成瘾和成瘾风险中的皮质醇分泌模式（2006）

Int J Psychophysiol。 作者手稿; 可在PMC 2008 Feb 27中找到。

William R. Lovallo*

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抽象

酗酒或尼古丁成瘾涉及大脑动机系统功能的改变。 下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能的改变可能为成瘾和成瘾易感性所致的动机改变的性质提供了线索。 酒精和尼古丁显示出至少三种与HPA功能相互作用的形式。 两种物质的急性摄入都会引起类似应激的皮质醇反应。 持续使用它们可能会使HPA失调。 最后，依赖和戒烟后复发的风险可能与皮质醇对各种应激源的反应性不足有关。 HPA受昼夜和代谢信号调节在下丘脑，但在急性情绪状态下，其调节作用被边缘系统和前额叶皮层的信号所取代。 这个自上而下的组织使HPA对反映激励过程的输入做出响应。 因此，HPA是用于研究与成瘾和成瘾风险相关的认知，情感和行为倾向可能不同的人的心理生理反应性的有用系统。 长期大量摄入酒精和尼古丁可能会导致额叶-边缘相互作用的改变，并可能解释酗酒者和吸烟者对HPA反应的差异。 此外，与饮酒和吸毒父母的后代研究表明，与HPA的额叶-边缘相互作用先前存在的变化可能反映了成瘾倾向。 继续研究HPA功能，应激反应和成瘾之间的关系，可能会得出有关大脑的动机系统如何支持成瘾和成瘾风险的见解。

关键词： 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，成瘾，尼古丁，酒精，皮质醇，压力

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1. 简介

下丘脑控制皮质醇的分泌; 生命必需的激素，调节体内所有细胞的功能。 在应激期间，皮质醇的分泌对来自边缘系统和前额皮质的输入敏感。 边缘系统与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴（HPA）之间的这种动机相关的交流至少以三种方式与酒精的使用和滥用相互作用。 摄入酒精会引起急性皮质醇反应。 长期滥用酒精会导致皮质醇的基础和应激反应分泌失调。 酒精和药物滥用的遗传倾向可能伴随着HPA对压力的反应降低。 本文综述了尼古丁和其他成瘾对HPA与酗酒有关的基础和应激反应控制。

1.1。 HPA的昼夜和压力相关调节

皮质醇分泌反映了HPA的活性。 这种活动是由昼夜和代谢输入以及压力反应驱动的（De Kloet和Reul，1987; Linkowski等人，1993）。 皮质醇的基础分泌或昼夜分泌，如图 图。 1，在醒来时的早晨达到峰值，并在清醒时间逐渐下降，在睡眠周期的前半段达到每日最低值（Czeisler等，1976）。 皮质醇的早晨爆发是由下丘脑上视交叉上核中的时钟基因的作用驱动的，从而向脑室旁核（PVN）发出神经元信号（Linkowski等人，1993）。 专门的PVN神经元响应这些信号。 他们的轴突终止于下丘脑的中位隆起，在那里它们将CRF释放到门脉循环中，导致垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）进入体循环。 ACTH被转运到肾上腺，在那里它导致肾上腺皮质增加皮质醇的合成和释放到循环中。 这种昼夜模式通过与血糖水平相关的代谢输入全天调节（Van Cauter等，1992）。 最后，皮质醇通过在垂体，下丘脑和海马上施加负反馈来帮助调节自身的分泌（Bradbury等人，1994）。 由于这些原因，我们将HPA调节的基本模式称为昼夜和代谢性质。 这种昼夜分泌模式的慢性紊乱可能反映该系统中一种或多种水平的紊乱。

图。 1

图。 1

24-h血浆皮质醇分泌曲线在人类中。 分泌峰值出现在唤醒时间附近，并且在睡眠周期的前半段具有最低点。 在中午和傍晚的膳食中可以看到小幅上升。

自Hans Selye的工作以来，我们已经意识到HPA对那些挑战生物体健康的压力因素具有极高的反应性（Selye，1936）。 压力源形成两大类，一类起源于身体紊乱，如出血，另一类起源于外部威胁，如掠食者的对抗。 前者可能被认为是自下而上的压力因素，因为他们的输入从身体上升到大脑。 相比之下，外部威胁和心理困扰可以被认为是自上而下的; 它们激活了应力轴，因为它们被感知和解释（Lazarus和Folkman，1984; Lovallo和Gerin，2003）。 心理压力因为我们如何根据我们对世界的长期计划和期望来解释它们而获得影响（Lazarus和Folkman，1984）。 值得注意的是，皮质醇对急性心理困扰非常敏感，这表明在这种情况下HPA激活的来源必须涉及从边缘系统和前额叶皮层到下丘脑的连接。

我们对皮质醇对心理压力反应的理解因发现皮质醇在下丘脑上方具有广泛的受体系统而增加。 这些发现于海马体，边缘系统和前额叶皮层（McEwen等人，1968; Sanchez等人，2000）。 这些受体的分布强烈表明，较高的大脑中枢在心理压力反应中起着作用，并引起HPA的反应。 实际上，在心理困扰期间，皮质醇的昼夜模式被起源于边缘系统的下丘脑的信号所覆盖。 信号出现在纹状体的杏仁核和床核中，这些结构受条件和非条件刺激激活，并传递具有生存价值的信息（Amaral等，1992; Halgren，1992; LeDoux，1993）。 因此，杏仁核位于神经网络的中心，对先天和学习的刺激产生接近和回避反应（Rolls and Stringer，2001）。 杏仁核和床核的输出与附近的结构相互作用，例如伏隔核，后者又与前额叶皮层广泛交流（Carboni等，2000; Figueiredo等人，2003; Herman等人，2003）。 床核也为PVN提供主要输入，产生HPA对心理压力的反应。 因此，这些额叶边缘过程形成了神经生理机制，心理事件可以通过这种机制产生皮质醇反应（Lovallo和Thomas，2000）。 在心理压力期间，这些影响通过去甲肾上腺素输入从脑干中的蓝斑上升以激活大脑皮层和边缘系统而增强（哈里斯和阿斯顿琼斯，1994; Pacak等人，1995）。 通过在大脑皮层和边缘系统中发现的广泛的CRF分泌神经元系统，应激反应进一步整合到中枢神经系统中（Petrusz和Merchenthaler，1992）。 由于心理应激反应的额叶边缘起源，急性皮质醇对压力反应的变化可能揭示个体在其边缘系统反应性和心理控制之间的差异。

上述内容表明HPA对最基本的动机过程有反应，例如寻找食物，摄取营养素，代谢调节和对健康的威胁。 对酒精，尼古丁和其他药物的成瘾必然涉及这些关系的改造。 因此，我们可能会认为物质使用障碍中HPA功能的改变对于理解潜在的大脑机制至关重要。

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2。 成瘾的特征

酒精中毒是一种社会定义的结构，反映出一个人对使用社会认可药物的行为控制的逐渐丧失（American_Psychiatric_Association，1994）。 使用酒精和非法药物，以及在较小程度上使用尼古丁成瘾可能涉及：（1）使用超出公认的规范或未经批准的使用; （2）放弃通常的活动; （3）家庭生活，就业和法律困难的中断; （4）尽管多次尝试，但无法减少或停止活动; 和（5）戒烟症状停止使用。 合并滥用的高比例支持了常见漏洞成为各种成瘾的可能性（Burns和Teesson，2002; Tapert等，2002）。 多种成瘾的常见现象也表明，常见的漏洞可能成为任何一种成瘾的基础。

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3.成瘾与大脑的动力系统

研究表明，成瘾涉及大脑内动机系统的遗传和后天改变，从而促进了成瘾之间共性的新观点。 在一系列有影响力的论文中，George Koob及其同事表明，奖励机制在易于自我服用酒精和其他药物的大鼠品系中被破坏。 长期低水平接触滥用药物会加剧这种失调（Ahmed和Koob，1998; Koob，2003; Koob和Bloom，1988; Koob等，1994）。 用Koob的话说，大脑的情感和动机已被依赖滥用药物的人“劫持”（Koob和Le Moal，1997).

其他研究表明，与药物暴露和成瘾相关的HPA应激反应的普遍改变（Valdez等人，2003）。 这些改变涉及CNS功能的多巴胺能和阿片调节调节的变化（Oswald和Wand，2004）。 一些发现说明了这些观点。 首先，滥用药物的急性给药经常引起HPA反应，导致皮质醇分泌增加（Broadbear等，2004; 门德尔森等人，1971）。 行为压力和药物戒断在它们的作用中是可以互换的，因为它们能够引起大鼠焦虑行为的相互作用（Breese等，2004）。 此外，快速停药会导致CRF在广泛的大脑区域释放，从而引发全身应激反应（Rodriguez de Fonseca等，1997）。 压力本身会增加人类滥用者对可卡因的渴望（Sinha等，2000），它增加动物模型中的药物自我管理（Piazza和Le Moal，1998）。 反过来，自我管理似乎依赖于皮质醇反馈到中枢神经系统（CNS）产生的神经信号，因为减少CNS糖皮质激素受体的产生也导致可卡因自我给药的减少（Deroche-Gamonet等，2003）。 急性皮质醇给药会抑制可卡因依赖性人类的渴望（Elman等，2003），再次表明HPA在增强药物摄入中的积极作用。 目前还没有确定自我管理和药物渴望是否反映:( 1）CRF激活与应激反应的产生有关，或（2）如果他们更多地依赖皮质醇负反馈到负责CNS的CNS调节应激反应的持续时间和强度，或（3），如果这种反馈的特征由于糖皮质激素受体变化而改变。

压力和药物自我给药之间的相互作用取决于在药物寻求和摄入期间响应的相同多巴胺途径。 压力和几种滥用药物的急性给药增加了源自脑干腹侧被盖区的多巴胺神经元的兴奋性（Saal等人，2003）。 糖皮质激素受体阻滞可以防止多巴胺神经元兴奋性的应激增强，尽管它不能阻止药物诱导对这种兴奋性的影响。 这表明压力和滥用药物可能以不同的方式引发其影响，但它们都作用于脑多巴胺系统作为自我管理的共同途径（Saal等人，2003).

上述证据表明，边缘系统对情绪刺激的反应和HPA对压力的反应都与药物摄入，成瘾易损性和人类复发的可能性有关。 与这种基于大脑的模型一致，存在成瘾倾向于在家庭中运行的趋势，这表明赋予这种增加的风险的基因影响由于成瘾而改变的相同脑系统（克罗宁格，1987; Cloninger等，1981）。 下面讨论的研究表明，有酗酒家族史的人可能会改变中枢阿片类药物功能，这会影响评估事件所需的额叶边缘过程和支持药物自我管理的多巴胺能活动。

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4。 皮质醇调节成瘾的高风险人群

有几个证据表明HPA轴响应性与当前和过去的成瘾相关，以及由于积极的家族史而成瘾的风险。 HPA功能与使用酒精，尼古丁和非法药物之间相互作用的证据始于所有此类物质由于药物活化而引起急性HPA反应的事实（Rivier，1996）。 第二个相互作用点是HPA可能因持续，高水平使用这些物质而失调（Adinoff和Risher-Flowers，1991）。 HPA在前滥用者或因家族史而有滥用风险的人群中的反应性改变可能源于潜在的心理生理特征，因此在没有当前滥用的情况下出现（Adinoff等，2005b; King等人，2002).

这一思路始于急性酒精给药增加大鼠HPA功能的发现（Rivier等，1984）和人类（门德尔森等人，1971, 1966）。 依赖酒精，尼古丁和其他药物的人可能在大量摄入期间显示HPA的慢性激活（Steptoe和Ussher，2006; 魔杖和Dobs，1991）和戒断期间，随着数天到数周的正常昼夜分泌模式的丧失（Adinoff和Risher-Flowers，1991）。 如果保持禁欲，则重新建立通常的昼夜模式。 戒酒大约一到四周，酗酒者恢复了相对正常的昼夜皮质醇分泌模式（Adinoff等，2005a,b; Iranmanesh等，1989）。 然而，即使在昼夜模式恢复后，HPA调节也可能不完全正常。 Adinoff报道，戒断酗酒者对CRF刺激HPA的皮质醇反应不足（Adinoff等，2005a,b).

与这一发现一致的是，戒断酗酒者对戒断后至少4周的身体和心理压力源的皮质醇反应迟钝（Bernardy等人，1996; Errico等，1993; Lovallo等，2000; Margraf等，1967）。 在这些研究中，对照组和患者报告了对应激源暴露的相应量的心理困扰，因此排除了差异解释或情绪反应作为迟钝响应的原因。 其他类型的研究也一致认为，在3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（'摇头丸'）的禁欲使用者中，皮质醇反应降低为公共言语压力（Gerra等，2003b）以及禁欲海洛因成瘾者的照片所引起的负面情绪（Gerra等，2003a）。 在一场敌对诱导游戏中，海洛因成瘾者也减少了皮质醇反应（Gerra等，2004）。 看起来戒酒酗酒者，海洛因成瘾者和狂喜的使用者都表现出对行为压力和相关情感诱导的持续低反应性。 这些研究结果共同表明，对滥用潜力较高的人的下丘脑通常的边缘系统输入会持续中断。 由于这些患者的酒精或药物摄入量有较长的历史，因此不清楚他们的皮质醇反应缺陷是否是饮酒或吸毒成瘾的结果，如果HPA反应会随着时间的推移而恢复，或者反应缺陷是否指向已存在的边缘系统改变控制HPA。

最近一项关于戒酒酗酒的研究提供了另一种观点（Munro等，2005）。 在健康对照和酗酒者中观察到类似的ACTH和皮质醇反应，平均3.5年，并且可达17年。 值得注意的是，这些缓解期的酗酒者在报告的抑郁症症状方面与对照组没有差异，这一特征与大多数酗酒者研究不同。 如果酗酒者一直恢复正常水平的HPA反应，如果他们一直正常，或者他们缺乏心理共病表明他们受低反应性HPA轴相关的次要特征的影响较小，目前尚不清楚。 然而，无效结果提出了有关酒精人群内异质性可能来源的有用问题。 HPA对压力和阿片类药物攻击的反应的变化可能与共病抑郁或外化倾向有关，例如新奇寻求（Oswald等，2004）和社交能力低（Sorocco等，2006）。 这为未来关于成瘾的HPA低反应性原因的工作提供了有用的途径。

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5。 渗透的皮质醇反应性和成瘾严重程度

显示在物质使用障碍中HPA反应性减弱的研究提出了反应性差异是成瘾的结果还是有关人员的特征的问题。 有限但有启发性的证据表明，低反应性HPA表明了潜在成瘾过程的严重性。 治疗中的酗酒者在对公众说话压力有较小的皮质醇反应时往往会更快复发（Junghanns等，2003）或在线索暴露程序中回应酒精提示（Junghanns等，2005）。 本期报道的对戒烟者的研究表明，小应激皮质醇反应也表明复发潜力更大（al'Absi，2006）。 复发也与吸烟停止后皮质醇减少的程度有关，表明复发潜力较大的人的强直性皮质醇水平相对较低（Steptoe和Ussher，2006).

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6。 阿片类药物阻断，皮质醇反应和酗酒的积极家族史

使用阿片类药物阻断剂，纳洛酮和纳曲酮的研究，可以深入了解酗酒者中观察到的HPA反应迟钝的性质，他们支持这种缺乏早于大量饮酒的观点。 Wand及其同事对患有（FH +）且无（FH-）酗酒家族史的非滥用年轻成人静脉注射纳洛酮，并发现与FH-相比，FH +在接下来的120分钟内具有大而快速的皮质醇反应。Wand等，1998）。 其他测试排除了外围反应差异作为这些发现的来源（Oswald和Wand，2004）。 King还报道口服纳曲酮在FH +中引起的皮质醇反应比在FH-中更大和更长时间（King等人，2002）。 她的FH +受试者报告活力感下降更多，再次指出阿片类药物阻滞的中枢神经系统效应。 这些结果显示，在没有大量饮酒个人史的FH +中，HPA的中枢调节发生了改变。

上述研究表明，酗酒者减少HPA反应可能反映了他们大量饮酒前的差异。 图。 2 改编自Wand开发的模型，该模型表明产生类鸦片的神经元如何作用于下丘脑，前额叶皮层和脑干，从而影响与酒精中毒遗传风险相关的HPA反应性。 （1）来自下丘脑弓状核的阿片样物质神经元通常会抑制PVN的CRF神经元，抑制CRF传递至垂体，从而降低ACTH和皮质醇的释放，并可能降低应激反应性。 阿片类药物的阻断作用因此使PVN脱离了这种强直性束缚，从而使皮质醇的产生增加。 （2）脑干中的阿片样物质神经元通常抑制蓝斑所在地的NE产生细胞。 阿片类药物阻滞剂可从这种抑制作用中释放出蓝斑，从而使NE释放以激活PVN的CRF神经元，从而再次使皮质醇产生增加。 （3）阿片类药物阻滞的次要作用发生在前额叶皮层。 阿片类神经元通常会激活伏伏核中的DA释放。 阿片类药物的阻断减少了DA的释放，从而可能改变情绪和奖励信息的处理。 根据Wand的模型，阿片类药物阻滞剂会增强HPA反应性，降低奖励的有效性，并对情绪产生负面影响（King等人，2002).

图。 2

图。 2

阿片类药物阻断对皮质醇分泌的影响。 阿片类药物阻断作用于大脑，增加皮质醇分泌，改变情绪。 （1）来自下丘脑弓状核的阿片神经元通常抑制PVN神经元的CRF输出，减少 ...

Wand提出阿片类药物阻断可能会导致FH +中更大的皮质醇作用，因为μ-阿片受体基因的变异可以编码CNS神经元上高亲和力阿片受体的产生（Oswald和Wand，2004）。 在该假设的测试中，具有一个或两个高亲和力等位基因拷贝的雄性对阿片样物质阻断的皮质醇反应比具有低亲和力等位基因的受试者高两倍。 这为在FH +中观察到的对阿片样物质阻滞的更大反应提供了合理的机制，并且与在恢复酗酒者中看到的减弱的应激反应一致。 尽管该模型为阿片类药物阻断研究的结果提供了机制框架，但在FH +人中尚未建立高亲和力等位基因的差异流行率。 阿片类药物模型具有吸引力，因为它在人类和动物中是可测试的，并且它提供了对人类HPA反应，多巴胺机制和成瘾遗传易感性的变化的见解。

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7。 改变成瘾风险人群的HPA压力反应性

年轻人与酒精父亲夸大HPA对阿片类药物阻断的反应的结果提出了一个问题，即他们是否对非药物刺激产生不同反应。 一些研究表明，父母有酗酒史的青少年和年轻人的心理应激反应迟钝。 Moss，Vanyukov及其同事测试了10-对12岁男孩的压力对皮质醇的反应，他们的父亲是酗酒者或对毒品上瘾（Moss等，1995, 1999）。 在这些研究中，受试者进入医院进行事件相关电位研究，该研究要求应用头皮电极和附着在复杂设备上。 因此，作者认为这是一种温和焦虑的压力源。 他们从手术前后收集的唾液中采集了皮质醇。 作者将手术前皮质醇的升高解释为基于焦虑的预期压力反应。 手术后皮质醇的下降被视为返回无应力基线，用于指示应激反应的大小。 与FH-组相比，FH +男孩在手术前显示较低水平的皮质醇，之后皮质醇减少。 对男孩的跟进工作表明，无论FH类别如何，当男孩为15至16岁时，减少的皮质醇反应与更多的香烟和大麻实验相关（Moss等，1999).

这一证据表明药物滥用的家族史是易患CNS对环境潜在威胁的反应的因素，随之而来的是皮质醇反应的减少。 这些作者还暗示父亲和儿子的反社会行为是压力反应性较低的进一步预测因素。 患有更多行为障碍症状并且其父亲表现出更多反社会人格障碍症状的男孩相应地降低了皮质醇水平和反应性（Vanyukov等，1993），他们对未来物质使用障碍的预测风险水平较高（Dawes等，1999）。 这些研究表明对潜在威胁的反应不足，并且它们暗示反社会倾向的存在是一个有贡献的特征。 反社会倾向表明对正常唤起事件的情绪反应减弱，他们经常伴随物质使用障碍，并且他们有一个已知的遗传基础（Langbehn等人，2003).

最近的一项研究直接比较了HPA对阿片类药物阻滞的反应性与对公共演讲的心理困扰的反应（Oswald等，2004）。 两个发现突出。 首先，人们对这两种挑战的反应性或多或少都相似，显示出相关性 rACTH响应中的= .57，尽管存在不同的挑战，但表明存在强烈的个体差异倾向。 其次，新奇寻求的特征预测了跨学科的这种稳定差异。 在某些研究中，寻求新奇是与去除药物滥用风险相关的一部分去抑制作用的一部分（克罗宁格，1987）。 然而，在这种情况下，寻求新奇感的人比那些特质较低的人更多，而不是更少。 此外，风险组的皮质醇反应没有差异。 这表明ACTH和皮质醇都应该在这些研究中可行时进行取样，并且外化趋势可以预测对生物和心理挑战的响应性改变。 这一发现应该在患有该疾病的家族风险的人中进一步测试。

在本期特刊中报​​道的工作中，我们检查了酒精父母的年轻成年后代，并让他们在实验室中受到心理压力（Sorocco等，2006）。 这些受试者比Moss及其同事测试的受试者年龄更大，并且他们在一天的压力和一天的休息中进行测试以获得明确定义的基础皮质醇分泌模式。 使用加州人格量表的社交能力量表将受试者分类为反社会倾向（高夫，1994; Kosson等人，1994）。 FH +和社交能力低的亚组具有显着减弱的皮质醇应激反应。 结果与青少年的工作大致相符。 值得一提的是两点。 （1）两项研究中皮质醇响应性的大部分降低似乎与FH +组的反社会特征有关。 （2）随访研究发现，皮质醇本身是尼古丁和大麻使用的最强预测因子（Moss等，1999).

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8。 总结

在唾液中测量的皮质醇是人类研究的理想选择，因为它可以在实验室内外非侵入性地进行取样，并与许多行为状态相关（Kirschbaum和Hellhammer，1989）。 HPA是一个重要的系统，可以检查家族风险或现有成瘾。 正如Wand所说，“研究HPA轴激素的释放为CNS功能提供了一个窗口，可以揭示神经递质系统的差异，这是酒精中毒和酗酒家族史的函数”（Oswald和Wand，2004).

如此类问题的家族史所表明的那样，在具有成瘾性疾病的遗传风险的人群中，酗酒和其他形式的药物滥用的风险似乎更大。 遗传的风险可能与大脑系统的变化有关，而大脑系统的变化形成了对动机相关情况的情绪反应。 特别是，皮质醇对正常威胁提示的反应减弱的人可能是那些将来有可能进行毒品和酒精实验的最高风险的人。 具有反社会特征的人似乎更容易出现压力减弱的皮质醇反应，这一事实进一步暗示了大脑动机系统是遗传风险的关键环节。 皮质醇的产生既是反应的量度，也是对相关脑系统反馈的有力来源。 这种反馈本身可能会改变前额叶皮层和边缘系统的长期响应能力。 皮质醇的前馈和反馈作用在成瘾中的相对贡献尚未确定。

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致谢

由美国退伍军人事务部和美国公共卫生服务机构，国立卫生研究院，国家酒精滥用和酒精中毒研究所以及美国马里兰州贝塞斯达国家研究资源中心提供的AA12207和M01 RR14467资助。

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