳洛酮诱导的条件性位置厌恶的表达（CPA; Li等， 2011），暗示PVT Hcrt-r2在调节吗啡戒断中的特定作用。 此外，急性尼古丁增加了从外侧下丘脑到PVT的Orx / Hcrt神经元中的Fos表达（Pasumarthi和Fadel， 2008），建议该途径参与尼古丁唤醒。 Orx / Hcrt从外侧下丘脑到寻求乙醇寻求PVT的作用得到了研究结果的支持，这些研究表明酒精相关的情境线索会激活这些神经元（Dayas等， 2008）。 具体而言，在暴露于先前与乙醇可用性相关的背景刺激的大鼠中观察到更多Fos阳性的下丘脑Orx / Hcrt神经元。 vs。 暴露于先前与非奖赏配对的相同刺激的大鼠，乙醇相关刺激增加了与Orx / Hcrt纤维密切相关的Fos阳性PVT神经元的数量（Dayas等， 2008).

重要的是，据报道PVT参与了喂养的调节。 例如，PVT的病变（Bhatnagar和Dallman， 1999）或用GABA抑制PVT神经元A 拮抗剂muscimol（Stratford和Wirtshafter， 2013）显示增加喂养。 同样地，PVT的电解损伤诱导通常由预期获得食物产生的增加的运动和血液皮质酮水平的减弱（Nakahara等人， 2004）。 这里仅提及这种丘脑核在食物摄入调节中的作用的几个例子，并且进一步讨论该问题超出了本评价的范围。 以下部分讨论了该实验室最近的研究结果，该研究结果描述了PVT（和Orx / Hcrt传播）在寻求药物行为中的具体参与 vs。 对传统强化者的正常动机行为。

PVT由可卡因差异招募 vs。 自然奖励：与可卡因寻求相关

来自该实验室的进一步证据（Martin-Fardon等， 2013）已证明可卡因相关刺激的PVT差异募集模式 vs。 刺激与高度可口的常规增强剂，甜炼乳（SCM）配对。 这项研究的目的是建立由辨别刺激引起的PVT招募模式（SD）使用前面描述的复发动物模型（例如，Baptista等人，使用可卡因或SCM）。 2004; Martin-Fardon等人， 2007, 2009）。 简言之，训练雄性Wistar大鼠以使S结合D 随着可卡因或SCM的可用性（S.+) vs。 生理盐水或非奖励（S. - ）。 在可卡因和SCM加强的响应消失后，给大鼠提供相应的S.+ 或S. - 单独。 介绍可卡因S.+ 或SCM S.+ （但不是非奖励S - ）消退后刺激引起相同水平的恢复，如早期研究中所述（Baptista等， 2004; Martin-Fardon等人， 2007, 2009）。 在PVT中将大脑标记为Fos，并且在可卡因S后计数Fos阳性神经元+ 或SCM S.+ 介绍并与S后获得的计数进行比较 - 介绍。 介绍可卡因S.+ 但不是生理盐水S. - 激活了c-fos。 相比之下，SCM S的介绍+ 和非奖励S. - 产生相同的神经激活。 恢复反应与PVT中Fos阳性细胞数量之间的相关性图显示可卡因组之间存在显着相关性，而SCM组则没有（Martin-Fardon等， 2013）。 这些数据表明PVT是在可卡因寻求条件恢复期间特别招募的，但不是SCM寻求，进一步支持了这种丘脑结构参与药物成瘾电路的假设。

pvt中的Orx / Hcrt介导大鼠可卡因寻求行为

可卡因组中的显着相关性而不是SCM组中的显着相关性强烈表明可卡因诱导PVT中神经传递的失调。 下一项研究的目的是研究PVT Orx / Hcrt传播在可卡因寻求中的具体作用 vs。 行为推动了SCM寻求。 对雄性Wistar大鼠进行自我管理短途可卡因（ShA; 2 h /天），长途可卡因（LgA; 6 h /天;即可卡因依赖的动物模型）或SCM（30 min /一天）总共21天，然后进行14天的每日灭绝训练。 第二天，大鼠接受Orx-A / Hcrt-1（0，0.25，0.5，1和2μg）的PVT内微量注射，然后在消光条件下放入2 h的操作室中。 Orx-A / Hcrt-1恢复了ShA和LgA可卡因寻求和SCM寻求，但具有不同的剂量反应特征。 在ShA组中，Orx-A / Hcrt-1诱导的恢复对可卡因寻求的影响以倒U型剂量效应函数为特征，低剂量但不高剂量引起复原（Matzeu等， 2013）。 相反，Orx-A / Hcrt-1在高剂量但非低剂量下诱导SCM组恢复。 与SCM寻求相比，观察到Orx-A / Hcrt-1剂量效应功能向左移动以恢复ShA可卡因寻求。 此外，与SCM组相比，LgA组中Orx-A / Hcrt-1诱导的恢复产生剂量 - 反应功能的左上移和与ShA组相比的向上移位。 这些研究结果表明，可卡因依赖史导致PVT水平的神经适应性变化，导致LH-PVT-Orx / Hcrt传递的“致敏”，反映在敏感性增加（即向左移位）和加剧的行为反应。 （即向上移位）Orx-A / Hcrt-1的影响，进一步暗示Orx / Hcrt-PVT在可卡因寻求行为中的传播以及PVT在与可卡因寻求相关的神经电路中的特定参与。 知道Orx / Hcrt参与多种生理过程的调节，人们可能会争辩说，将外源性Orx / Hcrt给予PVT可能会产生非特异性副作用。 最近，据报道，在剂量1.5-至4.5剂量的PVP内施用Orx-A比在此使用的最大剂量高，显着增加了冷冻和梳理行为，这可能干扰（即减少）操作性应答（Li et al人， 2010）。 然而，在本研究中，Orx-A管理恢复（增加）奖励寻求行为; 因此，在所选择的剂量范围内，Orx-A不应产生“情绪”行为的任何非特异性变化，这可能导致不同组中产生的不同剂量反应函数。

结论

对与成瘾相关的强迫行为的神经传递的更深入理解将提供更有针对性和有效的方法来建立和延长药物和戒酒。 来自该实验室和文献的数据表明，Orx / Hcrt-PVT传播在以药物刺激为动机的行为中起着独特的作用。 vs。 自然奖励和可卡因依赖的历史改变了PVT对Orx-A启动效应的敏感性。 这表明滥用药物一般会对PVT中的神经传递失调，而且长期使用药物或酒精，Orx / Hcrt系统在调解滥用药物方面具有优先作用。 vs。 寻求自然的回报。 还有待澄清的是Orx / Hcrt-PVT传输的这种不同参与背后的神经机制。 一种假设是长期药物滥用史导致外侧下丘脑-Oxx / Hcrt-PVT神经传递失调，这反映在PVT中Orx / Hcrt受体表达的变化或下丘脑外侧Orx / Hcrt产生的变化中。转向反映在PVT激活和可卡因寻求行为之间的相关性。 药物自我给药的历史也可以诱导PVT中的神经适应（例如，增强的突触强度），进而扰乱其对于过度药物导向行为的“正常”功能。

考虑到后依赖个体复发预防的重要性，重要的是确定药理学工具（例如，Hcrt-r拮抗剂）的作用是否在后依赖个体中发生变化，如前面描述的代谢型谷氨酸受体（Aujla等， 2008; 郝等人， 2010; Sidhpura等人， 2010; Kufahl等人， 2011）和nociceptin系统（例如，Economidou等， 2008; Martin-Fardon等人， 2010; Aujla等人， 2013）以及这些影响是否由PVT介导。 我们实验室产生的文献和数据强烈支持以前未被认识的机制，即药物依赖的病因学中Orx / Hcrt-PVT传递的失调，这可能有助于确定药物成瘾的新治疗靶点。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

这是斯克里普斯研究所的出版物编号25036。 这项研究得到NIH / NIDA资助DA033344（Remi Martin-Fardon）的支持。 作者感谢M. Arends协助编写手稿。

参考资料

  1. Ammoun S.，Holmqvist T.，Shariatmadari R.，Oonk HB，Detheux M.，Parmentier M.，et al。 （2003）。 通过食欲素肽对OX1和OX2受体的独特识别。 J. Pharmacol。 进出口。 疗法。 305，507-514 10.1124 / jpet.102.048025 [考研[Cross Ref]
  2. Aston-Jones G.，Smith RJ，Sartor GC，Moorman DE，Massi L.，Tahsili-Fahadan P.，et al。 （2010）。 侧下丘脑食欲素/ hypocretin神经元：在寻求奖励和成瘾中的作用。 Brain Res。 1314，74-90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  3. Aujla H.，Cannarsa R.，Romualdi P.，Ciccocioppo R.，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2013）。 通过nociceptin / orphanin FQ（N / OFQ）改变焦虑样行为和乙醇戒断后N / OFQ-NOP基因表达的时间依赖性变化。 冰火。 生物学。 18，467-479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  4. Aujla H.，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2008）。 具有延长的可卡因的大鼠表现出增加的应激反应性和对禁欲期间mGluR 2 / 3激动剂LY379268的抗焦虑样作用的敏感性。 神经精神药理学33，1818-1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [考研[Cross Ref]
  5. Baldo BA，Daniel RA，Berridge CW，Kelley AE（2003）。 大鼠脑区域中食欲素/ hypocretin-和多巴胺-β-羟化酶免疫反应纤维的重叠分布，介导唤醒，动机和压力。 J. Comp。 神经病学。 464，220-237 10.1002 / cne.10783 [考研[Cross Ref]
  6. Baptista MA，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2004）。 代谢型谷氨酸2 / 3受体激动剂LY379268对条件恢复与初级增强的优先作用：可卡因与强效常规增强剂之间的比较。 J.Neurosci。 24，4723-4727 10.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [考研[Cross Ref]
  7. Bayerlein K.，Kraus T.，Leinonen I.，Pilniok D.，Rotter A.，Hofner B.，et al。 （2011）。 Orexin A酒精依赖患者的表达和启动子甲基化比较急性和长期戒断。 酒精45，541-547 10.1016 / j.alcohol.2011.02.306 [考研[Cross Ref]
  8. Belin D.，Everitt BJ（2008）。 寻求可卡因的习惯依赖于连接腹侧和背侧纹状体的多巴胺依赖性连续连接。 Neuron 57，432-441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [考研[Cross Ref]
  9. Bentivoglio M.，Balercia G.，Kruger L.（1991）。 非特异性丘脑的特异性：中线核。 PROG。 Brain Res。 87，53-80 10.1016 / s0079-6123（08）63047-2 [考研[Cross Ref]
  10. Berendse HW，Groenewegen HJ（1990）。 在大鼠中组织丘脑纹状体投射，特别强调腹侧纹状体。 J. Comp。 神经病学。 299，187-228 10.1002 / cne.902990206 [考研[Cross Ref]
  11. Berendse HW，Groenewegen HJ（1991）。 大鼠中线和丘脑内丘脑核受限制的皮质终止区域。 神经科学42，73-102 10.1016 / 0306-4522（91）90151-d [考研[Cross Ref]
  12. Bhatnagar S.，Dallman M.（1998）。 促进下丘脑 - 垂体 - 肾上腺对慢性应激后新应激源的反应的神经解剖学基础。 神经科学84，1025-1039 10.1016 / s0306-4522（97）00577-0 [考研[Cross Ref]
  13. Bhatnagar S.，Dallman MF（1999）。 丘脑的室旁核以核心温度和能量平衡改变节律，呈状态依赖性。 Brain Res。 851，66-75 10.1016 / s0006-8993（99）02108-3 [考研[Cross Ref]
  14. Bonci A.，Borgland S.（2009）。 食欲素/ hypocretin和CRF在中脑边缘系统中药物依赖性突触可塑性形成中的作用。 神经药理学56（Suppl.1），107-111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [考研[Cross Ref]
  15. Borgland SL，Chang SJ，Bowers MS，Thompson JL，Vittoz N.，Floresco SB，et al。 （2009）。 Orexin A / hypocretin-1选择性地促进阳性强化物的动力。 J.Neurosci。 29，11215-11225 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  16. Borgland SL，Taha SA，Sarti F.，Fields HL，Bonci A.（2006）。 VTA中的食欲素A对诱导突触可塑性和对可卡因的行为敏感性至关重要。 Neuron 49，589-601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [考研[Cross Ref]
  17. Boutrel B.，Kenny PJ，Specio SE，Martin-Fardon R.，Markou A.，Koob GF，et al。 （2005）。 hypocretin在调节应激诱导的可卡因寻求行为恢复中的作用。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 美国102，19168-19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  18. Brog JS，Salyapongse A.，Deutch AY，Zahm DS（1993）。 大鼠腹侧纹状体“伏隔核”部分核心和壳的传入神经支配模式：逆向运输氟金的免疫组化检测。 J. Comp。 神经病学。 338，255-278 10.1002 / cne.903380209 [考研[Cross Ref]
  19. Brown EE，Robertson GS，Fibiger HC（1992）。 暴露于可卡因配对环境后有条件神经元激活的证据：前脑边缘结构的作用。 J.Neurosci。 12，4112-4121 [考研]
  20. Brown RM，Khoo SY，Lawrence AJ（2013）。 中枢食欲素（hypocretin）2受体拮抗作用减少了乙醇自我给药，但在乙醇偏好的大鼠中没有降低提取条件的乙醇。 诠释。 J. Neuropsychopharmacol。 16，2067-2079 10.1017 / s1461145713000333 [考研[Cross Ref]
  21. Browning JR，Jansen HT，Sorg BA（2014）。 室旁丘脑的失活消除了大鼠中可卡因条件性位置偏爱的表达。 药物酒精依赖。 134，387-390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  22. Bubser M.，Deutch AY（1998）。 丘脑室旁核神经元支持神经支配前额叶皮质和伏隔核。 Brain Res。 787，304-310 10.1016 / s0006-8993（97）01373-5 [考研[Cross Ref]
  23. Bubser M.，Deutch AY（1999）。 应激可诱导神经神经元Fos在支配边缘前脑部位的丘脑室旁核神经元中表达。 突触32，13–22 10.1002 /（sici）1098-2396（199904）32：1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [考研[Cross Ref]
  24. 红衣主教RN，Parkinson JA，Hall J.，Everitt BJ（2002）。 情绪和动机：杏仁核，腹侧纹状体和前额叶皮层的作用。 神经科学。 Biobehav。 版本26，321-352 10.1016 / s0149-7634（02）00007-6 [考研[Cross Ref]
  25. Chen S.，Su HS（1990）。 大鼠丘脑室旁核和附睾核的传入连接 - 离子电渗疗法应用Fluoro-Gold的逆行示踪研究。 Brain Res。 522，1-6 10.1016 / 0006-8993（90）91570-7 [考研[Cross Ref]
  26. Choi DL，Davis JF，Fitzgerald ME，Benoit SC（2010）。 食欲素A在大鼠的食物动机，基于奖励的摄食行为和食物诱导的神经元激活中的作用。 神经科学167，11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [考研[Cross Ref]
  27. Cornwall J.，Phillipson OT（1988a）。 如逆行凝集素转运-I所示，对大鼠背侧丘脑的不同预测。 中间核。 神经科学24，1035-1049 10.1016 / 0306-4522（88）90085-1 [考研[Cross Ref]
  28. Cornwall J.，Phillipson OT（1988b）。 通过逆行凝集素转运显示对大鼠背丘的传入预测。 II。 中线核。 Brain Res。 公牛。 21，147-161 10.1016 / 0361-9230（88）90227-4 [考研[Cross Ref]
  29. Date Y.，Ueta Y.，Yamashita H.，Yamaguchi H.，Matsukura S.，Kangawa K.，et al。 （1999）。 食欲素下丘脑多肽，与自主神经，神经内分泌和神经调节系统相互作用。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 美国96，748-753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  30. Dayas CV，McGranahan TM，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2008）。 与乙醇可用性相关的刺激激活复发模型中的下丘脑CART和食欲素神经元。 生物学。 精神病学63，152-157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [考研[Cross Ref]
  31. de Lecea L.（2012）。 Hypocretins和睡眠 - 觉醒机制的神经生物学。 PROG。 Brain Res。 198，15-24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [考研[Cross Ref]
  32. de Lecea L.，Kilduff TS，Peyron C.，Gao X.，Foye PE，Danielson PE，et al。 （1998）。 hypocretins：具有神经兴奋活性的下丘脑特异性肽。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 美国95，322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  33. Economidou D.，Hansson AC，Weiss F.，Terasmaa A.，Sommer WH，Cippitelli A.，et al。 （2008）。 杏仁核中伤害感受肽/孤啡肽FQ活性的失调与大鼠中过量饮酒有关。 生物学。 精神病学64，211-218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  34. Edwards CM，Abusnana S.，Sunter D.，Murphy KG，Ghatei MA，Bloom SR（1999）。 食欲素对食物摄入的影响：与神经肽Y，黑色素浓缩激素和甘丙肽的比较。 J. Endocrinol。 160，R7-R12 10.1677 / joe.0.160r007 [考研[Cross Ref]
  35. EspañaRA，Melchior JR，Roberts DC，Jones SR（2011）。 腹侧被盖区域的Hypocretin 1 / orexin A可增强多巴胺对可卡因的反应，促进可卡因的自我给药。 精神药理学（Berl）214，415-426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  36. EspañaRA，Oleson EB，Locke JL，Brookshire BR，Roberts DC，Jones SR（2010）。 hypocretin-orexin系统通过对中脑边缘多巴胺系统的作用调节可卡因自我给药。 欧元。 J.Neurosci。 31，336-348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  37. Everitt BJ，Dickinson A.，Robbins TW（2001）。 成瘾行为的神经心理学基础。 Brain Res。 Brain Res。 版本36，129-138 10.1016 / s0165-0173（01）00088-1 [考研[Cross Ref]
  38. Franklin TR，Druhan JP（2000）。 在暴露于可卡因配对环境后，伏隔核和相关区域中Fos相关抗原的表达。 欧元。 J.Neurosci。 12，2097-2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [考研[Cross Ref]
  39. Freedman LJ，Cassell MD（1994）。 丘脑基底前脑投射神经元与丘脑中线肽能神经支配的关系。 J. Comp。 神经病学。 348，321-342 10.1002 / cne.903480302 [考研[Cross Ref]
  40. Georgescu D.，Zachariou V.，Barrot M.，Mieda M.，Willie JT，Eisch AJ，et al。 （2003）。 下丘脑外侧肽orexin参与吗啡依赖和戒断。 J.Neurosci。 23，3106-3111 [考研]
  41. Goldstein RZ，Volkow ND（2002）。 药物成瘾及其潜在的神经生物学基础：前额皮质受累的神经影像学证据。 上午。 J. Psychiatry 159，1642-1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  42. Gotter AL，Webber AL，Coleman PJ，Renger JJ，Winrow CJ（2012）。 国际基础和临床药理学联合会。 LXXXVI。 食欲素受体功能，命名和药理学。 药理学。 版权所有64，389-420 10.1124 / pr.111.005546 [考研[Cross Ref]
  43. Gozzi A.，Turrini G.，Piccoli L.，Massagrande M.，Amantini D.，Antolini M.，et al。 （2011）。 功能磁共振成像揭示了食欲素-1和食欲素-2受体拮抗剂的作用的不同神经基质。 PLoS One 6：e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ，Berendse HW（1994）。 “非特异性”中线和丘脑内丘脑核的特异性。 趋势神经科学。 17，52-57 10.1016 / 0166-2236（94）90074-4 [考研[Cross Ref]
  45. Hamlin AS，Clemens KJ，Choi EA，McNally GP（2009）。 室旁丘脑介导背景诱导的恢复（更新）熄灭的奖励寻求。 欧元。 J.Neurosci。 29，802-812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [考研[Cross Ref]
  46. Hao Y.，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2010）。 在可卡因升级的大鼠中代谢型谷氨酸受体2 / 3和代谢型谷氨酸受体5失调的行为和功能证据：向依赖性过渡的因素。 生物学。 精神病学68，240-248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  47. Harris GC，Wimmer M.，Aston-Jones G.（2005）。 外侧下丘脑食欲素神经元在奖励寻求中的作用。 自然437，556-559 10.1038 / nature04071 [考研[Cross Ref]
  48. Haynes AC，Chapman H.，Taylor C.，Moore GB，Cawthorne MA，Tadayyon M.，et al。 （2002）。 ob / ob小鼠中选择性orexin-1受体拮抗剂的厌食，产热和抗肥胖活性。 雷古尔。 PEPT。 104，153-159 10.1016 / s0167-0115（01）00358-5 [考研[Cross Ref]
  49. Haynes AC，Jackson B.，Chapman H.，Tadayyon M.，Johns A.，Porter RA，et al。 （2000）。 选择性orexin-1受体拮抗剂减少雄性和雌性大鼠的食物消耗。 雷古尔。 PEPT。 96，45-51 10.1016 / s0167-0115（00）00199-3 [考研[Cross Ref]
  50. Hollander JA，Lu Q.，Cameron MD，Kamenecka TM，Kenny PJ（2008）。 Insular hypocretin传输调节尼古丁奖励。 PROC。 国家科。 科学院。 科学。 美国105，19480-19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  51. Hsu DT，Price JL（2009）。 室旁丘脑核：猕猴中的血清素，食欲素和促肾上腺皮质激素释放激素的皮质下连接和神经支配。 J. Comp。 神经病学。 512，825-848 10.1002 / cne.21934 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  52. Hutcheson DM，Quarta D.，Halbout B.，Rigal A.，Valerio E.，Heidbreder C.（2011）。 Orexin-1受体拮抗剂SB-334867减少可卡因条件强化的获得和表达以及苯丙胺条件奖励的表达。 Behav。 药理学。 22，173-181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [考研[Cross Ref]
  53. Ishii Y.，Blundell JE，Halford JC，Upton N.，Porter R.，Johns A.，et al。 （2005）。 用orexin-24受体拮抗剂SB-1单剂量处理后雄性大鼠334867 h的厌食和体重减轻。 Behav。 Brain Res。 157，331-341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [考研[Cross Ref]
  54. Ito R.，Dalley JW，Robbins TW，Everitt BJ（2002）。 在药物相关线索的控制下，在可卡因寻求行为期间，多巴胺在背侧纹状体中释放。 J.Neurosci。 22，6247-6253 [考研]
  55. Jaferi A.，Nowak N.，Bhatnagar S.（2003）。 慢性应激大鼠的负反馈功能：后室旁丘脑的作用。 生理学。 Behav。 78，365-373 10.1016 / s0031-9384（03）00014-3 [考研[Cross Ref]
  56. James MH，Charnley JL，Jones E.，Levi EM，Yeoh JW，Flynn JR，et al。 （2010）。 在室旁丘脑内可卡因和苯丙胺调节的转录物（CART）信号传导调节可卡因寻求行为。 PLoS One 5：e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  57. James MH，Charnley JL，Levi EM，Jones E.，Yeoh JW，Smith DW，et al。 （2011）。 腹侧被盖区域内的食欲素-1受体信号传导，但不是丘脑室旁核，对于调节线索诱导的可卡因寻求恢复至关重要。 诠释。 J. Neuropsychopharmacol。 14，684-690 10.1017 / s1461145711000423 [考研[Cross Ref]
  58. Jupp B.，Krivdic B.，Krstew E.，Lawrence AJ（2011a）。 食欲素受体拮抗剂SB-334867解离了大鼠中酒精和蔗糖的动机特性。 Brain Res。 1391，54-59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [考研[Cross Ref]
  59. Jupp B.，Krstew E.，Dezsi G.，Lawrence AJ（2011b）。 长期禁欲后的离散线索条件性酒精寻求：神经激活和参与食欲素受体的模式。 BR。 J. Pharmacol。 162，880-889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  60. Kalivas PW，Volkow ND（2005）。 成瘾的神经基础：动机和选择的病理学。 上午。 J. Psychiatry 162，1403-1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [考研[Cross Ref]
  61. Kelley AE，Baldo BA，Pratt WE（2005）。 提出的下丘脑 - 丘脑 - 纹状体轴用于整合能量平衡，唤醒和食物奖励。 J. Comp。 神经病学。 493，72-85 10.1002 / cne.20769 [考研[Cross Ref]
  62. Kelley AE，Berridge KC（2002）。 自然奖励的神经科学：与成瘾药物的相关性。 J.Neurosci。 22，3306-3311 [考研]
  63. Kirouac GJ，Parsons MP，Li S.（2005）。 孕激素（hypocretin）对丘脑室旁核的神经支配。 Brain Res。 1059，179-188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [考研[Cross Ref]
  64. Kirouac GJ，Parsons MP，Li S.（2006）。 从包含下丘脑神经元的可卡因和苯丙胺调节的转录物（CART）中提取丘脑室旁核。 J. Comp。 神经病学。 497，155-165 10.1002 / cne.20971 [考研[Cross Ref]
  65. Krout KE，Belzer RE，Loewy AD（2002）。 脑干投射到大鼠的中线和层内丘脑核。 J. Comp。 神经病学。 448，53-101 10.1002 / cne.10236 [考研[Cross Ref]
  66. Krout KE，洛伊（2000）。 臂旁核投射到大鼠的中线和丘脑内丘脑核。 J.比较神经元。 428，475–494 10.1002 / 1096-9861（20001218）428：3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [考研[Cross Ref]
  67. Kufahl PR，Martin-Fardon R.，Weiss F.（2011）。 mGluR 2 / 3激动剂LY379268对mGluR 2 / 3功能活性增强的敏感性增强，具有乙醇依赖史的大鼠。 神经精神药理学36，2762-2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  68. Kukkonen JP（2013）。 orexinergic / hypocretinergic系统的生理学：2012的再访。 上午。 J. Physiol。 细胞生理学。 304，C2-C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [考研[Cross Ref]
  69. Lawrence AJ，Cowen MS，Yang HJ，Chen F.，Oldfield B.（2006）。 食欲素系统调节大鼠的寻酒行为。 BR。 J. Pharmacol。 148，752-759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  70. Leshner AI（1997）。 成瘾是一种脑疾病，很重要。 科学278，45-47 10.1126 / science.278.5335.45 [考研[Cross Ref]
  71. Li S.，Kirouac GJ（2008）。 从丘脑室旁核到前脑的预测，特别强调延长的杏仁核。 J. Comp。 神经病学。 506，263-287 10.1002 / cne.21502 [考研[Cross Ref]
  72. Li Y.，Li S.，Wei C.，Wang H.，Sui N.，Kirouac GJ（2010）。 食欲素显微注射在丘脑室旁核中产生的情绪行为的变化。 药理学。 生物化学。 Behav。 95，121-128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [考研[Cross Ref]
  73. Li Y.，Wang H.，Qi K.，Chen X.，Li S.，Sui N.，et al。 （2011）。 丘脑中线的食欲素参与吗啡戒断的条件性位置厌恶的表达。 生理学。 Behav。 102，42-50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [考研[Cross Ref]
  74. Lu XY，Bagnol D.，Burke S.，Akil H.，Watson SJ（2000）。 禁食时大脑中OX1和OX2食欲素/ hypocretin受体信使RNA的差异分布和调节。 HORM。 Behav。 37，335-344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [考研[Cross Ref]
  75. Mahler SV，Smith RJ，Moorman DE，Sartor GC，Aston-Jones G.（2012）。 食欲素/ hypocretin在成瘾中的多重作用。 PROG。 Brain Res。 198，79-121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  76. Marchant NJ，Furlong TM，McNally GP（2010）。 内侧背侧下丘脑介导消退后对奖励寻求的抑制。 J.Neurosci。 30，14102-14115 10.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [考研[Cross Ref]
  77. Marcus JN，Aschkenasi CJ，Lee CE，Chemelli RM，Saper CB，Yanagisawa M.，et al。 （2001）。 食欲素受体1和2在大鼠脑中的差异表达。 J. Comp。 神经病学。 435，6-25 10.1002 / cne.1190 [考研[Cross Ref]
  78. Martin-Fardon R.，Baptista MA，Dayas CV，Weiss F.（2009）。 MTEP [3 - [（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）乙炔基]哌啶]对条件恢复和强化作用的解离：可卡因与常规强化剂的比较。 J. Pharmacol。 进出口。 疗法。 329，1084-1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  79. Martin-Fardon R.，Matzeu A.，Cauvi G.，Weiss F.（2013）。 丘脑的室旁核由可卡因与自然奖励差异性地募集：与可卡因寻求的相关性。 计划编号350.14。 2013神经科学会议策划师，加利福尼亚州圣地亚哥：神经科学学会2013，在线。
  80. Martin-Fardon R.，Maurice T.，Aujla H.，Bowen WD，Weiss F.（2007）。 sigma1受体阻滞对自我给药的不同影响以及由可卡因和自然奖励驱动的条件恢复。 神经精神药理学32，1967-1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [考研[Cross Ref]
  81. Martin-Fardon R.，Weiss F.（2009）。 Orx / Hcrt拮抗剂对由可卡因调节的提示诱导的恢复与可口自然奖励的不同影响。 计划编号65.21。 2009神经科学会议策划人，伊利诺伊州芝加哥：神经科学学会，2009。 线上。
  82. Martin-Fardon R.，Weiss F.（2014a）。 阻断hypocretin受体-1优先防止可卡因寻求：与寻求自然奖励的比较。 Neuroreport [电子版提前印刷]。 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  83. Martin-Fardon R.，Weiss F.（2014b）。 N-（2-甲基-6-苯并恶唑基）-N'-1,5-萘啶-4-基脲（SB334867），一种hypocretin受体-1拮抗剂，优先防止寻求乙醇：与寻求自然的奖赏相比较。 冰火。 生物学。 19，233-236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R.，Zorrilla EP，Ciccocioppo R.，Weiss F.（2010）。 先天性和药物诱导的脑部压力和唤醒系统成瘾失调的作用：关注促肾上腺皮质激素释放因子，nociceptin /孤啡肽FQ和食欲素/ hypocretin。 Brain Res。 1314，145-161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  85. Matzeu A.，Kerr T.，Weiss F.，Martin-Fardon R.（2013）。 丘脑室旁核中的食欲素/ hypocretin介导大鼠的可卡因寻求行为。 计划编号350.19。 2013神经科学会议策划师，加利福尼亚州圣地亚哥：神经科学学会2013，在线。
  86. McFarland K.，Kalivas PW（2001）。 调解可卡因诱导恢复寻求毒品行为的电路。 J.Neurosci。 21，8655-8663 [考研]
  87. McLellan AT，Lewis DC，O'Brien CP，Kleber HD（2000）。 药物依赖，慢性疾病：对治疗，保险和结果评估的影响。 JAMA 284，1689-1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [考研[Cross Ref]
  88. Moga MM，Weis RP，Moore RY（1995）。 对大鼠室旁丘脑核的传出预测。 J. Comp。 神经病学。 359，221-238 10.1002 / cne.903590204 [考研[Cross Ref]
  89. Nair SG，Golden SA，Shaham Y.（2008）。 hypocretin 1受体拮抗剂SB 334867对高脂肪食物自我给药和恢复大鼠食物寻求的不同影响。 BR。 J. Pharmacol。 154，406-416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  90. Nakahara K.，Fukui K.，Murakami N.（2004）。 丘脑室旁核参与大鼠食物限制下的预期反应。 J.兽医。 医学。 科学。 66，1297-1300 10.1292 / jvms.66.1297 [考研[Cross Ref]
  91. Nambu T.，Sakurai T.，Mizukami K.，Hosoya Y.，Yanagisawa M.，Goto K.（1999）。 成年大鼠脑中食欲素神经元的分布。 Brain Res。 827，243-260 10.1016 / s0006-8993（99）01336-0 [考研[Cross Ref]
  92. Novak CM，Harris JA，Smale L.，Nunez AA（2000a）。 在夜间大鼠（Rattus norvegicus）和昼夜尼罗草大鼠（Arviacanthis niloticus）中，对于室旁丘脑核的视交叉上核预测。 Brain Res。 874，147-157 10.1016 / s0006-8993（00）02572-5 [考研[Cross Ref]
  93. Novak CM，Nunez AA（1998）。 大鼠腹外侧视前区和中丘脑核中Fos活动的每日节律。 上午。 J. Physiol。 275，R1620-R1626 [考研]
  94. Novak CM，Smale L.，Nunez AA（2000b）。 大脑区Fos表达的节律与昼夜Arvicanthis niloticus的睡眠 - 觉醒周期有关。 上午。 J. Physiol。 雷古尔。 INTEGR。 比较。 生理学。 278，R1267-R1274 [考研]
  95. O'Brien CP，Childress AR，Ehrman R.，Robbins SJ（1998）。 药物滥用的调节因素：它们可以解释强迫症吗？ J. Psychopharmacol。 12，15-22 10.1177 / 026988119801200103 [考研[Cross Ref]
  96. O'Brien CP，McLellan AT（1996）。 关于成瘾治疗的神话。 柳叶刀347，237-240 10.1016 / s0140-6736（96）90409-2 [考研[Cross Ref]
  97. 大竹K.（2005）。 胆囊收缩素和P物质免疫反应性投射到大鼠的室旁丘脑核。 神经科学。 RES。 51，383-394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [考研[Cross Ref]
  98. Otake K.，Kin K.，Nakamura Y.（2002）。 固定应激后大鼠中线丘脑的传入Fos表达。 神经科学。 RES。 43，269-282 10.1016 / s0168-0102（02）00042-1 [考研[Cross Ref]
  99. Otake K.，Nakamura Y.（1998）。 单中线丘脑神经元投射到大鼠的腹侧纹状体和前额叶皮层。 神经科学86，635-649 10.1016 / s0306-4522（98）00062-1 [考研[Cross Ref]
  100. Parsons MP，Li S.，Kirouac GJ（2006）。 丘脑的室旁核作为食欲素和CART肽与伏核的壳之间的界面。 Synapse 59，480-490 10.1002 / syn.20264 [考研[Cross Ref]
  101. Parsons MP，Li S.，Kirouac GJ（2007）。 丘脑室旁核与伏隔核的多巴胺纤维之间的功能和解剖学联系。 J. Comp。 神经病学。 500，1050-1063 10.1002 / cne.21224 [考研[Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK，Fadel J.（2008）。 通过急性尼古丁激活orexin / hypocretin突出到基底前脑和室旁丘脑。 Brain Res。 公牛。 77，367-373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK，Reznikov LR，Fadel J.（2006）。 急性尼古丁激活食欲素神经元。 欧元。 J. Pharmacol。 535，172-176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [考研[Cross Ref]
  104. Peng ZC，Bentivoglio M.（2004）。 丘脑室旁核传递来自视交叉上核到杏仁核的信息：在光和电子显微镜水平上对大鼠进行联合顺行和逆行追踪研究。 J. Neurocytol。 33，101-116 10.1023 / b：neur.0000029651.51195.f9 [考研[Cross Ref]
  105. Peng ZC，Grassi-Zucconi G.，Bentivoglio M.（1995）。 Fos相关蛋白在大鼠丘脑中线室旁核中的表达：基底振荡与边缘传出的关系。 进出口。 Brain Res。 104，21-29 10.1007 / bf00229852 [考研[Cross Ref]
  106. Pennartz CM，Groenewegen HJ，Lopes da Silva FH（1994）。 伏核作为功能上不同的神经元集合的复合体：行为，电生理学和解剖学数据的整合。 PROG。 神经生物学。 42，719-761 10.1016 / 0301-0082（94）90025-6 [考研[Cross Ref]
  107. Perry CJ，McNally GP（2013）。 腹侧苍白球在环境诱导和引发的酒精寻求恢复中的作用。 欧元。 J.Neurosci。 38，2762-2773 10.1111 / ejn.12283 [考研[Cross Ref]
  108. Peyron C.，Tighe DK，van den Pol AN，de Lecea L.，Heller HC，Sutcliffe JG，et al。 （1998）。 含有hypocretin（orexin）的神经元投射到多个神经元系统。 J.Neurosci。 18，9996-10015 [考研]
  109. Pierce RC，Vanderschuren LJ（2010）。 踢习惯：可卡因成瘾中根深蒂固行为的神经基础。 神经科学。 Biobehav。 版本35，212-219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A.，Flores A.，Maldonado R.，Berrendero F.（2012）。 下丘脑室旁核中的Hypocretin / orexin信号传导对于尼古丁戒断的表达是必不可少的。 生物学。 精神病学71，214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [考研[Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A.，Martin-Garcia E.，de Lecea L.，Maldonado R.，Berrendero F.（2010）。 Hypocretins调节尼古丁的致焦虑样作用并诱导恢复尼古丁寻求行为。 J.Neurosci。 30，2300-2310 10.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  112. Quarta D.，Valerio E.，Hutcheson DM，Hedou G.，Heidbreder C.（2010）。 食欲素-1受体拮抗剂SB-334867减少伏安核壳中苯丙胺诱发的多巴胺流出，并降低苯丙胺致敏的表达。 神经化学杂志。 诠释。 56，11-15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [考研[Cross Ref]
  113. Rhodes JS，Ryabinin AE，Crabbe JC（2005）。 与小鼠甲基苯丙胺的情境调节相关的脑激活模式。 Behav。 神经科学。 119，759-771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [考研[Cross Ref]
  114. Richards JK，Simms JA，Steensland P.，Taha SA，Borgland SL，Bonci A.，et al。 （2008）。 食欲素-1 / hypocretin-1受体的抑制抑制育亨宾诱导的Long-Evans大鼠中乙醇和蔗糖寻求的恢复。 精神药理学（Berl）199，109-117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  115. Rodgers RJ，Halford JC，Nunes de Souza RL，Canto de Souza AL，Piper DC，Arch JR，et al。 （2001）。 SB-334867是一种选择性orexin-1受体拮抗剂，可增强行为饱腹感并阻断食欲素A在大鼠体内的过度摄食作用。 欧元。 J.Neurosci。 13，1444-1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [考研[Cross Ref]
  116. Ruggiero DA，Anwar S.，Kim J.，Glickstein SB（1998）。 内脏传入途径到丘脑和嗅结节：行为影响。 Brain Res。 799，159-171 10.1016 / s0006-8993（98）00442-9 [考研[Cross Ref]
  117. Sakurai T.，Amemiya A.，Ishii M.，Matsuzaki I.，Chemelli RM，Tanaka H.，et al。 （1998a）。 食欲素和食欲素受体：调节摄食行为的下丘脑神经肽和G蛋白偶联受体家族。 Cell 92，573-585 10.1016 / s0092-8674（00）80949-6 [考研[Cross Ref]
  118. Sakurai T.，Amemiya A.，Ishii M.，Matsuzaki I.，Chemelli RM，Tanaka H.，et al。 （1998b）。 食欲素和食欲素受体：调节摄食行为的下丘脑神经肽和G蛋白偶联受体家族。 Cell 92，1-697 10.1016 / S0092-8674（02）09256-5 [考研[Cross Ref]
  119. Sakurai T.，Nagata R.，Yamanaka A.，Kawamura H.，Tsujino N.，Muraki Y.，et al。 （2005）。 通过遗传编码的示踪剂在小鼠中显示的食欲素/ hypocretin神经元的输入。 Neuron 46，297-308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [考研[Cross Ref]
  120. Sartor GC，Aston-Jones GS（2012）。 隔膜 - 下丘脑途径驱动食欲素神经元，这是有条件的可卡因偏好所必需的。 J.Neurosci。 32，4623-4631 10.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  121. Scammell TE，Winrow CJ（2011）。 食欲素受体：药理学和治疗机会。 Annu。 Rev. Pharmacol。 毒理学。 51，243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  122. Schmeichel BE，L.Vendruscolo F.，K.Misra K.，J.Schlosburg E.，Content C.，D.Grigoriadis E.，et al。 （2013）。 Hypocreathin-2受体拮抗剂剂量依赖性地减少大鼠中强迫性的海洛因自我给药，允许延长进入。 计划编号257.13。 2013神经科学会议策划师，加利福尼亚州圣地亚哥：神经科学学会2013，在线。
  123. Schneider ER，Rada P.，Darby RD，Leibowitz SF，Hoebel BG（2007）。 产生过量的肽和酒精摄入：食欲素，甘丙肽和生长素释放肽的不同作用。 醇。 临床。 进出口。 RES。 31，1858-1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [考研[Cross Ref]
  124. 见RE（2002）。 条件提示的神经基质复发到寻求药物的行为。 药理学。 生物化学。 Behav。 71，517-529 10.1016 / s0091-3057（01）00682-7 [考研[Cross Ref]
  125. Sharf R.，Sarhan M.，Dileone RJ（2008）。 食欲素介导沉淀的吗啡戒断和伏隔核壳同时激活的表达。 生物学。 精神病学64，175-183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  126. Shoblock JR，Welty N.，Aluisio L.，Fraser I.，Motley ST，Morton K.，et al。 （2011）。 orexin-2受体的选择性阻断减弱了乙醇的自我给药，偏好和恢复。 精神药理学（Berl）215，191-203 10.1007 / s00213-010-2127-x [考研[Cross Ref]
  127. Sidhpura N.，Weiss F.，Martin-Fardon R.（2010）。 mGlu2 / 3激动剂LY379268和mGlu5拮抗剂MTEP对乙醇寻求和增强的作用在具有乙醇依赖史的大鼠中差异性地改变。 生物学。 精神病学67，804-811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  128. 史密斯RJ，阿斯顿 - 琼斯G.（2012）。 Orexin / hypocretin 1受体拮抗剂可减少海洛因的自我管理和提示海洛因。 欧元。 J.Neurosci。 35，798-804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  129. Smith RJ，Tahsili-Fahadan P.，Aston-Jones G.（2010）。 食欲素/ hypocretin是上下文驱动的可卡因寻求所必需的。 神经药理学58，179-184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  130. Smith Y.，Raju DV，Pare JF，Sidibe M.（2004）。 丘脑纹状体系统：基底神经节电路的高度特异性网络。 趋势神经科学。 27，520-527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [考研[Cross Ref]
  131. Steketee JD，Kalivas PW（2011）。 药物缺乏：行为敏感和复发寻求毒品的行为。 药理学。 版权所有63，348-365 10.1124 / pr.109.001933 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  132. Stratford TR，Wirtshafter D.（2013）。 将麝香草酚注射到室旁丘脑核中，而不是注入丘脑中央核，诱导大鼠进食。 Brain Res。 1490，128-133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  133. Su HS，Bentivoglio M.（1990）。 丘脑中线细胞群投射到大鼠伏隔核，杏仁核和海马中。 J. Comp。 神经病学。 297，582-593 10.1002 / cne.902970410 [考研[Cross Ref]
  134. Swanson LW（2000）。 脑半球调节动机的行为。 Brain Res。 886，113-164 10.1016 / s0006-8993（00）02905-x [考研[Cross Ref]
  135. Thompson JL，Borgland SL（2011）。 hypocretin / orexin在动机中的作用。 Behav。 Brain Res。 217，446-453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [考研[Cross Ref]
  136. Trivedi P.，Yu H.，MacNeil DJ，Van der Ploeg LH，Guan XM（1998）。 大鼠脑中orexin受体mRNA的分布。 FEBS Lett。 438，71-75 10.1016 / s0014-5793（98）01266-6 [考研[Cross Ref]
  137. Tsujino N.，Sakurai T.（2013）。 食欲素在调节唤醒，摄食和动机中的作用。 面前。 Behav。 神经科学。 7：28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  138. Van der Werf YD，Witter MP，Groenewegen HJ（2002）。 丘脑的层内和中线核。 参与唤醒和意识过程的解剖和功能证据。 Brain Res。 Brain Res。 版本39，107-140 10.1016 / s0165-0173（02）00181-9 [考研[Cross Ref]
  139. Vertes RP，Hoover WB（2008）。 大鼠背侧中丘脑的室旁和核内核的预测。 J. Comp。 神经病学。 508，212-237 10.1002 / cne.21679 [考研[Cross Ref]
  140. von der Goltz C.，Koopmann A.，Dinter C.，Richter A.，Grosshans M.，Fink T.，et al。 （2011）。 食欲素参与调节酒精依赖的压力，抑郁和奖励。 HORM。 Behav。 60，644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [考研[Cross Ref]
  141. Walker DL，Toufexis DJ，Davis M.（2003）。 在恐惧，压力和焦虑中，纹状体的床核与杏仁核的作用。 欧元。 J. Pharmacol。 463，199-216 10.1016 / s0014-2999（03）01282-2 [考研[Cross Ref]
  142. Wedzony K.，Koros E.，Czyrak A.，Chocyk A.，Czepiel K.，Fijal K.，et al。 （2003）。 重新暴露于乙醇或蔗糖自我给药环境后脑c-Fos表达的不同模式。 Naunyn Schmiedebergs Arch。 药理学。 368，331-341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [考研[Cross Ref]
  143. Weiss F.（2005）。 渴望神经生物学，条件奖励和复发。 CURR。 奥平。 药理学。 5，9-19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [考研[Cross Ref]
  144. Winrow CJ，Tanis KQ，Reiss DR，Rigby AM，Uslaner JM，Uebele VN，et al。 （2010）。 食欲素受体拮抗作用可防止刺激物暴露引起的转录和行为可塑性。 神经药理学58，185-194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [考研[Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R.，Yamanaka A.，Diano S.，Borok E.，Roberts AJ，Sakurai T.，et al。 （2004）。 促肾上腺皮质素释放因子系统与hypocretins（orexins）之间的相互作用：一种介导应激反应的新型回路。 J.Neurosci。 24，11439-11448 10.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [考研[Cross Ref]
  146. 年轻的CD，Deutch AY（1998）。 丘脑室旁核病变对可卡因诱导的运动活动和致敏作用的影响。 药理学。 生物化学。 Behav。 60，753-758 10.1016 / s0091-3057（98）00051-3 [考研[Cross Ref]
  147. Zhou Y.，Cui CL，Schlussman SD，Choi JC，Ho A.，Han JS，et al。 （2008）。 可卡因地方调理，慢性逐渐增加剂量“狂欢”模式可卡因给药和急性戒断对费希尔和斯普拉格 - 达利大鼠外侧下丘脑中食欲素/ hypocretin和preprodynorphin基因表达的影响。 神经科学153，1225-1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]