成瘾和肾上腺皮质（2013）

在打印2013之前在线发布， DOI： 10.1530 / EC-13，0028 Endocr Connect 第一卷。 2没有。 3 R1-R14 

  1. Caroline H Brennan

+ 作者联盟

  1. 伦敦玛丽皇后大学生物与化学科学学院，伦敦E1 4NS，英国
  2. 通讯应发给GP Vinson Email： [电子邮件保护]

抽象

大量证据表明，垂体 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和皮质类固醇参与了各种药物成瘾的过程，而肾上腺皮质具有关键作用。 一般而言，皮质醇（或大鼠或小鼠中的皮质酮）的血浆浓度随着药物戒断而增加，这表明与人和实验动物中的行为和症状后遗症相关。 在恢复药物摄入时，皮质类固醇水平回落至正常值。 大脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促黑素皮质素（POMC）产物与全身性HPA之间可能的相互作用，以及肾上腺本身的局部CRH-POMC系统之间的相互作用是复杂的。 然而，越来越多的证据表明，所有这些都可能是相互关联的，并且大脑和大脑POMC产品中的CRH直接或间接地与血液传播的HPA相互作用。 已知皮质类固醇本身会深刻地影响情绪，并且可能本身会使人上瘾。 另外，在与HPA活性变化相关的条件下，例如在压力或一天的不同时间，对成瘾受试者复发的敏感性增加。 最近的研究提供了令人信服的证据，表明成瘾症状的一大部分直接归因于肾上腺皮质的分泌活动和皮质类固醇的作用。 另外，成瘾的性别差异也可归因于肾上腺皮质功能：在人类中，雄性可以通过较高的DHEA（和DHEAS）分泌来保护，并且在大鼠中，由于较高的皮质酮分泌，雌性可能更容易受到影响。

关键词

介绍

本综述的目的是证明肾上腺皮质在成瘾中的关键作用，并且还提出肾上腺皮质功能的性别差异可能导致成瘾的性别差异。 在明确的情况下，在引用的研究中陈述了实验动物或人类受试者的性别，尽管在大多数情况下并未强调性别差异。

将成瘾与肾上腺相关联的历史悠久。 事实上，甚至在肾上腺皮质激素的特征是，吗啡毒性与肾上腺有关。 因此，刘易斯 (1) 和Mackay＆Mackay (2) 表明肾上腺切除术增加了雌性大鼠的吗啡敏感性，男性或美沙酮中的吗啡长期治疗产生肾上腺皮质肥大 （3，4）。 因此，人们一直对肾上腺激素的作用感兴趣，因为它们在发现时可能成瘾。 用可的松治疗（当时选择的治疗性皮质类固醇）很快用于治疗男性哌替啶和吗啡戒断症状 (5)，显然具有有益效果，而洛弗尔与肾上腺皮质激素相关的酗酒和吸毒成瘾 (6).

然后，进行更系统的研究，将皮质类固醇与其他新颖的“治愈”药一起用于戒断症状，​​以及Fraser＆Isbell (7) 第一个提示实际上男性的戒断症状（来自吗啡）与嗜酸性粒细胞增多症相关，这是一种用于反映高水平循环皮质类固醇的措施。 (8)。 当吗啡恢复时，嗜酸性粒细胞计数迅速恢复正常。 这些作者还发现，用可的松或ACTH治疗缩短了男性戒断症状发展的时间，因此，他们自己可能被视为原因 （7，9，10，11）。 实际上，皮质类固醇的长期治疗本身可导致后期戒断症状 (12).

因此，关于皮质类固醇在成瘾中的作用存在基本问题。 持续吗啡给药的肾上腺皮质活动是否较低，给药停止时的升高，是成瘾反应的原因或影响？ 对毒瘾药物的驱动实际上是否会导致降低皮质醇及其后遗症？ 或者，药物戒断中皮质类固醇的分泌增加仅仅是对压力的反应？ 我们在这里争辩说，肾上腺皮质在成瘾的获得以及对它的保护中起着关键作用。

垂体 - 垂体 - 肾上腺轴在大脑和成瘾

关于成瘾，大脑中的垂体 - 垂体 - 肾上腺（HPA）成分比全身（即血源性）HPA轴更受关注。 所有成分都存在于大脑中，并且，与肾上腺本身对成瘾至关重要的假设相关，重要的是解开大脑和系统性HPA功能之间的关系。 本节探讨了成瘾中脑HPA功能的证据，并表明它不是自主的，其功能受系统性HPA的严密调节和联系。

促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在大脑的各个部位产生 (13)。 首先，CRH通过源自下丘脑室旁核（PVN）的神经元束在中位隆起释放后发挥其全身作用。 CRH通过垂体门脉系统转运至垂体前叶皮质营养素，然后刺激ACTH的分泌。 ACTH反过来在大循环中携带并刺激肾上腺皮质中皮质类固醇的分泌。

此外，CRH，其受体CRHR1和CRHR2，以及CRH结合蛋白（CRH-BP），其调节CRH作用，在其他脑部位置发现，其中CRH可能主要作为神经递质起作用。 这些部位包括大脑皮层，边缘系统，海马，杏仁核，蓝斑，嗅球和小脑。 （14，15，16，17，18，19，20）。 虽然这种额外的垂体CRH与成瘾的牵连可能与HPA无关 （18，20），它确实有一些途径可以促进下丘脑CRH的多因素调节（图。 1).

图1 

扩展的HPA轴。 从 （20，49，80，82，192，193） 并看到文字。 BNST，纹状体末端核; PFC，前额皮质; PVN，室旁核; VTA，腹侧特征区（与奖励反应相关）; CRH，促肾上腺皮质激素释放激素; POMC，proopiomelanocortin; +，刺激性; - ，抑制。 实线箭头表示经过验证的规则，虚线箭头表示假定的动作。 分泌的CRH以蓝色字母表示，CRH和POMC信号传导的位点分别以红色和绿色表示：这里，箭头表示无疑是多因素的调节途径，但可包括CRH和POMC肽的作用。 神经POMC肽对PVN CRH的抑制作用特别令人感兴趣，并且与其他系统相比，可能提示负反馈机制; 然而，几乎没有证据表明CRH对大脑中的POMC有相互反馈。 相反，神经POMC的调节是多因素的（例如 （65，67）这主要与其在能量平衡和营养方面的作用有关，见文字。 然而，有大量证据表明糖皮质激素对几个脑区CRH表达的反馈。 大多数情况下，这是消极的，除了杏仁核，成瘾的关键区域 (19)，它是积极的。

 

在大脑中，CRH与两种受体类型CRHR1和CRHR2结合。 除CRH本身外，这两种受体都与尿压素家族的配体结合。 这两种受体介导不同的反应; CRHR1激动剂产生与压力相关的反应，CRHR2可能对其产生较小的影响，同时更有效地抑制食物摄入 （21，22，23，24）.

肯定有证据证明CRH在成瘾中的作用 （18，25），尤其是在恢复中，但数据并不总是一致的。 例如，可卡因通过雄性大鼠的下丘脑/ CRH介导的机制刺激HPA轴 （26，27）虽然这并不总是与皮质酮密切相关 (28)，无论是 CRH 随着可卡因戒断，mRNA转录和循环皮质酮进一步增加 (29)。 相比之下，一些作者认为，休克诱导的海洛因复发或酒精寻求显然取决于CRH，但不取决于皮质酮。 （30，31，32）。 然而，在可卡因自我施用期间需要肾上腺功能以用于随后的CRH依赖性休克诱导的恢复发生 (33)。 CRH行动的调节器CRH-BP现在正作为一个额外因素出现，尽管在成瘾领域尚未广泛研究 （34，35）。 尽管急性酒精暴露会增加皮质酮和ACTH分泌，但它们在慢性暴露中受到抑制 （36，37）。 CRH和皮质醇都不参与松鼠猴的可卡因复原 (38).

特别关注吗啡和阿片类药物，很明显减少循环皮质类固醇浓度可能是阿片类药物抑制CRH分泌的结果，通过雄性大鼠下丘脑中的μ-和κ-型阿片受体起作用。 （39，40，41）。 在人类中，阿片类药物直接抑制CRH分泌和HPA轴，导致循环皮质醇减少。 在雄性大鼠中，效果是双相的，早期增强CRH（和HPA），然后在治疗几天后抑制 （41，42）; 这种反应受雄性大鼠的压力影响 (43)。 实际上，证据表明，阿片类药物机制可能至少部分地成为CRH在雄性大鼠中的行为影响的基础 (44) 以及在压力条件下CRH分泌的增加。 在其他情况下可能不是这样，例如肾上腺切除动物的HPA活性增加 (45)。 这种对大鼠的双重作用可能是因为阿片类药物对不同细胞类型有不同的影响：它们肯定会抑制神经递质促进的CRH分泌。 (46)。 阿片类药物对人类酒精成瘾的可能关键性参与 (47) 也已经证明通过除HPA途径之外的其他途径发挥作用 (48).

不同成瘾药物的作用之间存在明显差异 CRH 下丘脑中的mRNA转录，虽然酒精直接作用于PVN，其他药物，包括可卡因，尼古丁和大麻素，激活 CRH 在其他脑部转录 (49)。 肾上腺皮质活动可能仍然是关键的，例如在雄性大鼠中恢复可卡因成瘾 (33)。 暴露时间也很重要; 早期暴露会影响后续反应 (50)并且在雄性大鼠中，青少年暴露于酒精蒸气使随后的成年人钝化 CRH 对急性酒精的转录反应 (51).

特定CRHR1拮抗剂的开发提供了更多信息。 CRHR1阻断抑制在适应高摄入量的雄性大鼠中进一步饮酒 (52)，以及与其他研究结合使用 Crh1 敲除动物，已经证明CRHR1信号通路对于雄性小鼠对酒精成瘾的敏感性至关重要 (53); 反复接触成瘾药物诱导的神经适应症的常见表现是对其兴奋性质的持续致敏行为反应。 这些作者还表明，获得和致敏是差异调节的。 采集涉及HPA轴，并被糖皮质激素阻滞剂米非司酮以及CRHR1阻断剂抑制，而致敏作用不受米非司酮的影响。 牧师 等. (53) 提出这表明致敏时非下丘脑CRHR1相关通路。 在甲基苯丙胺（MA）反应中观察到不同的效果，其中作为增加的药物诱导的运动活性测量的行为致敏性不受影响。 Crh1 淘汰或DBA / 154J小鼠中的拮抗剂CP 526 2，而删除 Crh2 减弱MA诱导的行为致敏。 在这里，建议内源性urocortins的作用，集中在杏仁核的基底外侧和中央核。 (54).

阿黑皮素原

Proopiomelanocortin（POMC）在ACTH和α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）中提供HPA轴的其他组分，在这种情况下，其主要的表达和加工位点是垂体前叶和（在啮齿动物中）中间媒体。 POMC也在脑部位表达，主要表现在下丘脑弓状核和脑干孤束核的投射中。 （55，56，57）。 它在大脑中的主要作用是产生α-MSH，其参与食物摄入的调节和β-内啡肽的产生，疼痛控制。 α-MSH通过两种黑皮质素受体（MCR）系列，MC3R和MC4R起作用，后者也可以调节疼痛识别的方面。 （25，58）.

POMC的表达和加工表明尽管ACTH和其他POMC产品如β-内啡肽可以在脑的非下丘脑区域或脑脊液中发现 （59，60）有些人可能会从血液中运送到大脑 （60，61）。 从早期发展来看，大脑中与肾上腺皮质相关的主要POMC产物是α-MSH (62)，可能与激素原转化酶PC1和PC2的分布有关 （63，64）。 到目前为止，这方面的主要关注焦点是α-MSH与瘦素，生长素释放肽和刺豚鼠蛋白在调节食物摄入和能量平衡中的作用。 （56，62，65，66，67，68）.

除了在能量平衡中的作用外，α-MSH还在成瘾生理学中起作用，而MC4R与CRH受体一样，对吗啡有反应。 （69，70，71）并且通过选择性MC4R抑制来调节吗啡或可卡因的行为效应 （72，73）。 此外，急性酒精治疗减少了大鼠下丘脑和其他大脑位置的α-MSH表达，但长期治疗使其增强 (74).

当然，与成瘾相关的POMC处理不能仅仅考虑其HPA相关功能。 β-内啡肽的产生不可避免地导致对成瘾途径的直接影响。 它的主要作用是由μ-受体介导，阿片类药物吗啡，海洛因和美沙酮也是如此，在人类中，内源性阿片类药物同样对HPA功能具有抑制作用，尽管它们对大鼠具有刺激和抑制作用。 （49，75）.

迄今尚不清楚的是，术语“HPA轴”实际上是否可以扩展到大脑中的这些组件。 换句话说，尚不清楚，例如，非下丘脑CRH是否会引起大脑中POMC的合成，加工或释放，但这些组分表达的不同位置可能表明它不是（图。 1）。 同样，实际上没有证据表明脑CRH或POMC产品与肾上腺皮质和糖皮质激素的分泌有任何相互作用，而不是通过下丘脑。 相反，有时人们认为它们没有（例如 (53)）。 然而，包括在PVN中的神经糖皮质激素受体（GR）破坏改善了焦虑的影响并且还导致雄性小鼠的HPA活性增强。 (76)，与糖皮质激素对CRH的抑制作用一致 （20，77）。 相比之下，不涉及PVN的前脑特异性GR敲除增加了焦虑行为，但具有减少男性小鼠中糖皮质激素抑制CRH的相同效果。 (77)。 从该研究中可以清楚地看出，HPA部分受前脑GR介导的抑制作用调节。 因此，需要解开的是局部脑CRH / POMC组分与全身HPA区别的重要性，以及这些系统在成瘾中的独立性。

脑CRH和α-MSH之间的相互作用

虽然α-MSH在大脑中的主要功能是公认的，但食物摄入和营养的调节似乎与CRH没有密切关系，事实上有充分证据表明它们之间存在串扰。 当然，像全身性HPA一样，POMC处理神经元被压力激活，并在雄性大鼠的后续行为反应中起作用。 （78，79）。 此外，神经元POMC衍生的肽调节下丘脑CRH并因此调节雄性和雌性小鼠中的ACTH分泌 (80)。 另外，α-MSH刺激 CRH 雄性大鼠PVN中的转录 （81，82）虽然像γ-MSH一样，它也可以抑制白细胞介素-1β诱导的HPA活性，显然是通过中枢MCRs (83)。 通过糖皮质激素增强下丘脑神经元细胞系中MC4R信号传导的发现，提示连接脑和全身HPA的电路是完整的。 (84)。 因此，我们可以预测扩展的HPA轴的存在，其中与经典系统中相同的组分，CRH，POMC产物和皮质类固醇也在脑中相互作用（图。 1）对情绪和行为有特定的影响。 这两个系统，大脑和躯体，在任何生理刺激激活系统系统，广泛的“压力”和时钟，也必须对情绪和行为产生影响的程度上相互作用。

大脑中的类固醇

神经甾体的结构和功能范围非常广泛，以至于形成内分泌学（或至少是旁分泌学）的分支。 许多是局部合成的，尽管通常需要来自非神经来源的底物。 雌激素在这些中是显着的，并且是由海马中的芳香酶活性产生的，据认为，它们在当地产生的C上起作用。19 类固醇基质 (85)。 他们在神经可塑性方面有作用 (86) 和神经保护 （85，87，88） 并且调节其他神经活性剂的功能，包括神经孕酮，其也是局部合成的 (89)。 雌激素的神经反应存在性别相关的差异 （90，91，92）。 大脑中的雌激素作用是通过经典的雌激素受体α和β以及膜代谢型谷氨酸受体介导的 （93，94）。 主要作用的神经活性类固醇 N- 甲基-d-天冬氨酸或γ-氨基丁酸（GABA）受体包括肾上腺雄激素DHEA，其作为DHEAS缀合物是人血浆中最丰富的类固醇 （95，96，97，98）。 DHEA不是由大鼠肾上腺皮质分泌的：它在大脑中的存在和活动反映了它的局部合成 (99)。 DHEA和孕烯醇酮，均为Δ5，3β-hydrosteroids，也是阿片类σ受体激动剂，而黄体酮，具有Δ4，3-one配置，是一种对抗剂 (100)。 通过他们的sigma-1激动剂作用，用DHEA或孕烯醇酮预处理可增强小鼠可卡因诱导的条件性位置偏爱（CPP）行为 (100) 但减少了寻求可卡因的行为 (101)。 在患者中，DHEA和DHEAS与可卡因戒断的有益作用相关 （102，103）已经研究了使用DHEA给药来辅助阿片类药物戒断，结果各不相同 （104，105）.

其他已知的神经甾体包括3α-羟基-5α-孕烷-20-酮（四氢孕酮，allopregnanolone，THP）和3α，21-二羟基-5α-孕烷-20-酮（四氢脱氧皮质酮，THDOC），它们在脑中形成。黄体酮和脱氧皮质酮 （106，107）。 它们具有抗焦虑，抗惊厥和镇静作用，并且已知在大鼠的乙醇中对血浆和大脑均有升高 （106，108）。 此外，HPA轴在下丘脑水平下受到强直的GABA抑制 (75)。 重要的是，THP和THDOC在大脑中的产生取决于肾上腺来源的前体类固醇 (106).

皮质类固醇本身具有神经学作用，皮质酮的脑浓度肯定与雄性大鼠的成瘾行为有关 (109)，见下文。 然而，局部脑合成皮质类固醇的相关性尚不清楚。 当然，来自胆固醇的皮质类固醇生物合成途径的所有必需酶都存在，特别是在海马中，与StAR蛋白一起存在 （110，111，112）但是，与穿过血脑屏障的浓度相比，它们的生产水平可能较低，并且认为它们在大脑中不会产生很大程度的影响。 （113，114）。 值得注意的是，在已知的神经甾体中，皮质类固醇可能属于他们自己的一组，主要依赖于神经外源：肾上腺皮质。

肾上腺皮质的作用

皮质类固醇和情绪

显然，如果不参考皮质类固醇本身作用的心理和行为方面的性质，就不能理解皮质类固醇在成瘾中的作用。 几乎就像皮质类固醇首先被表征一样，它们在人类中产生欣快感和抑郁症的矛盾能力已经众所周知，尽管知之甚少 （115，116）。 女性情绪的变化是慢性皮质类固醇激素治疗的一个特征，短期内会有轻微的欣快感，长期伴有抑郁症甚至精神病的症状严重程度也会增加，这些情况最常见于女性 （116，117，118，119，120）虽然不同研究的发病率差异很大。 此外，皮质醇水平和对ACTH的反应在抑郁或抑郁发作中都较高 (121)和动物实验表明，这两者都可能与高CRH分泌有关 (29)。 有人提出皮质类固醇可能在多巴胺相关的精神疾病中起作用 (122)并且还有人推测，动物和人类的一些行为特征可能是由于皮质类固醇可能引起的大脑结构或其他变化，或者至少有助于 （114，123，124）。 减少循环皮质类固醇水平，结合其他指标，也可用作抗焦虑治疗反应的标志物 （125，126）。 据推测，抑郁症实际上反映了GR脱敏，导致下丘脑的糖皮质激素反馈受损，从而增加了HPA活性。 在该模型中，抗抑郁药的一种作用因此使GR转录活性重新敏感 (125)，不依赖于它们对单胺再摄取的作用，但可能涉及通过多药耐药性P-糖蛋白膜转运系统从细胞中消除类固醇的调节 （127，128）。 总之，这些研究表明皮质类固醇诱发的情绪变化可能与对成瘾的行为反应有关。

皮质类固醇和成瘾

虽然肾上腺皮质和成瘾之间的早期关联主要来自间接证据，但现在有数据显示直接的因果关系。 根据他们接受慢性类固醇治疗的患者的经验，一些作者愿意将皮质类固醇标记为成瘾药物 （129，130，131，132，133，134）虽然早期的大部分证据都是基于个案报告。 这些发现倾向于表明皮质类固醇与成瘾之间存在密切联系，这一概念在最近的研究中得到了充分证实。 酒精给药诱导ACTH分泌，从而诱导雄性大鼠的肾上腺皮质刺激 (106)。 在习惯性男性吸食高烟酸但非低烟碱的香烟中，吸烟后几分钟内血浆ACTH和皮质醇增加 (135)。 皮质醇升高的关键作用的进一步证据是由于它与依赖可卡因的男性和女性的学习和记忆受损有关。 (136)虽然较高的基础皮质醇水平与健康对照组的记忆表现改善有关。 这些对记忆的影响显然反映了倒U型皮质醇反应曲线; 在低水平，增加皮质醇有利于海马认知反应，但在较高水平，它不是 (137)。 应激诱发的皮质醇血症和情绪消极的程度与男性和女性安非他明后的阳性增加有关 (138).

此外，许多实验证据支持一般概念（见 表1）。 雄性大鼠过于自我施用皮质酮的方式表明某种程度的依赖性 （139，140）。 因此，德容 等. (141) 发现肾上腺切除的雄性小鼠可卡因诱导的运动致敏通过替代肾上腺素和皮质酮而得以恢复，并且在GR抑制剂存在下抑制雌性小鼠中可卡因或酒精诱导的行为。 (142)。 此外，如果皮质类固醇合成被阻断，可卡因自我管理也会复发一些作者 (143)。 其他人发现皮质酮有助于复发，尽管地塞米松没有，表明盐皮质激素受体（NR3C2，MR）受累 (144)。 这些效果，如抗精神病药物，可以通过中脑边缘多巴胺能系统介导 （145，146）。 令人惊讶的是，多巴胺依赖性对吗啡的反应需要糖皮质激素受体 (147).

在实验动物中，关于皮质类固醇在成瘾中的关键作用的确切证据源于最近对GR过度表达和表达不足的影响的研究。 小鼠脑特异性GR消耗减少了可卡因自我给药，而皮质酮替代使其恢复了 (148)。 多巴胺能神经元的特异性GR破坏减少了可卡因自我给药 (149)而两种类型的GR破坏都会减弱可卡因诱导的CPP，而对吗啡诱导的行为没有影响 (150)。 吗啡诱导的CPP依赖于海马和伏隔核GR (151)。 在雄性小鼠中，前脑GR的过度表达导致对可卡因的敏感性增加以及焦虑 (152).

还有证据表明遗传资源在人类遗传多态性研究中的关键作用，揭示了特定等位基因与女性青少年酒精滥用的关联 (153)。 这些和进一步的实验数据现在将成瘾行为和症状与皮质类固醇联系起来，特别是对可卡因的反应，总结如下： 表1.

表1 

糖皮质激素和成瘾。 如此处所示，已经在实验动物中获得了关于糖皮质激素的重要作用的所有直接实验证据。 来自人类物种的证据是间接的和间接的，但似乎支持这样的一般结论：由扩大的HPA轴调节的糖皮质激素是成瘾的重要特征的基础。

 

成瘾性别差异

在这里回顾的文献中，任何地方都没有解决对脑CRH，POMC，神经甾体和HPA轴成瘾药物反应的性别差异的可能性。 有时，实际上没有给出实验动物的性别，尽管这种情况很少见。 人们的印象是，经常对同性别的动物进行研究 - 经常使用雄性大鼠 - 以尽量减少变异。 然而，成瘾的性别差异是明确的，并且已经在人类受试者和实验动物中审查了大量证据。 因此，女性比男性更容易上瘾，并且复发的风险更大 （154，155）和雌性大鼠比雄性大鼠更容易感染。 大量证据表明这与性腺激素有关 (156).

尽管如此，有充分的理由推测肾上腺皮质激素也参与其中。 人和大鼠在肾上腺皮质功能方面都存在性别差异，虽然性质不同，但两者都可能导致成瘾性别差异。

在人类中，男性和女性中循环皮质醇的差异最多是微不足道的，尽管对ACTH的反应性可能存在差异。 （96，157，158）。 但是，腺体的主要产物实际上是DHEA，它不仅以游离类固醇的形式分泌，而且以硫酸盐DHEAS的形式主要分泌。 青年成年男性的血浆DHEA和DHEAS浓度分别约为12 nM和10μM，而女性约为8 nM和<7μM，其水平随着年龄的增长而降低，但性别差异仍然存在 （96，159，160，161）.

关键是DHEA已被证明可以防止成瘾药物，如前所述。 来自脑脊液的证据表明，肾上腺DHEA，甚至DHEAS，可能会大量到达大脑 (162)虽然这与大脑内合成的量有何关联，但无法评估。 虽然报告了脑脊液没有性别差异，但男性对成瘾药物的DHEA保护程度仍高于女性 （154，162）.

在大鼠中，情况不同，并且DHEA没有显着的肾上腺分泌。 然而，皮质酮（大鼠中主要的糖皮质激素）的分泌和循环浓度存在显着差异; 成年女性肾上腺几乎是男性的两倍; 和皮质酮的输出成比例地增加 （163，164，165，166）。 虽然如前所述，DHEA是在大鼠脑中合成的，没有性别差异，男性和女性的脑浓度相似 (167)。 因此，在大鼠中，似乎有可能对女性中成瘾药物的敏感性提高与较高的皮质酮循环水平相关。

肾上腺，成瘾和时钟

如果肾上腺本身对HPA调节的成瘾过程至关重要，那么其他有助于产生肾上腺皮质反应的因素可能会与成瘾相互作用。 在刺激肾上腺皮质的生理刺激中，压力是最突出和最相关的。 然而，同样有效的肾上腺皮质调节器是时钟。

这种压力，无论多么明确，都有助于患者和动物模型的成瘾，这是很好理解的 （168，169，170，171，172）。 值得注意的是，时钟时间也会影响上瘾的渴望和行为，尽管这些文献一般都没有提到HPA，但一直关注雄性小鼠大脑中的松果体和褪黑激素。 (173)或者，主要是时钟基因。 PER1和可卡因敏感性的周期性在雄性大鼠和各种菌株的小鼠中相关 (174)在雄性大鼠中，通过光周期可以抑制药物复原 (175)和时钟基因变异与可卡因致敏有关 果蝇 (176) 与小鼠成瘾一样（未给予性别） (177) 据一些作者说，在人类中 （178，179，180，181） 但不是所有 (182)。 在男性中，超过26小时的酒精消耗既不影响褪黑激素也不影响皮质醇分泌的昼夜变化 （183，184）.

肾上腺的自主性

与成瘾或其他任何事物相关的难以考虑的肾上腺皮质功能的一个特征是存在糖皮质激素分泌似乎部分受局部刺激调节的机制。 其中CRH值得注意。 目前在肾上腺局部形成的下丘脑CRH和CRH的功能之间的关系是模糊的。 已经表明，各种物种的肾上腺可以响应内脏神经刺激从髓质中分泌CRH，CRH对皮质类固醇分泌的直接刺激作用也是如此。 （185，186，187，188）。 肾上腺CRH如何随着成瘾而变化？ 这是未来的主题。

结论

在针对完全不同的药物的应对中，HPA活化与成瘾行为的发展之间存在明显的模式。 他们都有什么共同之处？ 是否存在一种统一的途径，在很多情况下会导致肾上腺皮质和糖皮质激素分泌成瘾？

有一点变得清晰：不同脑部的CRH和POMC与经典HPA有明确的功能联系（图。 1），在一起，他们可能在成瘾行为背后的适应中扮演类似的角色。 它们可以在成瘾的背景下被视为扩展的HPA，其中终端和关键的组分是肾上腺皮质本身。

关于肾上腺皮质和糖皮质激素在药物戒断和恢复中的行为和症状的关键重要性的证据似乎是确凿的。 糖皮质激素分泌的治疗控制或其受体对糖皮质激素作用的抑制可能是未来重要的发展 （148，189） 否则是一个黯淡的治疗景观 （48，189，190，191）.

利益声明

作者声明，没有利益冲突可以被视为损害审查的公正性。

资金

该研究没有从公共，商业或非营利部门的任何资助机构获得任何特定资助。

  • 收到24 May 2013
  • 接受31可能2013
  • 作为Accepted Preprint 31 May 2013在线提供

图形 这项工作是下一个发牌 知识共享署名3.0 Unported许可协议

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