杏仁核和成瘾的脑应激系统（2009）

1。 概念框架：成瘾，压力，动机退出和消极强化

药物成瘾是一种慢性复发性疾病，其特征在于强迫寻求和服用药物以及失去控制以限制摄入。 一些与本评价特别相关的第三个关键因素是，当阻止药物的获取时（这里定义为依赖性），出现消极的情绪状态（例如，烦躁不安，焦虑，烦躁）（Koob和Le Moal，1997, 2008). 瘾 在本论文中可与术语互换使用 物质依赖 （目前由 精神疾病诊断与统计手册，4th版; 美国精神病学协会，1994），但用“小”“d”的“依赖性”将用于定义慢性给药停止时戒断综合征的表现（Koob和Le Moal，2006）。 偶尔但有限的使用药物 潜力 滥用或依赖不同于慢性药物依赖状态的出现。

应力 可以定义为对身体的需求（通常是有害的）的反应（Selye，1936）历史上已经由各种生理变化定义，包括下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的激活。 这种活化的特征在于从垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH）引发的肾上腺类固醇的释放。 反过来，促肾上腺皮质激素释放通过释放下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）进入中位隆起的垂体门静脉系统。 压力的定义与其在生物体中的许多表现更相容是心理稳态过程的任何改变（Burchfield，1979）。 压力的构造随后与唤醒的构造相关联，因此可能代表了人体正常的激活或情绪系统过度激活的极端病理连续性（Hennessy和Levine，1979; Pfaff，2006).

药物成瘾被概念化为一种涉及冲动和强迫性因素的疾病（图。 1). 冲动 可以定义为对内部和外部刺激进行快速，无计划的反应的个体，而不考虑这些反应对个体或其他人的负面后果。 Compulsivity 在选择情境中面对不正确的反应时，面对不利后果或坚持不懈的反应可以被定义为坚持不懈。 这两个因素反映出寻求药物的动机增加，并且具有美国精神病学协会概述的物质依赖症状的面部效度。

图。 1

随着时间推移酒精依赖进展的示意图，说明了潜在的激励机制的转变。 从最初的，积极强化的，令人愉悦的药物效应来看，成瘾过程随着时间的推移而不断发展 ...

摧毁冲动性和强迫性的循环产生包括三个阶段的复合成瘾循环 - 专注/期待，狂欢/醉酒及 退出/负面影响 - 冲动性通常在早期阶段占主导地位，而最终阶段的强迫性占主导地位。 当一个人从冲动性转变为强迫性时，从正面强化驱动动机行为转变为负面强化驱动动机行为（Koob，2004）。 负强化可以定义为去除厌恶刺激（例如，药物戒断的负性情绪状态）增加响应概率（例如，依赖性诱导的药物摄入）的过程。 这三个阶段被概念化为相互作用，变得更加激烈，并最终导致称为成瘾的病理状态（Koob和Le Moal，1997).

这篇综述的论点是，成瘾过程的一个关键因素是大脑中应激系统的深度激活，它与激素应激系统相互作用但不依赖于激素应激系统。 进一步假设这种脑应激系统定位于杏仁核中央核的电路并产生负面情绪状态，成为与强迫使用相关的寻求药物的强大动机。 本文的重点是CRF和去甲肾上腺素在成瘾中的作用，作为维持情绪稳态的复杂系统的核心要素。

2。 激素应激系统：下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴

HPA轴由三个主要结构组成：下丘脑室旁核，脑下垂体前叶和肾上腺（供查看，见 史密斯和淡水河谷，2006）。 室旁核的内侧小细胞分裂中的神经分泌神经元合成并释放CRF进入进入垂体前叶的门静脉血管。 CRF与CRF的绑定₁ 垂体皮质激素受体诱导ACTH释放到体循环中。 促肾上腺皮质激素反过来刺激肾上腺皮质的糖皮质激素合成和分泌。 通过循环糖皮质激素的负反馈精细调节HPA轴，所述糖皮质激素作用于两个主要脑区域中的糖皮质激素受体：室旁核和海马体。 下丘脑室旁核的垂体降生神经元受到许多传入神经的投射支配，包括脑干，其他下丘脑核和前脑边缘结构。

3。 脑应激系统：促肾上腺皮质激素释放因子和去甲肾上腺素

促肾上腺皮质激素释放因子是41氨基酸多肽，其控制对应激物的激素，交感神经和行为反应。 具有结构同源性的其他肽的发现，特别是尿皮质素家族（urocortins 1，2和3），表明CRF系统在对压力的行为和自主反应中具有广泛的神经递质作用（Bale和Vale，2004; Hauger等，2003）。 在大脑皮层，延长的杏仁核，内侧隔，下丘脑，丘脑，小脑和自主中脑和后脑核中存在大量的CRF样免疫反应性（Charlton等，1987; Swanson等，1983）。 urocortin 1投影的分布与CRF重叠，但也有不同的分布，包括视觉，体感，听觉，前庭，运动，被盖，臂旁，脑桥，中缝和小脑核（Zorrilla和Koob，2005）。 CRF₁ 受体在脑中具有丰富，广泛的表达，与CRF和尿皮质素1的分布显着重叠。

内源性选择性CRF₂ 激动剂 - 2型urocortins urocortin 2型（Reyes等，2001）和urocortin 3（Lewis等人，2001） - urocortin 1和CRF的神经药理学特征。 Urocortins 2和3对CRF显示出高功能选择性₂ 受体和神经解剖学分布不同于CRF和urocortin 1。 Urocortins 2和3在表达CRF的下丘脑核中显着突出₂ 受体，包括视上核，室旁核的大细胞神经元和前脑，包括腹内侧下丘脑，侧间隔，纹状体末端的床核，以及内侧和皮质杏仁​​核（Li等人，2002）。 CRF_2（一） 受体异构体在脑区域神经局部定位，不同于CRF / urocortin 1 / CRF₁ 受体系统，如腹内侧下丘脑核，下丘脑室旁核，视上核，孤束核，后区，侧间隔和纹状体的床核。

去甲肾上腺素与三种不同的受体家族α结合₁，α₂和β-肾上腺素能，每种都有三种受体亚型（Rohrer和Kobilka，1998）。 α₁ 受体家族包括α_1a，α_1b和α_1d。 每个亚型激活磷脂酶C并通过G蛋白G与肌醇磷酸盐第二信使系统偶联_q。 中枢活跃的α₁ 用于药物依赖性研究的受体拮抗剂是哌唑嗪。 α₂ 家庭包括α_2a，α_2b和α_2c。 每种亚型通过与抑制性G蛋白G偶联来抑制腺苷酸环化酶_i。 两个α₂ 药物依赖性研究中常用的药物是α₂ 激动剂可乐定和α₂ 拮抗剂育亨宾。 β-肾上腺素能受体家族包含β₁，β₂和β₃。 每种亚型通过与G蛋白G偶联而激活腺苷酸环化酶_s。 在药物依赖性研究中，很少有β-肾上腺素能药物被研究，但β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔除外，可能是因为大脑生物利用度差。

也许更有趣的是中枢神经系统CRF系统与中枢神经系统去甲肾上腺素系统的显着相互作用。 概念化为多级脑桥和基底前脑的前馈系统，CRF激活去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素依次激活CRF（Koob，1999）。 许多药理学，生理学和解剖学证据支持CRF-去甲肾上腺素相互作用在蓝斑区域对应激反应的重要作用（Valentino等，1991, 1993; Van Bockstaele等人，1998）。 然而，去甲肾上腺素也刺激下丘脑室旁核的CRF释放（Alonso等人，1986），纹状体末端的床核和杏仁核的中央核。 假设这种前馈系统对于动员有机体的环境挑战具有强大的功能意义，但这种机制可能特别容易受到病理学的影响（Koob，1999).

4。 延长的杏仁核：压力和成瘾的界面

最近的神经解剖学数据和新的功能观察结果为假设提供了支持，即药物成瘾的许多动机效应的神经解剖学基质可能涉及在基底前脑内形成单独实体的共同神经回路，称为“延长的杏仁核”（Alheid和Heimer，1988）。 扩展的杏仁核代表由几个基底前脑结构组成的宏观结构：纹状体末端的床核，中央内侧杏仁核，以及伏隔内侧后部（即后壳）的过渡区（约翰斯顿，1923; Heimer和Alheid，1991）。 这些结构在形态学，免疫组织化学和连接性方面具有相似性（Alheid和Heimer，1988并且他们接受来自边缘皮质，海马体，基底外侧杏仁核，中脑和外侧下丘脑的传入连接。 来自这个复合体的传出连接包括后内侧（sublenticular）腹侧苍白球，腹侧被盖区域，各种脑干投影，也许从功能的角度来看最有吸引力，对下丘脑外侧有相当大的投射（Heimer和Alheid，1991）。 延长杏仁核的关键要素不仅包括与滥用药物的积极增强作用相关的神经递质，还包括与依赖性负增强相关的脑应激系统的主要成分（Koob和Le Moal，2005).

5。 CRF和去甲肾上腺素在与药物戒断相关的负性情绪状态中的作用的药理学证据

对所有主要滥用药物的急性戒断和长期禁欲的常见反应是表现出类似焦虑或厌恶的反应。 动物模型显示急性戒断期间所有主要滥用药物的焦虑样反应（图。 2）。 因变量通常是对新颖和/或厌恶刺激的被动反应，例如开放场或高架加迷宫，或对厌恶刺激的主动响应，例如电击金属探针的防御性掩埋。 在高架十字迷宫和防御性埋葬试验中，重复给予可卡因戒断可产生类似焦虑症的反应，两者均通过施用CRF拮抗剂而逆转（Sarnyai等人，1995; Basso等，1999）。 阿片类药物依赖中的沉淀性戒断也会产生类似焦虑的影响（Schulteis等人，1998; 哈里斯和阿斯顿琼斯，1993）。 从阿片类药物中沉淀出来也可以产生厌恶症（Stinus等，1990）。 这里，与条件性位置偏好相反，当随后在该环境和未配对环境之间进行选择时，暴露于特定环境同时经历沉淀性撤回阿片类药物的大鼠在撤回配对环境中花费较少时间。 CRF的系统管理₁ 受体拮抗剂和直接脑内给予肽CRF₁/ CRF₂ 拮抗剂也减少阿片类药物戒断诱发的地方厌恶（Stinus等，2005; Heinrichs等，1995）。 功能性去甲肾上腺素能拮抗剂（即β₁ 拮抗剂和α₂ 激动剂）阻断阿片类药物戒断诱发的地方厌恶（Delfs等，2000).

图。 2

CRF拮抗剂对乙醇，尼古丁，可卡因和阿片类药物动机戒断的影响。 （A）脑室内给予CRF肽拮抗剂α-螺旋CRF的效果_9-41 在高架十字迷宫中测试的大鼠 ...

乙醇戒断产生焦虑样行为，通过脑室内给予CRF逆转₁/ CRF₂ 肽类拮抗剂（Baldwin等，1991），脑内给予肽能CRF₁/ CRF₂ 杏仁核的拮抗剂（Rassnick等人，1993）和全身注射小分子CRF₁ 拮抗剂（Knapp等人，2004; Overstreet等，2004; Funk等人，2007）。 脑室内或全身注射的CRF拮抗剂也阻断了慢性乙醇长期禁欲期间观察到的对压力源的强化焦虑样反应（Breese等，2005; Valdez等人，2003）。 从尼古丁中沉淀出来会产生焦虑样反应，CRF拮抗剂也会逆转这种反应（Tucci等人，2003; George等人，2007）。 CRF拮抗剂的这些作用已经局限于杏仁核的中央核（Rassnick等人，1993).

6。 神经化学证据表明CRF和去甲肾上腺素在急性药物戒断的动机作用中的作用

通过自我给药或被动给药长期施用滥用药物可增加延长杏仁核的细胞外CRF， 体内 微透析（图。 3）。 12 h持续静脉自行给予可卡因可增加杏仁核中央核透析液中的细胞外CRF（Richter和Weiss，1999）。 大鼠慢性吗啡颗粒植入后诱导的阿片类药物戒断增加了杏仁核中央核的细胞外CRF（Weiss等，2001）。 急性尼古丁给药和慢性尼古丁戒断可使基底前脑中的CRF异常增加（Matta等，1997）。 在青春期暴露于尼古丁的成年大鼠中观察到CRF样免疫反应性增加，并且与焦虑样表型有关（Slawecki等人，2005）。 在通过微型泵给予慢性尼古丁的沉淀物戒断期间，已显示细胞外CRF在杏仁核的中央核中增加（George等人，2007）。 在乙醇戒断期间，外上丘脑CRF系统变得过度活跃，在急性戒断期间，杏仁核的中央核内和依赖大鼠纹状体末端的细胞核CRF增加（2-12 h）（Funk等人，2006; Merlo-Pich等，1995; Olive等人，2002）。 慢性大麻素暴露的沉淀退出也增加了杏仁核中央核的CRF（Rodriguez de Fonseca等，1997）。 总而言之，这些结果表明，所有主要的滥用药物都会使细胞外CRF水平显着增加 体内 慢性给药后急性停药期间的微透析。

图。 3

（A）通过微透析测定的乙醇戒断对大鼠杏仁核中CRF样免疫反应性（CRF-L-IR）的影响。 在4个2 h期间收集透析液，定期与非抽样2 h期交替。 四个采样周期相对应 ...

长期以来，人们一直假设去甲肾上腺素在戒断药物时被激活。 阿片类药物减少了蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的放电，并且在阿片类药物戒断期间蓝斑被激活（Nestler等，1994）。 慢性阿片类药物对蓝斑去甲肾上腺素能系统的影响已经在一系列广泛的研究中得到证实，涉及环磷酸腺苷（cAMP）信号通路的上调和酪氨酸羟化酶的表达增加（Nestler等，1994）。 最近的研究表明，神经营养因子（例如，源自非去甲肾上腺素能神经元的脑源性神经营养因子和神经营养因子-3）可能是蓝斑去甲肾上腺素能通路中鸦片诱导的分子神经适应所必需的（Akbarian等，2001, 2002）。 大量证据还表明，在动物和人类中，中枢去甲肾上腺素能系统在从乙醇急性戒断期间被激活，并且可能具有动机意义。 人体内酒精戒断与脑脊液中去甲肾上腺素能功能的激活有关（Borg等，1981, 1985; Fujimoto等，1983）。 慢性尼古丁自我给药（23 h access）增加下丘脑室旁核中去甲肾上腺素的释放（夏普和马塔，1993; Fu等，2001）和杏仁核（Fu等，2003）。 然而，在23 h晚期维持阶段获得尼古丁时，杏仁核中的去甲肾上腺素水平不再升高，这表明有一些脱敏/耐受样作用（Fu等，2003).

7。 CRF和去甲肾上腺素在戒断药物寻求中的作用增加的药理学证据

神经药理学药物阻断药物戒断的类似焦虑和厌恶的动机效应的能力将预测这些药物在延长获得药物的动物模型中的动机效应。 延长通路的动物模型涉及动物暴露于长期静脉内自我给药的药物（可卡因，6 h;海洛因，12 h;尼古丁，23 h）和被动蒸气暴露（14 h on / 12 h off）乙醇。 然后在不同时间对动物进行自我给药以进行戒断，范围从用于乙醇的2-6 h到用尼古丁的天数。 CRF拮抗剂选择性地阻止与延长可卡因静脉内自我给药相关的药物自我管理的增加（Specio等，2008），尼古丁（George等人，2007）和海洛因（Greenwell等，2009a）。 CRF拮抗剂还阻断了依赖大鼠乙醇自我给药的增加（Funk等人，2007）（表1, 图。 4).

表1

CRF在依赖中的作用

图。 4

小分子CRF的影响₁ 依赖大鼠药物自我给药的受体拮抗剂（A）小分子CRF的作用₁ 受体拮抗剂MPZP对依赖和非依赖大鼠的酒精（g / kg）的操作性自我给药。 测试是 ...

调节这些CRF拮抗作用的脑中特定位点的证据集中在杏仁核的中央核。 注射直接注射到杏仁核中央核的CRF拮抗剂阻断了沉淀阿片类药物戒断的厌恶效应（Heinrichs等，1995）并阻止乙醇戒断的致焦虑效应（Rassnick等人，1993）。 脑室内给予CRF₁/ CRF₂ 拮抗剂D-Phe CRF_12-41 在急性戒断和长期禁欲期间，阻断依赖性诱导的乙醇自我给药增加（Valdez等人，2004; Rimondini等，2002）。 当直接施用于杏仁核的中央核时，较低剂量的D-Phe CRF_12-41 乙醇依赖大鼠阻断乙醇自我给药（Funk等人，2006）。 CRF₂ 注射到杏仁核中央核的激动剂urocortin 3也阻止了乙醇依赖大鼠的乙醇自我给药（Funk等人，2007），建议互惠的CRF₁/ CRF₂ 杏仁核中央核的作用有助于调节大鼠戒断诱导的饮酒（Bale和Vale，2004).

这些数据表明CRF（主要在杏仁核中央核内）在调节与依赖相关的自我管理方面的重要作用，并表明基底前脑中的CRF也可能在厌恶动机效应的发展中起重要作用。这推动了与可卡因，海洛因和尼古丁依赖相关的毒品追求增加。

还支持去甲肾上腺素系统在乙醇自我施用和与依赖相关的增加的自我施用中的作用。 重要证据支持中枢神经系统去甲肾上腺素与乙醇强化和依赖之间的相互作用。 在一系列早期研究中，Amit及其同事表明，通过选择性药理学和神经毒素特异性破坏去甲肾上腺素功能，自愿乙醇消耗量减少（Amit等人，1977; 布朗和阿米特，1977）。 选择性多巴胺β-羟化酶抑制剂的施用在先前的酒精偏好大鼠中产生显着的酒精摄入抑制（Amit等人，1977）。 以大量消耗去甲肾上腺素神经元的剂量中枢给予神经毒素6-羟基多巴胺也阻止了大鼠的乙醇消耗（布朗和阿米特，1977; Mason等人，1979）。 多巴胺β-羟化酶抑制也阻断了胃内自我给药（戴维斯等人，1979）。 高乙醇消耗的C57BL / 6J小鼠内侧前额叶皮质中去甲肾上腺素的选择性消耗减少了乙醇消耗（Ventura等，2006）。 通过敲除多巴胺β-羟化酶基因敲除脑去甲肾上腺素的小鼠对乙醇的偏好降低（Weinshenker等，2000).

在最近的研究中，α₁ 去甲肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪阻断与乙醇依赖相关的药物摄入增加（Walker等，2008），扩大获取可卡因（Wee等人，2008）和阿片类药物的扩展途径（Greenwell等，2009b）（表2, 图。 5）。 因此，收敛数据表明，去甲肾上腺素能功能的破坏阻止乙醇强化，药物戒断期间去甲肾上腺素能神经传递增强，并且去甲肾上腺素能功能性拮抗剂可阻断与急性戒断相关的增加的药物自我给药。

表2

去甲肾上腺素依赖的作用

图。 5

α的影响₁ 肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪对依赖大鼠药物自我给药的影响。 （A）30和0.0后非依赖性和乙醇依赖性动物在1.5 min期间对乙醇的平均（±SEM）反应 ...

8。 杏仁核中央核的细胞基础对CRF和去甲肾上腺素相互依赖的动机影响依赖

使用电生理学技术的细胞研究表明，延长的杏仁核中间神经元内的γ-氨基丁酸（GABA）活性可能反映出依赖药物寻求的动机意义的负面情绪状态（Koob，2008）。 CRF本身可以增强GABA_A 抑制性突触后电位（IPSCs）在脑切片制剂中杏仁核中央核和纹状体末端核的全细胞记录中，这种作用被CRF阻断₁ 拮抗剂并在CRF中被阻断₁ 敲除小鼠（Nie等人，2004; Kash和Winder，2006）。 在杏仁核中，CRF定位于纹状体末端和杏仁核中央核的GABA能神经元亚群中，不同于脑啡肽共定位的那些（Day等人，1999).

对于去甲肾上腺素，证据表明在纹状体末端的床核中具有类似的机制，其中来自切片制剂的全细胞记录证明去甲肾上腺素增强GABA能神经传递。 去甲肾上腺素能效应似乎是通过α₁ 受体（杜蒙和威廉姆斯，2004）。 如果来自杏仁核中央核和纹状体末端核的数据合并，那么某些一致性是明显的：CRF和去甲肾上腺素增加GABA能活动，细胞水平的作用与上述神经药理学的行为效应平行。学习。

由于GABA能药物通常是强效抗焦虑药，因此致焦虑样神经递质会激活GABA能神经传递和抗焦虑样神经递质这一事实会抑制已知与压力相关行为有关的大脑区域的GABA能传递可能看似矛盾。 然而，杏仁核中央核内的局部GABA能活动可能在功能上影响杏仁核门控的抑制性中枢核的神经元响应性，其调节通过局部杏仁内回路的信息流（即，通过对杏仁核的中央核的去抑制），导致增加下游区域的抑制作用，调节行为反应（图。 6).

图。 6

杏仁核中央核的神经电路与动力退缩中的CRF和去甲肾上腺素有关。 CRF被假设不仅可以驱动下丘脑和中脑情绪系统的GABAergic中间神经元，还可以直接驱动 ...

随着依赖性的发展，脑应激系统中神经传递的变化可能反映了GABA能神经元对脑应激/抗应激系统的作用的敏感性。 乙醇在杏仁核中央核中产生的增强GABA释放在依赖性动物中进一步增加，通过电生理学和 体内 微透析措施（Roberto等人，2004）。 CRF阻断乙醇诱导的GABAergic IPSCs增强₁ 拮抗剂（Nie等人，2004; Roberto等人，2004并且没有在CRF中观察到₁ 敲除小鼠（Nie等人，2004）。 因此，慢性乙醇诱导的杏仁核中央核中GABA中间神经元神经元活动的变化可以在细胞水平上与CRF的作用相关联，CRF反映过度饮酒的动物模型中的行为结果。

鉴于杏仁核中央核中的大多数神经元是GABA能的（Sun和Cassell，1993），介导与情绪状态相关的下游靶标的机制可以反映具有复发或前馈连接的抑制性神经元或抑制性投射神经元到脑干或下游区域（例如，纹状体末端的床核）。 因此，可以假设杏仁核的中央核是通过经内部内电路调节信息流的“门”。 此外，在杏仁核中央核中微调GABA能抑制系统可能是控制局部和输出神经元到下游细胞核的先决条件（图。 6).

9。 脑压力系统和成瘾

与其他慢性生理和心理疾病（如高血压）相似的药物成瘾会随着时间的推移而恶化，受到严重的环境影响（例如，外部压力因素），并留下残留的神经痕迹，即使是几个月也能快速“重新上瘾”戒毒和禁欲后多年。 药物成瘾的这些特征导致重新考虑药物成瘾不仅仅是情绪功能的稳态失调，而是与这些系统的动态平衡的动态决定，称为动态平衡（Koob和Le Moal，2001; Koob和Le Moal，2008）。 这里假设的假设是药物成瘾代表了一种调节动物情绪状态的稳态脑调节机制的突破。 Allostasis被定义为通过改变设定点的变化的稳定性（Sterling和Eyer，1988并且涉及前馈机制而不是体内平衡的负反馈机制。 前馈机构具有满足环境要求的许多优点。 例如，在稳态中，当增加的需求产生信号时，负反馈可以纠正需要，但是所需的时间可能很长并且资源可能不可用。 假设需要连续重新评估需求并将所有参数连续重新调整到新的设定点，以便在动态平衡中发生。 如果系统没有足够的时间来重新建立稳态，这种快速调动资源和使用前馈机制的能力可能导致一个静态状态。 一个 静止状态 可以定义为监管系统与其正常（稳态）操作水平的慢性偏差状态。

这里假设的假设是，大脑压力系统对预期的体内平衡（过度服用药物）的挑战迅速做出反应，但习惯性缓慢或一旦接受就不容易关闭（Koob，1999）。 因此，如果没有足够的时间或资源来关闭响应，那么允许对环境挑战作出快速和持续响应的非常生理机制成为病理学的引擎。 脑干和基底前脑中CRF和去甲肾上腺素之间的相互作用，以及其他脑应激系统的贡献，可能导致与成瘾相关的慢性消极情绪状态（Koob和Le Moal，2001).

这种消极的情绪状态在急性戒断慢性滥用药物时非常活跃，但在与寻求药物复发相关的两个领域也长期“敏感”。 第一个领域是长期禁欲的构造。 在急性戒断药物后，许多以负性情绪状态为特征的症状持续很长时间。 例如，长期饮酒禁欲已在人类中广泛表征，据报道，从退缩后的5周到9个月，疲劳，紧张和焦虑持续存在（Roelofs，1985; Alling等，1982）。 这些症状，急性后退缩，往往是自然和亚急性的情感，往往在复发前（Hershon，1977; Annis等人，1998）。 复发的主要原因是负面影响（Zywiak等，1996; Lowman等，1996）。 在一项针对酒精依赖且不符合任何其他DSM-IV情绪障碍标准的12周临床试验中的患者的二次分析中，与复发和亚临床负性情感状态的关联特别强（Mason等人，1994）。 动物工作已经表明，先前的依赖性降低了“依赖阈值”，使得先前依赖的依赖动物再次表现出比第一次接受酒精的群体更严重的身体戒断症状（Branchey等，1971; Baker和Cannon，1979; Becker和Hale，1989; Becker，1994）。 雄性Wistar大鼠的依赖史可在急性戒断和解毒后使乙醇自我给药时间延长（Roberts等，2000; Rimondini等，2002, 2008; Sommer等人，2008）。 自我管理的增加还伴随着对压力源的行为反应的增加以及对脑CRF系统拮抗剂的响应性增加（Valdez等人，2003, 2004; Gehlert等人，2007; Sommer等人，2008).

第二个领域是在应激诱导的复原中显示出对恢复寻求药物行为的敏感性增加。 人类和动物的各种压力源将恢复寻求毒品。 在动物中，通常通过反复暴露于没有药物的药物寻求环境以及在没有药物的情况下反复暴露于操作性反应的操作情况来熄灭药物。 压力源，例如足部冲击，社会压力或药理学压力（例如，育亨宾），恢复寻求药物的行为。 应激诱导复原的神经回路与上述急性动机停药的神经回路有显着重叠（Shaham等，2003）。 依赖史增加了压力引起的复原（刘和韦斯，2002).

反复的挑战（例如，过度使用滥用药物）导致大脑通过分子，细胞和神经电路变化的尝试来维持稳定性但需要付出代价。 对于这里阐述的药物成瘾框架，残余偏离正常的大脑情绪调节（即， 静止状态由许多神经生物学变化推动，包括奖励回路的功能减少，执行控制的丧失，刺激 - 反应关联的促进，以及特别是上述脑应激系统的招募。 受到损害的大脑压力系统被进一步假设为药物寻求和吸毒的复杂性以及寻求吸毒和吸毒的复发（Koob，2009).

10。 总结和结论

从所有主要滥用药物中急性戒断可增加杏仁核中的奖励阈值，焦虑样反应和CRF，每种药物都具有动机意义。 与依赖相关的强迫性药物使用不仅通过奖励系统的功能丧失而且通过在延长的扁桃体中招募脑应激系统（例如CRF和去甲肾上腺素）来介导。 延长的扁桃体中的脑唤醒/压力系统可能是负面情绪状态的关键组成部分，其驱使依赖于滥用药物并且可能与其他精神病理学的负面情绪成分重叠。

致谢

参考资料