脑成瘾系统在成瘾中的作用（2008）

乔治F.科布^1,*

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药物成瘾是一种慢性复发性疾病，其特征是强迫寻求和服用药物，并且与调节奖赏和压力的大脑区域的失调有关。 假设脑应激系统的激活是由依赖性产生的负面情绪状态的关键，所述依赖性通过负强化机制驱动药物寻求。 这篇综述探讨了脑应激系统（促肾上腺皮质素释放因子，去甲肾上腺素，食欲素[hypocretin]，血管加压素，强啡肽）和脑抗应激系统（神经肽Y，痛敏肽[orphanin FQ]）在药物依赖中的作用，重点是神经药理学功能。延长杏仁核中的下丘脑外系统 一旦开始，大脑压力和抗应激系统可能在过渡到和维持药物依赖方面发挥关键作用。 了解脑部压力和抗应激系统在成瘾中的作用为治疗和预防成瘾提供了新的目标，并深入了解基本的大脑情绪回路的组织和功能。

1.2。 成瘾动态

药物成瘾是一种慢性复发性疾病，其特征在于强制性药物使用和对药物摄入的失控。 成瘾包括三个阶段： 当务之急/预期, 狂饮/中毒及 退出/负面影响在早期阶段，冲动性往往占主导地位，而最终阶段的强迫性占主导地位。 当一个人从冲动性转变为强迫性时，从正面强化驱动动机行为转变为负面强化驱动动机行为（Koob，2004）。 这三个阶段被概念化为相互喂养，变得更加强烈，并最终导致称为成瘾的病理状态（Koob和Le Moal，1997）。 该 当务之急/预期 （渴望）成瘾周期的阶段长期被假设为人类复发的关键因素，并将成瘾定义为慢性复发性疾病（表1 和 and22).

 

表1

定义

 

表2

成瘾周期的阶段

根据剂量，使用时间，甚至文化因素，不同的药物产生不同的成瘾模式，这些成瘾模式涉及成瘾周期的不同组成部分。 对于阿片类药物，成瘾的经典药物，强迫性静脉注射或吸食药物的模式演变包括强烈的中毒，耐受性的发展，摄入的升级，严重的烦躁不安，身体不适以及禁欲期间的躯体和情绪戒断症状。 产生一种模式，其中必须获得药物以避免在禁欲期间出现严重的烦躁不安和不适。 酒精成瘾或酗酒可以遵循类似的轨迹，但口服药物的模式通常以酒精摄入量为特征，可以是每日发作或长时间的大量饮酒，其特征是严重的躯体和情绪退缩综合征。 尼古丁成瘾与上述模式形成对比，几乎没有明显的迹象 狂饮/中毒 阶段，并且具有摄入的模式，其特征在于高度滴定的药物摄入，除了在睡眠期间和禁欲期间的负面情绪状态，包括烦躁不安，烦躁和强烈的渴望。 大麻成瘾遵循类似于阿片类药物和烟草的模式，具有显着的中毒阶段，但随着慢性使用的继续，受试者开始表现出一种使用模式，其特征在于在醒着的时间内慢性中毒，然后是包括烦躁不安，烦躁和睡眠的戒断干扰。 精神兴奋剂成瘾（可卡因和安非他明）显示出一种突出的模式 狂饮/中毒 阶段。 这种狂欢可以持续数小时或数天，并且通常随后是以极度烦躁和不活动为特征的戒断（“崩溃”）。 对所有药物的强烈渴望可以预期戒断（即，使用阿片类药物，酒精，尼古丁）或经常在急性戒断后发生，此时渴望由环境线索驱动，表明药物的可用性以及与负面情绪状态和压力相关的内部状态。

针对特定药物成瘾症状的动物模型，如兴奋剂，阿片类药物，酒精，尼古丁和△⁹-tetrahydrocannabinol可以通过与成瘾周期的不同阶段相关的模型来定义（Shippenberg和Koob，2002）（表2）。 动物模型 狂饮/中毒 成瘾周期的阶段可以被概念化为测量急性药物奖励，其中奖励可以被定义为具有一些额外情感价值的积极强化物，例如快感（表1）。 奖励和强化的动物模型是广泛且经过充分验证的，包括静脉注射药物自我管理，条件性位置偏好和降低的脑奖励阈值。 动物模型 退出/负面影响 阶段包括条件性地方厌恶（而不是偏好）沉淀戒断或自发戒断慢性药物，大脑奖励阈值增加和依赖性诱导药物寻求增加（表2）。 啮齿动物将通过增加药物施用和增加获得药物的工作来增加药物的静脉内或口服自我施用，从而延长药物的使用时间和从依赖状态撤出期间。 在可卡因，甲基苯丙胺，尼古丁，海洛因和酒精中观察到依赖性动物的这种增加的自我管理（艾哈迈德等人，2000; Ahmed和Koob，1998; Kitamura等，2006; O'Dell和Koob，2007; Roberts等，2000）。 该模型将成为评估下文概述的成瘾大脑应激系统作用的关键因素。

渴望的动物模型（当务之急/预期 阶段）涉及在药物本身消失后，通过与药物相关的线索以及暴露于压力源的情况下恢复寻求药物（Shaham等，2003）（表1）。 药物诱导的恢复首先涉及消退，然后引发药物注射。 假设重新开始响应的延迟或对先前消失的杠杆的响应量被反映出寻求药物行为的动机。 同样，药物配对或药物相关刺激可以重新开始寻求药物的行为（线索引起的恢复）。 应激诱导的复原涉及应用急性应激物，其重新启动已从药物中熄灭的动物的寻求药物的行为。 这些压力源可能包括物理压力因素，如足部冲击，心理压力因素如束缚，或药理学压力因素如育亨宾（Shaham等，2003）。 在具有依赖史的大鼠中，延长的禁欲可以定义为急性物理戒断消失后的一段时间，其中乙醇摄入量超过基线并且应激反应性增加持续存在（例如，从慢性乙醇中撤出后的2-8周）。 长期禁欲与增加的大脑奖励阈值和对焦虑样行为的敏感性增加有关，这些行为已经证明在有依赖史的动物急性戒断后持续存在。 在本综述中，应用诱导恢复药物寻求和压力引起的焦虑状态恢复将在本综述中用于探讨脑应激系统在大脑中的作用。 当务之急，期待 （渴望）成瘾周期的阶段（表2).

这篇综述的论点是，成瘾过程的一个关键因素是与大脑压力系统的深刻互动和大脑抗应激系统的失调，产生负面的情绪状态，成为与强迫性使用相关的药物寻求的强大动力。 退出/负面影响 和 当务之急/预期 （渴望）成瘾周期的阶段。 长期以来，滥用药物的长期使用与对压力源的夸大反应有关，这些夸大的反应有助于成瘾（Himmelsbach，1941）。 对激素和脑应激神经电路的关键要素的描述已经为成瘾的病理生理学的新见解奠定了基础。

1.3。 动机，对手过程和压力

动机是指导与环境变化相关的行为的状态（Hebb，1949）与我们的唤醒概念共享关键的共同特征（Pfaff，2006）。 激励国家从外部环境（激励）或内部环境（中心动力状态或驱动力）获得能量。 因此，动机或动机状态不是恒定的并且随着时间而变化，但长期以来被假设具有稳态约束。 在时间动力学的背景下，所罗门和柯比特通过对手的动机过程理论将动机的概念与享乐，情感或情感状态联系在一起。Solomon和Corbit，1974）（表1).

最近，从生理角度来看，对手过程理论已经扩展到药物成瘾的神经电路和神经生物学领域（Koob和Le Moal，2008）。 作为奖励函数的正常稳态限制的一部分的诸如对手过程的逆适应过程被假设为不能恢复到正常的稳态范围并因此产生在成瘾中突出的奖励缺陷。 假设这些反向自适应过程由两个过程介导：系统内神经适应和系统间神经适应（Koob和Bloom，1988）（表1).

对于本综述，假设系统神经再适应激活的系统涉及脑应激系统和脑抗应激系统。 这些电路也可以概念化为反向稳态机制（Koob和Le Moal，2008）。 在这个框架中，成瘾被概念化为逐渐增加的脑奖励/反向机制的螺旋式失调循环，导致强制使用该药物。 本综述的目的是探讨脑应激和抗应激系统中发生的神经适应性变化，以解释为成瘾的强迫性提供动机的消极情绪状态。

1.4下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴由三个主要结构定义：下丘脑室旁核，脑下垂体前叶和肾上腺（供综述，见 特恩布尔和里维耶，1997）。 室旁核的内侧小细胞分裂中的神经分泌神经元合成并释放CRF进入进入垂体前叶的门静脉血管。 CRF与CRF的绑定₁ 垂体皮质激素受体诱导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放到体循环中。 反过来，ACTH刺激肾上腺皮质的糖皮质激素合成和分泌。 从室旁核的小细胞神经元释放的加压素对血管加压素V介导的ACTH释放产生协同作用。_1b 受体。 通过作用于糖皮质激素受体的循环糖皮质激素的负反馈来精细调节HPA轴，糖皮质激素受体是通过细胞核和转录机制起作用的细胞溶质蛋白，位于两个主要脑区：室旁核和海马区。 下丘脑室旁核的垂体降生神经元受到许多传入神经的投射支配，包括脑干，其他下丘脑核和前脑边缘结构。

1.5。 扩展的Amygdala：压力和成瘾的界面

新的功能观察结果为假设提供了支持，即与药物依赖相关的对手过程的许多动机效应的神经解剖学基质可能涉及在基底前脑内形成单独实体的共同神经回路，称为“延长的杏仁核”（Koob和Le Moal，2001）。 延长的杏仁核代表由几个基底前脑结构组成的宏观结构：纹状体末端的床核，中央内侧杏仁核，以及伏隔内侧后部（即后壳）的过渡区（Heimer和Alheid，1991）。 这些结构在形态学，免疫组织化学和连接性方面具有相似性，并且它们接受来自边缘皮质，海马，基底外侧杏仁核，中脑和外侧下丘脑的传入连接。 来自这个复合体的传出连接包括后内侧（sublenticular）腹侧苍白球，腹侧被盖区域，各种脑干投影，也许从功能的角度来看最有吸引力，对下丘脑外侧有相当大的投射（Heimer和Alheid，1991）。 延长杏仁核的关键要素不仅包括与滥用药物的积极增强作用相关的神经递质，还包括与依赖性负增强相关的脑应激系统的主要成分（Koob和Le Moal，2005）。 将在下面的部分中探讨与脑应激系统和延长的杏仁核相关的特定神经药理学机制的作用。

2.1。 促肾上腺皮质激素释放因子

促肾上腺皮质激素释放因子是41氨基酸多肽，其控制对应激物的激素，交感神经和行为反应。 在大脑皮层，延长的杏仁核，内侧隔膜，下丘脑，丘脑，小脑和自主中脑和后脑核中存在大量的CRF样免疫反应性（Swanson等，1983）（图1）。 CRF₁ 受体在脑中具有丰富，广泛的表达，与CRF和尿皮质素1的分布显着重叠。 具有结构同源性的其他肽的发现，尤其是尿皮质素家族（urocortins 1，-2和-3），已经表明CRF系统在对压力的行为和自主反应中具有广泛的神经递质作用（Bale和Vale，2004）（参见在线提供的补充数据）。 Urocortin 1与CRF结合₁ 和CRF₂ 受体与CRF具有不同的神经解剖学分布。 型号2 urocortins，urocortin 2（Reyes等，2001）和urocortin 3（Lewis等人，2001），与urocortin 1和CRF的神经解剖学，神经药理学和分布特征不同，是内源性选择性CRF₂ 激动剂。

 

图1

脑应激系统的定位和预测 - 促肾上腺皮质激素释放因子

下丘脑室旁核中的CRF控制垂体肾上腺对压力的反应（特恩布尔和里维耶，1997）。 在从急性给药到长期滥用药物的过渡期间观察到HPA轴的渐进变化。 大多数动物滥用药物的急性给药激活了HPA轴，可能首先促进大脑激励回路中的活动，促进药物奖励，从而促进获取药物寻求行为（Piazza等人，1993; Goeders，1997; Piazza和Le Moal，1997; Fahlke等，1996）。 随着可卡因，阿片类药物，尼古丁和酒精的重复使用，这些急性变化减弱或失调（Kreek和Koob，1998; Rasmussen等，2000; Goeders，2002; Koob和Kreek，2007; 夏普和马塔，1993; Semba等人，2004）。 一个早期的假设是，对压力源的非典型反应导致阿片类药物依赖的持续存在和复发，随后这种假设被扩展到其他滥用药物（Kreek和Koob，1998).

重要的是，对于目前的论文，高循环水平的糖皮质激素可以反馈关闭HPA轴，但可以“敏感”CRF系统在基底外侧杏仁核杏仁核和去甲肾上腺素系统的中央核，已知参与行为反应。压力源（Imaki等人，1991; Makino等人，1994; Swanson和Simmons，1989; Schulkin等，1994; Shepard等，2000）。 因此，虽然HPA轴的激活可以表征初始药物使用和 狂饮/中毒 成瘾阶段，HPA激活也可以导致后下丘脑脑应激系统的后续激活， 退出/负面影响 成瘾阶段（Kreek和Koob，1998; Koob和Le Moal，2005; Koob和Kreek，2007）（图2).

 

图2

戒毒对杏仁核CRF水平的影响

现在有大量证据表明，大脑下丘脑外CRF系统在依赖酒精的过程中被激活，这种激活具有动机意义。 在乙醇戒断期间，CRF释放在杏仁核的中央核和依赖性大鼠的纹状体末端核内增加（Funk等人，2006; Merlo-Pich等，1995; Olive等人，2002）（数字1B 和 and2），2并且，这种脑CRF系统的失调被假设为增强的焦虑样行为和与乙醇戒断相关的增强的乙醇自我施用的基础。 支持这一假设，系统性CRF₁ 拮抗剂（Overstreet等，2004）或亚型非选择性CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF_9-41 和D-Phe CRF_12-41 当脑室内注射时（Baldwin等，1991）或直接进入杏仁核的中央核（Rassnick等人，1993）减少乙醇戒断引起的焦虑样行为。

暴露于重复循环的慢性乙醇蒸汽诱导依赖性大大增加了大鼠的乙醇摄入量，无论是在急性戒断期间还是在长期禁欲期间（急性停药后2周）（O'Dell等人，2004; Rimondini等，2002）。 侧脑室内给药和直接脑内给药进入CRF杏仁核的中央核₁/ CRF₂ 肽拮抗剂选择性地阻断急性戒断期间依赖性诱导的乙醇自我给药增加（Valdez等人，2004）。 全身注射小分子CRF₁ 拮抗剂还阻止了与急性乙醇戒断相关的乙醇摄入增加（Knapp等人，2004; Funk等人，2007; Richardson等，2008）（图3）。 CRF₂ 注射到杏仁核中央核的激动剂在减少与急性戒断相关的乙醇自我给药的增加方面具有类似的作用，表明CRF的作用₂ 与CRF相反的受体₁ 调节依赖动物乙醇摄入的受体（Funk和Koob，2007）。 脑室内或全身注射的CRF拮抗剂也阻止了在长期禁欲期间观察到的对压力源的强化焦虑样反应（Breese等，2005; Valdez等人，2003）与长期禁欲相关的乙醇自我管理增加（Valdez等人，2004; Funk等人，2006）。 没有CRF拮抗剂对非依赖性大鼠的乙醇自我给药有任何影响（Valdez等人，2004）。 这些数据表明CRF（主要在杏仁核中央核内）在调节与依赖相关的自我管理方面的重要作用。

 

图3

CRF的影响₁ 受体拮抗剂对依赖大鼠酒精和尼古丁自我管理的影响

增加CRF的表达₁ 受体与Marchigian Sardinian（msP）酒精偏好大鼠的应激诱导乙醇摄入有关（Hansson等，2006）以及处于后依存状态的非遗传选择的动物（Sommer等人，2008）。 在遗传选择的msP大鼠系中，高乙醇偏好与遗传多态性相关 crhr1 启动子和CRF的增加₁ 杏仁核中的密度以及对应激的敏感性增加和对CRF的敏感性增加₁ 拮抗剂（Hansson等，2006）。 在非遗传选择的暴露于乙醇中毒和依赖的重复循环的大鼠中，CRF₁ 拮抗剂阻断了与长期禁欲相关的乙醇摄入增加，这种效应与CRF的上调同时发生₁ 基因和CRF的下调₂ 杏仁核中的基因（Sommer等人，2008）。 位于内含子上的R1876831 C等位基因纯合的青少年可能会影响CRF的转录₁ 受体基因每次饮酒量更多，并且与负性生活事件有关的生活率高于携带T等位基因的受试者（Blomeyer等，2008）。 这些结果表明令人兴奋的可能性是，人群中的某些单核苷酸多态性可能预测对某些过度饮酒综合征亚型的易感性，并且可能更令人兴奋，可能预测对使用CRF受体拮抗剂治疗酒精中毒的反应性。

与可卡因，海洛因和尼古丁有关的依赖性已经观察到与CRF的类似相互作用。 慢性给予可卡因产生焦虑样反应，其被脑室内给予CRF阻断₁/ CRF₂ 拮抗剂（Sarnyai等人，1995; Basso等，1999）。 CRF₁/ CRF₂ 肽拮抗剂注射到杏仁核的中央核和全身给予CRF₁ 拮抗剂阻断与沉淀阿片戒断相关的条件性位置厌恶（Heinrichs等，1995; Stinus等，2005）。 阿片类药物戒断也增加了杏仁核中CRF的释放，通过体内微透析测量（Weiss等，2001）。 CRF₁ 敲除小鼠未显示出对阿片类药物戒断的条件性位置厌恶，并且未显示阿片类药物诱导的伏核中强啡肽mRNA的增加（Contarino和Papaleo，2005）。 脑室内注射的CRF拮抗剂阻断了停止注射尼古丁引起的致焦虑样作用（Tucci等人，2003）。 CRF阻断了从慢性尼古丁中沉淀戒断的致焦虑样作用₁ 受体拮抗剂（George等人，2007）（图2）。 CRF₁/ CRF₂ 肽拮抗剂还阻断了尼古丁戒断引起的脑奖励阈值的增加（Bruijnzeel等，2007）。 通过体内微透析测量，连续获得可卡因静脉自行给药12小时，沉淀阿片类药物戒断和沉淀尼古丁戒断增加了戒断期间杏仁核中的CRF释放。Richter和Weiss，1999; Weiss等，2001; George等人，2007）（图2）。 CRF的系统管理₁ 拮抗剂逆转了与长期接触相关的可卡因，海洛因和尼古丁的自我管理增加（Specio等，2008; George等人，2007; TN Greenwell，CK Funk，P。Cottone，HN Richardson，SA Chen，K。Rice，MJ Lee，EP Zorrilla和GFK，未发表数据）。

CRF在应激诱导的药物寻求恢复中的作用遵循一种类似于其在急性戒断和依赖性引起的药物摄入增加的焦虑样作用中的作用的模式（对于评论，见 Shaham等，2003; Lu等人，2003）（图1B）。 混合CRF₁/ CRF₂ 脑室内注射拮抗剂和/或CRF₁ 小分子拮抗剂阻断应激诱导的可卡因，阿片，酒精和尼古丁摄入量的恢复（Erb等，1998; Lu等人，2001; Shaham等，1997, 1998; Shalev等，2006; Le等人，2000; 刘和韦斯，2002; Gehlert等人，2007; Hansson等，2006; Zislis等，2007）。 已经通过脑内注射混合CRF来复制这些效果₁/ CRF₂ 拮抗剂或小分子CRF₁ 拮抗剂进入纹状体末端，中缝中部和腹侧被盖区的床核，但不是杏仁核或伏隔核（Le等人，2002; Erb等，2001; Erb和Stewart，1999; Wang等人，2006, 2007），与CRF在依赖性诱导的药物自我给药中的作用形成对比，提示不同部位，例如纹状体末端的床核，中缝中部和腹侧被盖区，对于应激诱导的复发可能是重要的。已经局限于杏仁核的中央核（Funk等人，2006).

总之，下丘脑外CRF系统在调解急性戒断的焦虑样作用，与依赖相关的吸毒增加，以及所有主要滥用药物（包括精神兴奋剂，阿片类药物，乙醇）的压力诱导复原方面发挥作用。尼古丁，和（有限的研究）大麻素。 这些影响中的许多已经局限于延长的杏仁核，并且通过体内微透析测量，从所有主要滥用药物中急性戒断增加了杏仁核中央核中的CRF释放（数字1B 和 and2）.2）。 这种结果模式表明CRF在调节负面情绪状态中起主要作用，这些状态在维持依赖状态方面具有动机意义（Koob和Le Moal，2005; Bruijnzeel和Gold，2005).

2.2。 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素是中枢神经系统中成熟的神经递质，在整个大脑中广泛分布（图4并且假设在唤醒，注意力，压力，焦虑和情感障碍中起作用（参见补充数据）。 大脑去甲肾上腺素系统的细胞体起源于背脑桥和脑干。 背桥中的蓝斑是皮质和海马的背侧去甲肾上腺素能通路的来源，脑干突起汇集在腹侧去甲肾上腺素能束中，以支配基底前脑和下丘脑。

 

图4

脑应激系统的局部化和预测 - 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素与三种不同的受体家族α结合₁，α₂和β-肾上腺素能 - 每种都有三种受体亚型（Rohrer和Kobilka，1998）。 α₁ 受体家族包括α_1a，α_1b和α_1d。 每种亚型激活磷脂酶C和α₂ 并通过G蛋白G与肌醇磷酸第二信使系统偶联_q。 中枢活跃的α₁ 用于药物依赖性研究的受体拮抗剂是哌唑嗪。 α₂ 家庭包括α_2a，α_2b和α_2c。 每种亚型通过与抑制性G蛋白G偶联来抑制腺苷酸环化酶_i。 两个α₂ 药物依赖性研究中常用的药物是α₂ 激动剂可乐定和α₂ 拮抗剂育亨宾。 因为α₂ 受体被假设为突触前，这些药物分别抑制和促进去甲肾上腺素能功能。 β-肾上腺素能受体家族包含β₁，β₂和β₃。 每种亚型通过与G蛋白G偶联来激活腺苷酸环化酶_s。 在药物依赖性研究中，很少有β-肾上腺素能药物被研究，但β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔除外，可能是因为大脑生物利用度差。

沉淀吗啡戒断增加去甲肾上腺素释放在杏仁核的中央核和纹状体的床核（Watanabe等人，2003; Fuentealba等，2000）。 去甲肾上腺素α₂ 激动剂可乐定，一种具有突触前作用的功能性去甲肾上腺素拮抗剂，阻止阿片类药物戒断期间对食物的反应抑制，这是阿片类药物戒断的动机成分的量度（Sparber和Meyer，1978和阿片类药物戒断的厌恶刺激效应（条件性地点厌恶）（Schulteis等人，1998）。 在大鼠可卡因和吗啡戒断期间观察到焦虑样行为增加，并被β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔和阿替洛尔阻断（哈里斯和阿斯顿琼斯，1993; Gold等人，1980）。 直接注射β-肾上腺素能拮抗剂直接注射到杏仁核的中央核中观察到类似的效果（Rudoy和van Bockstaele，2007）。 去甲肾上腺素功能性拮抗剂（β₁ 拮抗剂和α₂ 注射到纹状体末端的侧床核中的激动剂阻断了沉淀的阿片类戒断引起的位置逆转（Delfs等，2000）和β-肾上腺素能拮抗剂注射到杏仁核的中央核时产生类似的效果（Watanabe等人，2003）。 进一步定位去甲肾上腺素在驱动阿片类药物戒断中的作用的研究表明，腹侧去甲肾上腺素能损伤减少阿片类药物戒断（Delfs等，2000但是，来自蓝斑的背侧去甲肾上腺素能神经束与神经毒素6-羟基多巴胺的几乎完全损伤未能阻止阿片类药物戒断引起的地方厌恶产生的地方厌恶（Caille等人，1999）。 与对阿片类药物戒断的厌恶效应的研究一致，α₁ 去甲肾上腺素拮抗剂哌唑嗪减少依赖大鼠的海洛因自我管理（Greenwell等，2008）。 哌唑嗪还可以选择性地阻止在延长获得药物的大鼠中以渐进比例计划静脉内自我施用可卡因的动机增加（假设产生依赖性的程序）（Wee等人，2008）。 延长接触大鼠的α神经元数量减少₁ 在条纹末端的床核中具有肾上腺素样免疫反应性，提示α₁ 纹状体末端床核中的去甲肾上腺素能系统也可能参与可卡因依赖（Wee等人，2008).

还积累了大量证据表明，在动物和人类中，中枢去甲肾上腺素能系统在急剧戒断乙醇期间被激活，可能具有动机意义。 人体内酒精戒断与去甲肾上腺素能功能的激活有关，人类酒精戒断的症状和体征被突触后β-肾上腺素能阻滞所阻断（Romach和卖家，1991）。 通过给予α，动物也可以阻止酒精戒断症状₁ 拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂和去甲肾上腺素合成的选择性阻断（Trzaskowska和Kostowski，1983）。 在依赖大鼠中，α₁ 拮抗剂哌唑嗪选择性地阻止与急性戒断相关的饮酒增加（Walker等，2008）。 因此，收敛数据表明去甲肾上腺素能功能的破坏阻止乙醇强化，在去除乙醇期间去甲肾上腺素能神经传递增强，并且去甲肾上腺素能功能性拮抗剂可阻断乙醇戒断的方面。

通过体内微透析测量，慢性尼古丁自我给药（23 hr access）增加下丘脑和杏仁核的室旁核中的去甲肾上腺素释放（Fu等，2001, 2003）。 然而，在23 hr晚期维持阶段获得尼古丁时，杏仁核中的去甲肾上腺素释放不再升高，这表明一些脱敏/耐受样作用（Fu等，2003).

去甲肾上腺素在应激诱导的复原中的作用也遵循类似于其在急性戒断和依赖性引起的药物摄入增加的焦虑样作用中的作用的模式（对于评论，见 Shaham等，2003; Lu等人，2003）。 α₂ 肾上腺素能激动剂可乐定降低应激诱导的可卡因，阿片，酒精和尼古丁寻求的恢复（Le等人，2005; Erb等，2000; Shaham等，2000; Zislis等，2007）。 α₂ 拮抗剂育亨宾恢复药物寻求（Lee等人，2004）。 脑内注射的有限研究也局部化了去甲肾上腺素系统功能性阻断对应激诱导的吗啡条件位置偏好恢复到纹状体床核的影响（Wang等人，2001）。 全身给药的β-肾上腺素能拮抗剂也阻止了应激诱导的可卡因复原（Leri等人，2002).

2.3。 强啡肽/κ阿片系统

强啡肽是阿片类肽，衍生自前卟啉前体，在分子的N-末端部分含有亮氨酸（leu） - 脑啡肽序列，是κ阿片受体的假定内源性配体（Chavkin等，1982）。 强啡肽在中枢神经系统中广泛分布（Watson等，1982）（图5并在多种生理系统中发挥作用，包括神经内分泌调节，疼痛调节，运动活动，心血管功能，呼吸，温度调节，摄食行为和压力响应（Fallon和Leslie，1986）（见补充数据）。 前体啡肽加工的可能产物包括强啡肽A（1-17），强啡肽A（1-8）和强啡肽B（1-29）。 强啡肽A和-B的免疫细胞化学分布显示成瘾相关的脑区域中的显着细胞体和末端，例如伏隔核，杏仁核的中央核，纹状体末端的床核和下丘脑（Fallon和Leslie，1986）。 强啡肽与所有三种阿片受体结合，但表现出对κ受体的偏好（Chavkin等，1982）。 强啡肽/κ受体系统的激活产生类似于其他阿片类药物的作用，但通常与动力学领域中μ阿片类受体的作用相反，其中强啡肽在动物和人类中产生厌恶的烦躁样作用（Shippenberg等，2007).

 

图5

脑应激系统的定位和预测 - 强啡肽

长期以来，强啡肽一直被假设为介导消极的情绪状态。 κ受体激动剂产生反转（Shippenberg等，2007）和人类的抑郁和烦躁（Pfeiffer等，1986）。 伏隔核中强啡肽系统的激活长期以来与可卡因和苯丙胺激活多巴胺系统有关。 多巴胺D的活化₁ 受体刺激一系列事件，最终导致cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化和随后基因表达的改变，特别是protachykinin和prodynorphin mRNA表达的激活。 强啡肽系统的后续激活可能导致与可卡因依赖相关的烦躁综合症，也可能反馈减少多巴胺释放（Nestler，2005）。 强啡肽系统的激活也可能介导压力的烦躁成分（Land等，2008; McLaughlin等人，2003).

强啡肽/κ阿片系统在其他滥用药物的神经适应性作用中的作用的证据基于生物化学和拮抗剂研究。 大量证据表明，在急性和慢性可卡因和酒精给药期间，强啡肽和基因表达在纹状体，腹侧纹状体和杏仁核中被激活（Spangler等，1993; Daunais等，1993; Lindholm等，2000）。 可卡因给药的慢性狂欢模式增加伏隔核，扣带皮层和基底外侧杏仁核中的μ和κ阿片受体密度（Unterwald等人，1994).

高选择性κ激动剂，当通过微型泵长期给药时，在长期乙醇经验的大鼠中加强了酒精剥夺作用，但急性注射κ拮抗剂没有效果，这表明乙醇饮用可能是试图克服κ激动剂的厌恶作用（Holter等，2000）。 直接支持强啡肽是依赖性摄入的负性情绪系统的一部分的观点是，当脑室内或全身注射时，去甲肾上腺素阻断依赖性而非非依赖性动物的乙醇自我给药（Walker和Koob，2008; BM Walker和GFK，未发表的数据）。 使用递增剂量的乙醇，κ敲除小鼠在两瓶选择试验中也减少了乙醇（Kovacs等，2005).

阿片类药物戒断已被证明可增加杏仁核中的强啡肽水平（Rattan等，1992）和伏隔核（Turchan等，1997）。 具有海洛因自我管理史的动物在下一次预定的自我给药阶段之前的时间点显示出纹状体中强啡肽A和-B的水平增加（Cappendijk等人，1999）。 侧脑室强啡肽A治疗减少了海洛因刺激的多巴胺释放，并显着增加了每日5 hr疗程中的海洛因自我给药，而κ拮抗剂具有相反的效果（Xi等，1998).

应激增加强啡肽活性，表明可能与CRF系统相互作用。 通过κ受体拮抗作用或prodynorphin基因破坏阻断强啡肽活性，阻止应激诱导的小鼠可卡因诱导的位置偏爱恢复（McLaughlin等人，2003）并阻止压力诱导恢复可卡因寻求行为（Beardsley等人，2005）。 强迫游泳应激和不可避免的足部震动导致小鼠被κ拮抗剂和强啡肽敲除阻断，这里CRF被假设通过CRF产生厌恶效应₂ 受体 - 强啡肽相互作用（Land等，2008）。 还有证据表明，通过激活κ阿片受体恢复寻求药物的行为是由CRF介导的，并且由CRF阻断了κ激动剂诱导的可卡因寻求恢复。₁ 拮抗剂（Valdez等人，2007）。 因此，强啡肽/κ系统模拟动物中的应激源施用以产生厌恶效应并诱导寻求药物的行为，并且这种厌恶反应可能涉及与伏隔核多巴胺和脑外下丘脑CRF系统的相互作用。

2.4。 食欲素

含有Orexin（也称为hypocretin）的神经元仅来自下丘脑外侧并在整个大脑中广泛投射（Peyron等人，1998），具有密集的解剖部位神经支配，参与调节唤醒，动机和压力状态（Baldo等人，2003）（图6）（见补充数据）。 食欲素A和食欲素B具有由两种G蛋白偶联受体OX介导的作用₁ 和OX₂ （也分别称为hypocretin 1和-2，但是orexin A，orexin B，OX₁和OX₂ 是公认的国际药理学联盟命名法。 牛₁ 对食欲素A和OX具有更高的亲和力₂ 对orexin A和-B具有相同的亲和力（Sakurai等，1998）。 除了HPA轴之外，食欲肽神经肽orexin A和orexin B与去甲肾上腺素能，胆碱能，5-羟色胺能，组胺能和多巴胺能系统相互作用，以调节睡眠 - 觉醒调节，能量稳态和动机，神经内分泌和心血管功能（Sutcliffe和de Lecea，2002).

 

图6

脑应激系统的定位和预测 - 食欲素（Hypocretin）

基于脑唤醒 - 应激功能，假设了食欲素系统在与依赖相关的神经适应过程中的作用。 食欲素神经元与药物寻求有关。 下丘脑外侧的食欲素神经元被与奖赏相关的线索（如食物或药物）激活，外源性下丘脑食欲素神经元的刺激恢复了啮齿类动物的熄灭药物行为（Harris等，2005）。 注射OX₁ 拮抗剂降低吗啡产生的位置偏好（成田等人，2006).

使用静脉注射可卡因自我管理模型，orexin A的使用恢复了以前熄灭的可卡因寻求行为，但不是加强奖励，orexin A诱导了持久的脑部奖励赤字（Boutrel等，2005）。 食欲素或CRF受体拮抗剂也阻断了食欲素恢复可卡因的行为。 OX的对抗₁ 受体阻止足部休克引起的大鼠可卡因寻求行为的恢复（Boutrel等，2005）。 此外，足部休克应激引起对下丘脑 - 背内侧下丘脑中食欲素神经元激活的选择性作用，导致假设下丘脑外侧的食欲素神经元介导奖赏激活/唤醒，而下丘脑背内侧的食欲素神经元介导应激激活/唤醒/记忆（哈里斯和阿斯顿琼斯，2006）。 Orexin A，可能来自perifornical-dorsomedial hypothalamus，激活下丘脑室旁核和杏仁核中央核的CRF表达神经元（Sakamoto等，2004）。 CRF神经元支配食欲素神经元，可能来自延长的杏仁核（Winsky-Sommerer等人，2004），提出了一种新颖的互逆应激激活系统。 总体而言，这些结果表明，食欲素和奖励/压力途径之间存在动态关系，可以调节以前熄灭药物寻求行为的恢复。 关于特定食欲素肽受体和特定脑部位对药物依赖的动机方面的作用的研究仍有待探索。

2.5。 加压素

神经垂体肽加压素除了具有来自垂体后叶的抗利尿激素的经典作用外，还在中枢神经系统中起作用（参见补充数据）。 血管加压素广泛分布于下丘脑外的大脑中，血管加压素浓度最高的是视交叉上和视上核，但在隔膜和蓝斑中也观察到了相当大的水平（图7）。 支配延长杏仁核的血管加压素神经元被假设来源于纹状体内侧床核中的细胞体（de Vries和Miller，1998）。 血管加压素结合三种不同的G蛋白偶联受体亚型：V_1a，五_1b，和₂。 V.₂ 受体几乎全部在肾脏中表达，在那里它介导血管加压素的抗利尿作用。 V._1a 和V._1b 受体定位于大脑，加压素受体结合的分布在大鼠延长的杏仁核中显着，高浓度的条纹末端的横向和囊外床核，杏仁核的中央核和细胞核的壳伏隔（Veinante和Freund-Mercier，1997).

 

图7

脑应激系统的局部化和预测 - 血管加压素

在从海洛因早期自发戒断期间，选择性V中血管加压素mRNA水平在杏仁核中选择性地增加_1b 受体拮抗剂SSR149415阻断了足部休克引起的海洛因复发行为，提示杏仁核中的加压素系统可能是阿片类药物戒断的厌恶情绪后果的关键组成部分（周等人，2008）。 长期或慢性乙醇暴露降低下丘脑中的血管加压素样免疫反应性，并且纹状体末端的床核投射到外侧隔膜（Gulya等，1991）。 选择性的V._1b 受体拮抗剂剂量依赖性地阻断依赖性大鼠戒断期间乙醇自我给药的增加，但对非依赖性动物没有影响（S. Edwards等，2008，Soc.Neurosci。，摘要）。 迄今为止，很少有研究探讨加压素拮抗剂在依赖性或应激诱导的其他滥用药物恢复动物模型中的动机作用。 但是，文献中提出的是V._1b 拮抗剂具有类似抗焦虑症的特征（参见补充数据），并且加压素及其受体在延长的杏仁核中高度表达，证实延长的杏仁核中的加压素系统可能在与依赖性相关的增加的酒精摄入中起作用。

3.1。 神经肽Y.

神经肽Y（NPY）是36氨基酸多肽，具有强烈的促食欲和抗焦虑作用（参见补充数据）。 NPY广泛分布于整个中枢神经系统，但在延长的杏仁核中含量较高（Adrian等，1983）（图8）。 已经鉴定了具有Y的多个NPY受体亚型₁ 和Y.₂ 最常与压力和药物作用有关的亚型。 他们₁ 受体在整个大鼠脑中分布广泛，在皮质，嗅结节，海马，下丘脑和丘脑中最为丰富（Parker和Herzog，1999）。 Y的分布₂ 受体类似于Y的受体₁ 受体，虽然Y.₂ 受体表达在皮质和丘脑中较少，在海马中较多（Parker和Herzog，1999）。 ÿ₁ 受体被假设为突触后和Y.₂ 受体突触前（Heilig和Thorsell，2002).

 

图8

脑抗原系统的定位和预测 - 神经肽Y.

NPY给予脑室内阻断乙醇戒断（Woldbye等人，2002）。 使用啮齿动物依赖性饮酒动物模型进行的后续研究表明，如果他们有因长期间歇性接触酒精蒸气而产生酒精依赖史，那么静脉注射NPY会降低Wistar大鼠的限制性酒精摄入量（Thorsell等，2005）。 脑室内注射NPY还可以抑制大鼠的酒精摄入，选择性地培养高酒精偏好，但不会改变酒精摄入量低的酒精摄入量（Badia-Elder等，2001, 2003）。 静脉注射NPY对P大鼠饮酒乙醇的抑制作用在禁酒期后增强和延长（Gilpin等，2003）。 侧脑室注射NPY不会影响Wistar大鼠的限制性非依赖性酒精摄入量（Badia-Elder等，2001).

鉴于有证据表明NPY的抗焦虑样作用是由中枢或基底外侧杏仁核复合物介导的（Heilig等，1994），探索NPY诱导的过量乙醇摄入减少的逻辑位点是杏仁核的中心核。 乙醇戒断减少杏仁核中央和内侧核中的NPY蛋白（Roy和Pandey，2002）。 将编码前原NPY的病毒载体直接输注到杏仁核的中央核中，减少Long-Evans大鼠的持续饮酒，在高架十字迷宫中表现出类似焦虑的行为（Primeaux等，2006）。 在具有依赖性和多个禁欲期的Wistar大鼠中，病毒载体诱导的杏仁核NPY过表达减少了焦虑样行为并且长期抑制饮酒（Thorsell等，2007）。 在长期饮酒的P大鼠中，NPY直接输注到杏仁核的中央核心，只能抑制酒精饮酒时间的酒精饮酒（Gilpin等，2008）。 已显示P大鼠在杏仁核中央核中具有较低的NPY基础水平，并且与不饮酒的大鼠相比具有相关较高的焦虑样行为（Suzuki等，2004; Pandey等，2005）。 通过CREB功能的改变或直接给予NPY产生的杏仁核中央核中NPY活性的增加，减少了自我给药历史短的P大鼠的乙醇摄入和焦虑样行为（潘迪等人。 2005）。 施用于杏仁核中央核的外源性NPY也显着降低酒精依赖大鼠的饮酒量，但不依赖于非依赖性对照组（Gilpin等，2008），确认用病毒载体诱导的NPY活性诱导观察到的结果（Thorsell等，2007).

两个Y.₁ 和Y.₂ 受体亚型参与与酒精依赖相关的过度饮酒。 ÿ₁ 受体敲除小鼠表明饮酒量增加（Thiele等，2002）。 相比之下，Y₂ 受体敲除小鼠饮酒显着减少酒精（Thiele等，2004）。 药理研究证实，Y的封锁₁ 受体增加C57BL / 6高饮用小鼠的乙醇摄入量（Sparta等，2004）和封锁Y.₂ 受体减少依赖动物的乙醇摄入量（Rimondini等，2005）和在甜味溶液中响应乙醇的动物（Thorsell等，2002）。 ÿ₁ 敲除老鼠和Y.₁ 拮抗剂显示出类似焦虑症的特征，而Y.₂ 敲除老鼠和Y.₂ 拮抗剂显示出类似抗焦虑症的特征，因此在NPY系统，焦虑样反应和依赖性动物的酒精摄入之间提供了重要的联系（Valdez和Koob，2004）。 结合从属动物的广泛工作，这些研究表明，NPY系统可能会改变其在从非依赖性饮酒过渡到依赖性饮酒过程中对饮酒的影响。

这些研究表明，杏仁核中NPY活性的组成型和酒精诱导的变化不仅可能涉及介导焦虑样反应，还可能涉及乙醇依赖的动机效应。 一种假设是，与CRF活性增加平行的NPY活性降低可能为酒精戒断期间增加酒精自我给药或驱使过量饮酒的长期禁欲提供动机基础（Heilig等，1994).

NPY一直与其他滥用药物有关，但现存的文献并不广泛。 慢性海洛因治疗增加了NPY神经元活动，通过免疫组织化学测量丘脑室旁核和纹状体的床核（D'Este等，2006）。 静脉注射NPY可阻断由阿片类拮抗剂纳洛酮引起的吗啡戒断的体征，这些行为改变伴随着c-的减少。FOS 在蓝斑，侧间隔核，导水管周围灰质，扣带和额叶皮质，以及海马旁核中的表达（Clausen等人，2001）。 静脉注射NPY和NPY肽类似物减少大鼠中纳洛酮诱导的戒断（Woldbye等人，1998).

3.2。 Nociceptin（孤啡肽FQ）

Nociceptin是nociceptin / orphanin FQ肽（NOP）受体的内源性配体（被接受的国际药理学命名联盟;该受体也被称为孤儿阿片受体或阿片受体样-1，或ORL-1受体）（Mollereau等，1994）。 Nociceptin是一种17氨基酸多肽，与阿片肽肽强啡肽A结构相关（Reinscheid等，1995; Meunier等，1995）。 伤害感受肽不与μ，δ或κ受体结合，并且没有已知的阿片类药物与NOP受体结合。 脑映射研究表明，伤害感受肽及其受体的神经解剖学分布与其他阿片肽不同，可能代表局部短投射电路（Neal等人，1999）（图9）。 nociceptin及其受体的最高密度可见于皮层，杏仁核，纹状体末端床核，内侧前额叶皮层，腹侧被盖区，外侧下丘脑，伏隔核和许多脑干区域，包括蓝斑和中缝（Darland等，1998; Neal等人，1999).

 

图9

脑抗原系统的本地化和预测 - Nociceptin / Orphanin FQ

NOP受体激动剂，拮抗剂和敲除具有许多功能性作用，包括阻断应激诱导的镇痛，抗焦虑样作用和药物奖励（参见补充数据）。 与伤害感受肽在应激相关反应中的作用一致，伤害感受肽系统也可通过对脑应激反应中涉及的大脑情绪系统的作用调节依赖性。 nociceptin的脑室内治疗（Ciccocioppo等，1999, 2004）或肽类NOP受体激动剂（Economidou等，2006）显着降低msP大鼠的乙醇消耗。 这些作用被伤害感受肽拮抗剂阻断（Ciccocioppo等，2003）。 然而，在两瓶选择试验中，与C57BL / 6背景交叉的NOP敲除小鼠也显示乙醇消耗减少（Sakoori和墨菲，2008）和某些NOP受体激动剂给药方案增加乙醇摄入量（Economidou等，2006).

Nociceptin显着减少应激诱导的Wistar大鼠乙醇 - （但不是可卡因）寻求行为的恢复（Martin-Fardon等人，2000）和msP大鼠的线索诱导恢复（Ciccocioppo等，2003）。 此外，NOP受体的激活抑制了药物诱导的乙醇和吗啡诱导的小鼠条件性位置偏爱的恢复（Kuzmin等，2003; Shoblock等，2005）并预防msP大鼠酒精剥夺模型中复发样行为（Kuzmin等，2007).

因此，痛敏肽系统的激活降低了滥用药物的急性奖赏效果，所述滥用药物通过位置偏好，产生的抗应激作用，在已知对应激物过敏的遗传选择的线中阻止乙醇消耗，以及减少药物寻求行为的恢复来降低。 调查nociceptin在依赖性饮酒中的作用以及其作用部位的定位对其饮酒的影响仍然是未来的工作。

6.1。 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴作为辅导员

如上所述，所有滥用药物在获取药物期间以及在从药物急性戒断期间再次参与HPA轴，并且下丘脑室旁核中的CRF和血管加压素控制这些反应。 然而，随着药物摄取和戒断的循环继续，HPA轴反应显示耐受性，但是大脑反复暴露于高水平的糖皮质激素可继续对下丘脑外应激系统产生深远影响。 强有力的证据表明，糖皮质激素使杏仁核中的CRF系统“敏感”（Imaki等人，1991; Makino等人，1994; Swanson和Simmons，1989）。 因此，大脑压力系统的参与可能导致在单次注射药物后随时间消退的消极情绪状态，但随着时间的推移，药物的重复给药会增加（或者不能恢复到正常的稳态基线），相反到HPA轴，设置负强化机制（另请参见下面的“Allostasis and Addiction”部分）。 因此，HPA轴和糖皮质激素与初始药物使用的新颖性和促进奖励的高响应性相关，并且还可能参与增强神经轴的许多部分的适应性，特别是在延长的杏仁核系统中，它们有助于从体内平衡转变。与药物滥用相关的病理生理学。 这些结果表明，应激的HPA成分的激活可以在促进成瘾发展中涉及的奖赏和脑应激神经化学系统中起重要作用。

6.2。 对手过程/系统间神经适应

如上所述，对手过程，系统间神经适应（表1假设涉及在本综述中将神经递质系统组合在一起作为脑唤醒 - 应激系统。 因此，CRF系统的招募发生在对具有动机意义的所有滥用药物的依赖性发展过程中（图1B 但是，与动机戒断相关的额外的系统间神经适应包括激活强啡肽/κ阿片系统，去甲肾上腺素脑应激系统，下丘脑外加压素系统，以及可能的食欲素系统。 此外，大脑应激系统的激活不仅可能导致与急性戒断相关的负面动机状态，而且可能导致在人类长期禁欲期间观察到的压力因素的脆弱性。 然而，大脑抗应激系统，如NPY和nociceptin，也可能在依赖性发展过程中受到损害，从而消除了恢复体内平衡的机制（Koob和Le Moal，2008）。 这些结果表明，在依赖期间继续使用药物的动机不仅包括与依赖性发展过程中滥用药物的急性增强作用相关的神经递质功能的改变，如多巴胺，阿片肽，5-羟色胺和GABA，但也招募大脑压力系统和/或破坏大脑抗应激系统（Koob和Le Moal，2005).

整合这些脑唤醒 - 压力和抗应激系统的神经解剖学实体可以是延长的杏仁核。 因此，延长的杏仁核可能代表一种神经解剖学基质，用于对压力产生的奖励功能产生负面影响，这有助于推动强制性药物的使用（Koob和Le Moal，2008）（图10）。 延长的杏仁核在整合情绪状态中起作用，例如在杏仁核中央核中表达条件性恐惧反应（菲尔普斯和Le Doux，2005）和情绪痛苦处理（Neugebauer等，2004） （往上看）。 来自成瘾神经生物学和恐惧与痛苦的行为神经科学的数据的整合指向用于整合与唤醒 - 应激连续体相关的情绪刺激的丰富基质（Pfaff，2006并且不仅提供了成瘾中情绪失调机制的见解，而且提供了对情绪本身机制的见解。

厌恶情绪状态的发展推动了成瘾的负面强化被假设为涉及神经回路的活动中的长期，持久的可塑性，其介导激励系统，其源自引发厌恶状态的反向系统的招募。 该 退出/负面影响 上面定义的阶段包括关键的动机因素，例如慢性烦躁，情绪痛苦，不适，烦躁不安，述情障碍以及失去自然奖励的动机，并且在动物中通过在退出所有主要滥用药物期间奖励阈值的增加来表征。 Antireward是一个基于大脑系统限制奖励的假设的概念（Koob和Le Moal，1997, 2005, 2008）。 随着依赖和戒断的发展，假设大脑反向系统如CRF，去甲肾上腺素，强啡肽，血管加压素和可能的食欲素被招募来产生类似压力的厌恶状态（Koob和Le Moal，2001; Nestler，2005; 阿斯顿 - 琼斯等人，1999）（图10）。 本论文还认为，抗应激系统，如NPY和食欲素，可能缓解应激反应，也可能受到损害。 同时，奖励功能的减少发生在腹侧纹状体延长的杏仁核的激励回路内（图10）。 奖励神经递质功能的减少，反向系统的招募以及抗应激系统受损的组合提供了强有力的负强化来源，其导致强迫性的寻求药物的行为和成瘾。

6.3。 复发中的应力系统

虽然除了CRF和去甲肾上腺素的研究之外发展较少，但大脑应激系统也可能导致慢性复发的药物成瘾的关键问题，其中成瘾者在急性戒断后长期服用强迫药物。 该 当务之急/预期 （渴望）阶段包括两个过程：长期禁欲和压力引起的复发。 在动物中，长期禁欲可能包括对急性戒断后很长时间内对压力源的敏感性增加或药物追求增加，这两种情况均已在酒精研究中观察到（Valdez和Koob，2004）。 使用CRF作为长期禁欲的一个例子，CRF被假设为残余的负面情绪状态做出贡献，为寻求药物提供依据（Valdez等人，2002; Valdez和Koob，2004).

应激诱导的恢复是强有力的，并且由与药物依赖相关的相同脑应激系统的不同元素介导，如上所述（供审查，见 Shaham等，2000, 2003）。 在应激诱导的复原中，当急性应激物诱导复发时，纹状体末端床核中的CRF系统被激活（Shaham等，2003）。 CRF拮抗剂阻断应激诱导的可卡因，酒精和阿片类药物自我给药的恢复（Erb等，1998; 刘和韦斯，2002; Shaham等，1998; Zislis等，2007）。 然而，应激诱导的恢复发生与应激诱导的HPA轴激活无关（Erb等，1998; Le等人，2000; Shaham等，1997）。 与应激诱导的复原有关的其他脑应激系统包括去甲肾上腺素，食欲素，加压素和伤害感受肽（见上文）。 因此，大脑压力系统可能会影响两者 退出/负面影响 舞台和 当务之急/预期 成瘾周期的阶段，虽然通过参与扩展的杏仁核情绪系统的不同组成部分（杏仁核的中央核与纹状体末端的床核;参见上文），并且构成药物依赖的负性情绪状态的失调在持续期间持续存在禁欲通过激活药物，提示和压力诱导的恢复神经电路为易受“渴望”设定基调，这种神经电路现在由一个功能减退，可能重组的前额系统驱动（Volkow和Fowler，2000).

6.4。 Allostasis和成瘾

整个评价的整体概念框架是药物依赖性代表了调节动物情绪状态的稳态脑调节机制的突破。 然而，通过反复自我管理滥用药物产生的大脑压力和抗应激系统的参与性质认为，药物成瘾的观点代表了与动态平衡的简单断裂并不足以解释成瘾的一些关键因素。 与其他慢性生理疾病（如高血压）相似的药物成瘾会随着时间的推移而恶化，会受到严重的环境影响（例如，外部压力因素），并留下残留的神经痕迹，即使在数月和数年之后也能快速“读取”排毒和禁欲。 药物成瘾的这些特征导致对药物成瘾的重新考虑不仅仅是对情绪功能的稳态失调，而是对这些系统的动态平衡的动态突破，称为 allostasis.

Allostasis被定义为“通过变化的稳定性”，并且不同于动态平衡，因为前馈而非负反馈机制被假设为参与（Sterling和Eyer，1988）。 然而，如果系统没有足够的时间来重新建立稳态，那么正是这种快速调动资源和使用前馈机制的能力导致了一种全能状态。 一个 静止状态 可以定义为监管系统与其正常（稳态）操作水平的慢性偏差状态。

大脑压力系统对预期的体内平衡挑战迅速作出反应，但习惯缓慢或一旦接合就不容易关闭（Koob，1999）。 因此，如果没有足够的时间或资源来关闭响应，那么允许对环境挑战作出快速和持续响应的非常生理机制成为病理学的引擎。 因此，CRF与去甲肾上腺素在脑干和基底前脑之间的相互作用，食欲素与CRF在下丘脑和基底前脑之间的相互作用，以及CRF与血管加压素和/或食欲素之间的相互作用可能导致长期失调的情绪状态（Koob，1999）。 可以假设类似的抑制机制参与驱动与成瘾的脑应激和抗应激系统相关的病理学（Koob和Le Moal，2001）。 重复的挑战（例如，滥用药物）导致大脑通过分子，细胞和神经电路改变的尝试来维持稳定性，但是需要付出代价。 对于此处详述的药物成瘾框架，与正常脑奖励阈值调节的残差偏差称为a 静止状态。 这种状态代表了由许多神经生物学变化推动的奖励设定点的慢性升高的组合，包括奖励回路的功能减少，执行控制的丧失，刺激 - 反应关联的促进，以及脑应激系统的招募和对应用的妥协。脑抗应激系统。 所有这些影响都有助于吸毒和吸毒成瘾（Koob和Le Moal，2008).

这项工作得到了美国国立卫生研究院资助，国家药物滥用研究所，国家酒精滥用和酒精中毒研究所，国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所以及皮尔逊酒精中毒和成瘾中心的私人资助。研究。 作者要感谢Michael Arends和Mellany Santos对手稿准备的帮助，Janet Hightower对这些人物的宝贵帮助，Charles Neal博士对于nociceptin的神经解剖学分布的研究（Neal等人，1999）并为他提供帮助 图9和Michel Le Moal博士的讨论和概念框架。 作者还要感谢以下人员对手稿的批评性评论和讨论：Heather Richardson博士，Scott Edwards博士，Dong Ji博士，Kaushik Misra博士，Laura Orio博士，Nick Gilpin博士，博士Olivier George，Marisa Roberto博士，Sunmee Wee博士和Benjamin Boutrel博士。 这是斯克里普斯研究所的出版物编号19397。

补充资料

补充数据可以在线阅读本文 http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

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