让事情变得更糟：压力对吸毒成瘾的不利影响（2008）

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抽象

持续暴露于各种心理压力源会加剧神经精神疾病，包括吸毒成瘾。 成瘾是一种慢性脑疾病，尽管有负面的健康和社会后果，但个人无法控制他们对药物的需求。 上瘾的个体的大脑被改变，并且对压力的反应与那些没有上瘾的个体的反应非常不同。 在本评论中，我们强调了整个成瘾周期中压力和滥用药物的一些常见影响。 我们还讨论了动物和人类研究，这些研究表明，治疗药物成瘾的压力相关方面可能是从这种疾病中长期恢复的重要因素。

介绍

在经济和医疗保健成本方面，药物滥用是美国最大的3健康问题之一。 尽管有严重的负面后果，强制使用毒品将成瘾定义为精神疾病（1）。 然而，迄今为止，治疗这种疾病的有效药物很少。 成瘾不是单一事件的特征，而是由药物的急性奖励效应引发的一系列事件，然后转变为慢性药物使用（图 （Figure1）.1）。 许多成瘾者经历禁欲期，但经常复发慢性吸毒。 慢性吸毒的周期性特征，包括禁药和随后复发的时期，突出了在整个人的一生中存在这种疾病。 动物研究和人体成像研究已经确定了调节药物最初有益特性的大脑回路（1）; 然而，负责上瘾状态发展和持续存在的分子和细胞机制仍然难以捉摸。 虽然许多因素可能导致最初和持续使用药物，但在成瘾周期的任何一点暴露于心理或生理压力似乎都会使这种疾病恶化，从而增加所有寻求药物的行为，包括最初服用药物，吸毒和复发（2, 3）。 本综述详细介绍了压力和成瘾电路的整合，并讨论了接触压力或滥用药物后常见的分子和细胞变化。 此外，讨论了目前用于治疗成瘾，特别是应激诱导的复发的疗法。

图1 

成瘾的循环。

脑电路，压力和成瘾

中脑边缘多巴胺途径。

所有滥用药物都对中脑边缘多巴胺奖励途径发挥其主要的奖励作用，其中多巴胺神经元起源于腹侧被盖区（VTA）并延伸至伏隔核（NAc）和前额皮质（PFC）（图 （Figure2）2）（4）。 精神运动兴奋剂，如可卡因，安非他明，鸦片制剂，尼古丁和酒精，除了性和食物等自然奖励外，还会导致NAc释放多巴胺，无论其作用机制如何（5）。 几个证据表明，中脑边缘多巴胺奖赏途径也对压力有反应。 首先，在动物模型中，急性暴露于压力源，如足部冲击（6）和尾巴捏（7），使NAc中的多巴胺释放增加。 其次，暴露于滥用或压力的药物会在动物的中脑边缘多巴胺奖赏途径中对神经元的电生理学产生类似的改变。 增加的兴奋性突触传递，如谷氨酸受体激活增加所证明，在暴露于压力或几种滥用药物中的任何一种（包括可卡因，尼古丁和酒精）后发生在VTA多巴胺神经元中（8）。 最后，压力和滥用药物都会引起神经元特化扩展的改变（称为树突）（9–11）。 受到慢性束缚应激的大鼠表现出内侧PFC中树突分支的减少（11）。 接触成瘾药物后也观察到树枝状分支的变化，接触可卡因和苯丙胺后发生增加，而接触吗啡后出现分支减少（9, 10）。 总之，这些发现表明，压力和滥用药物的作用类似于影响参与奖励途径的神经元的神经化学，电生理学和形态学。

图2 

大脑中的奖励和压力通路。

与压力暴露和药物成瘾相关的分子变化也是相似的。 由于成瘾的持久性，基因表达的变化可能是该疾病的发展和持续存在所必需的。 能够有效影响这些长期变化的蛋白质是基因转录的调节因子。 大量证据表明转录因子的亮氨酸拉链家族成员FosB（特别是该蛋白的截短形式，ΔFosB）在长期施用啮齿动物滥用药物后在NAc中积累（12）。 同样，慢性应激会增加NAc以及额叶皮质和基底外侧杏仁核中的ΔFosB水平（13）。 同一类转录因子的另一成员，cAMP反应元件结合蛋白（CREB），也可以在药物奖励和应激反应的交叉点起作用。 CREB受到整个大脑奖励区域的急性和慢性药物治疗的调节（14, 15）。 各种压力因素，包括休克，反复固定和强迫游泳，激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，并与脑部几个区域CREB磷酸化增加有关（16），包括NAc（17）。 此外，CREB相关转录因子，诱导型cAMP元件阻遏物，证实了安非他明给药或暴露于应激源后NAc中的平行mRNA变化（18）。 因此，压力和成瘾药物可能通过类似脑回路内的共同分子机制起作用，从而使成瘾周期长期存在。 然而，需要进一步的研究来确定药物和应激是否调节这些转录调节因子下游的相似靶基因。

HPA轴。

大多数生理应激物对HPA轴（主要的内分泌应激途径）发挥作用。 皮质酮释放因子（CRF）由下丘脑的一个亚区域（称为下丘脑室旁核（PVN））分泌，以刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的输出。 在从垂体前叶释放后，ACTH随后刺激肾上腺糖皮质激素 - 人类皮质醇和动物皮质酮 - 分泌到血液中（图 （Figure2）.2）。 这种外周应激电路的功能障碍导致各种与压力有关的神经精神疾病，包括成瘾（19).

与中脑边缘多巴胺途径类似，HPA轴在啮齿动物和非人类灵长类动物中被激活，这些物质在许多成瘾物质（包括可卡因，苯丙胺，乙醇，鸦片制剂和尼古丁）的急性给药后 - 并导致血浆中ACTH和皮质酮水平升高（20）。 在相同的动物模型中慢性施用滥用药物导致HPA轴功能持续增加，在可卡因和苯丙胺的情况下，或者在吗啡，尼古丁的情况下药物的初始激活作用的效果降低和酒精（21–24）。 人体研究表明，非法药物使用后存在类似的扰动，但略有不同。 如在动物模型中，急性给予可卡因（25），酒精（26）和尼古丁（27）增加皮质醇水平，而急性暴露于阿片类药物可降低皮质醇水平（28, 29）。 可卡因成瘾者维持HPA轴的激活（30），在使用慢性阿片类药物后，HPA反应会随着时间的推移而减少（31），反复暴露于压力源的更典型的反应（32, 33）。 然而，尚不清楚药物施用后在HPA轴中观察到的不规则性是否表明容易成瘾或是药物暴露延长的结果。

超下丘脑CRF。

除了激活HPA轴外，CRF还可介导CNS内的神经传递。 CRF及其受体CRF受体1（CRFR1）和CRFR2在整个边缘系统和新皮质中的位置表明该肽在情感障碍中起关键作用，包括抑郁，焦虑，以及最近成瘾（34）。 CRF表达受急性和慢性给药调节（34）以及戒断成瘾药物。 可卡因，吗啡和酒精倾向于急剧增加CRF表达; 然而，CRF表达长期改变的方向以及从这些各种药物中撤出后的方向取决于大脑区域和所研究的药物（参考文献1）。 34 和表 Table1）.1）。 虽然吸烟者经常将减压作为持续吸烟的激励因素，但很少有资料说明尼古丁对这些CRF回路的影响，特别是急性和慢性尼古丁给药的影响。 在尼古丁戒断期间，观察到PVN中含有CRF的细胞的活化增加（35，并且在允许自我给予尼古丁的大鼠中停药后报告了增加的CRF水平（36）。 药物类别之间CRF表达的差异突出了整个CNS中独特的药理学和分子机制，每种药物都在其中发挥其成瘾性质。 此外，在停药期间观察到的CRF蛋白和mRNA的改变表明药物施用在最后一次药物暴露后很长时间内引起转录和翻译修饰。

表1 

在暴露于可卡因，吗啡或酒精后的整个成瘾周期中CRF的mRNA和蛋白质水平的改变

额外的大脑回路。

虽然本评论侧重于压力回路在成瘾过程中的作用，但应该指出的是，这些途径并未在其活动中被孤立。 中央CRF系统，外周HPA应激回路和中脑边缘奖励途径都通过与其他途径的复杂相互作用持续激活或抑制，包括内源性阿片类药物和去甲肾上腺素能系统（37, 38），这两者在调节压力和药物反应方面都很重要。 此外，CNS中的许多脑区在暴露于滥用药物时在功能上发生改变。 因此，随着我们继续确定成瘾的分子机制以及压力在这一过程中所起的作用，需要更全面地解决整个大脑的相互联系问题。

压力对成瘾周期的影响

患有压力相关精神疾病（如焦虑和抑郁）的个体经常从事某种形式的吸毒。 此外，暴露于慢性压力性生活事件，如身体或性虐待（39），与尼古丁，酒精和可卡因的使用增加有关（40）。 最近，一项研究表明，儿童时期的身体虐待越多（即持续的时间越长），受试者越有可能在以后的生活中发展成瘾（41）。 此外，压力暴露可以增加目前的药物使用，并使复发恢复到服用药物的行为（2, 3）。 尽管慢性压力可以产生体重减轻以及自主神经和内分泌输出的变化，但这些变化对成瘾行为易感性的重要性尚未得到系统的表征。 然而，动物研究的证据支持了人类对压力暴露可能影响成瘾周期各个阶段的相关观察。 此外，这些动物研究增强了我们研究压力和成瘾之间相互作用所涉及的潜在机制和分子靶点的能力。

获得吸毒。

收购被定义为滥用药物的初始，有益的接触，其发展为更长期的使用。 长期以来一直假设，接触压力事件或情况会增加获取药物的速度。 在动物模型中，暴露于生理和身体压力因素，包括社会隔离，尾部捏和足部冲击，可以增强初始安非他明和可卡因的自我管理（42–44）。 此外，反复接触强迫游泳压力可以增加可卡因的奖赏特性（45）。 这些研究表明压力在调节成瘾药物的初始奖赏效应。

通过HPA轴释放皮质酮对于获得药物施用至关重要。 通过肾上腺切除术或药物治疗抑制皮质酮释放阻断大鼠中的可卡因自我给药（46, 47）。 此外，大鼠给药后皮质酮释放增加神经元活动超过自我给药所需的临界水平（48）。 HPA轴的这种额外的神经元激活在较低剂量的可卡因中特别明显，因此现在不能自我给药的剂量通常是自我给药的。 这些结果与一项研究结果一致，该研究检测了对新环境表现出不同行为和内分泌反应的大鼠皮质酮水平（49）。 暴露于新环境后表现出增加的自发活动和高皮质酮水平的大鼠被称为高反应者，而低反应者表现出减少的运动活性和较低的皮质酮水平。 在初始分类之后，训练动物自我施用可卡因。 低反应者没有学会自我施用可卡因，而在评估为高反应者的大鼠中观察到强有力的自我施用。 有趣的是，每日皮质酮给药在低应答大鼠中诱导和维持苯丙胺自我给药，有效地将其行为转换为高应答者的行为（49).

皮质酮调节可卡因奖励的能力可以通过位于整个中脑边缘多巴胺奖赏途径的神经元上的糖皮质激素受体（GRs）介导（50）。 肾上腺切除动物在药物暴露后在NAc中表现出钝化的多巴胺反应（51）或压力（7）。 皮质酮替代可防止这种多巴胺反应的减弱。 此外，GR拮抗剂使NAc中的细胞外多巴胺水平降低50％（52），类似于肾上腺切除术后观察到的减少（51）。 此外，局部注射到VTA中的GR拮抗剂可减少吗啡诱导的运动活性增加（52），表明VTA中GRs的激活可以介导多巴胺依赖的行为输出。 有趣的是，在编码GR的基因在CNS中特异性缺失的小鼠中，观察到自我给予可卡因的动机的剂量依赖性降低（53）。 这些结果表明，在给药后，啮齿动物中观察到多巴胺增加（51）或压力（7）至少部分地依赖于从HPA轴释放皮质酮和随后激活GR。

CRF在获取药物奖励方面的作用尚未得到彻底调查。 急性给予许多成瘾药物后，CRF蛋白和mRNA水平发生改变（34）。 使用CRFR1拮抗剂的研究表明它们参与可卡因的初始行为和生化作用。 例如，CRFR1的药理学阻断抑制可卡因诱导的多巴胺释放（54）以及减少可卡因的奖励性质（54）和运动激活效应（54, 55）。 这些研究指出CRF在调节成瘾药物的初始效应中的作用，但需要更多的研究来充分确定CRF在药物成瘾的发展中的作用。

退出。

在立即和长期戒断中停止服用药物后，应激回路异常仍然存在。 在人类和动物模型中大多数滥用药物的急性戒断后，HPA轴的活化（皮质酮水平显着增加就会证明）发生（20）。 有趣的是，在最初的激活后，基础皮质酮和皮质醇水平分别在人类和啮齿动物中恢复正常（20）。 然而，在长期戒断精神兴奋剂和阿片类药物期间，HPA轴在暴露于压力源时显示出增强的反应。 在前可卡因（56）和鸦片成瘾者（57），在施用化学应激物甲吡酮后测量ACTH和皮质醇水平的增加。 Metyrapone阻断皮质醇的合成，破坏皮质醇对下丘脑的正常负反馈，从而引起HPA应激途径的激活（20）。 此外，在禁欲的可卡因使用者中，观察到对情绪和身体压力的高反应性以及增加的药物渴望（58），这与改变的HPA轴一致。 在大鼠中，在急性戒断期间，皮质酮反应在受到束缚应激时会增加（59）。 这些数据表明，应激反应可以通过药物暴露和随后的戒断而变得敏感。 相反，最近的证据表明，在动物体内尼古丁戒断期间对压力的反应减弱。 尽管他们的基础皮质酮水平相似，但在尼古丁戒断期间暴露于束缚应激的大鼠中皮质酮水平显着降低（60）。 慢性吸烟者表现出皮质醇分泌增加（61, 62）戒烟后皮质醇减少与戒断严重程度和复发有关（63, 64）。 总之，这些研究表明HPA轴在长期戒断期间对应激源的反应性发生改变，这可能在应激物去除药物后恢复药物的能力中发挥作用。

在几种滥用药物（包括可卡因和阿片类药物）的急性戒断后观察到整个CNS中CRF肽和mRNA水平的改变，并且这些改变因脑区域和所施用的药物而异。 有趣的是，增加了 CRF PVN中的mRNA与乙醇，可卡因和吗啡戒断期间焦虑行为的增加相关（65–67）。 此外，用拮抗剂或抗体阻断CRF系统可减少在急性戒断阶段观察到的焦虑（65–67）。 CRFR1拮抗剂降低依赖大鼠吗啡戒断的身体症状（67）。 总之，这些数据表明CRF系统在成瘾药物急性戒断的心理和身体症状中起作用。 然而，CRF或应激回路在长期戒断中的作用尚未阐明。

恢复寻药。

许多成瘾理论假设压力是人类成瘾者复发的主要原因之一（2, 3）。 一些实验室使用动物模型证明，接触急性应激源可有效恢复各种药物的药物寻求，包括阿片类药物，精神兴奋剂，酒精和尼古丁（68–71）。 压力通过激活中央CRF脑回路促进复发。 已经接受过自我管理药物培训然后去除药物的动物在脑室内CRF注射后重新开始按压杠杆（72）。 在延长的杏仁核中涉及CRF的独特电路，这是一种用于情绪和有效行为的重要结构，已经在介导应激诱导的复发中被描绘出来。 包含延长的杏仁核的结构与奖赏途径的结构重叠，包括杏仁核的中央核，纹状体末端的床核（BNST）和NAc的部分（图 （Figure2）2）（73）。 该途径在成瘾周期中的重要性主要表现在复发或复发。 从中央杏仁核到BNST的CRF投射的失活阻止了应激诱导（例如，通过脚蹬）可卡因复原（74, 75和局部注射D-Phe，一种非特异性CRF受体拮抗剂，进入BNST，而不是杏仁核，减弱了足部休克引起的恢复（75）。 具体而言，CRFR1s定位于BNST，但不是杏仁核或NAc，介导应激诱导的药物复发复发（68）。 有趣的是，选择性CRFR1拮抗剂可减轻足部引起的可卡因复原或鸦片寻求（68, 76）但对药物引起的复原没有影响（72, 77）。 这些数据表明，源自杏仁核并延伸到BNST中的含有CRF的途径的应激刺激，以及随后在BNST中定位的CRFR1的激活，引发了先前成瘾动物的药物寻找。

最近，CRF已被检测到VTA，即奖赏途径中多巴胺神经元的起源位点（78）。 在可卡因幼稚和可卡因经历的大鼠中，CRF在急性休克后释放到VTA中; 然而，这个CRF的来源尚不清楚（78）。 在可卡因经历的动物中，谷氨酸和多巴胺在VTA中与CRF一起释放以响应应激物。 这种谷氨酸和多巴胺的释放依赖于CRF及其受体的后续激活，因为CRF拮抗剂局部注射到VTA中减弱了这些2神经递质的释放（78, 79）。 此外，CRFR2拮抗剂，而非CRFR1拮抗剂，局部进入VTA，阻止了足部休克在自我管理范例中恢复可卡因的能力（79）。 总之，这些研究表明CRF在调节多巴胺细胞活性中的作用，特别是在药物经验之后。

尽管研究已经清楚地证明了CRF在恢复应激诱导的药物寻找方面的作用，但很少有人研究其他分子机制在应激诱导的复原中是否重要。 最近显示，与压力和成瘾有关的转录因子CREB参与应激诱导的复原。 CREB缺陷小鼠没有表现出应激诱导的可卡因条件性位置偏爱的恢复（70）。 然而，这些小鼠确实表现出恢复药物寻求启动剂量的可卡因（70）。 这种压力而非药物诱导的复原缺陷表明CREB在应激诱导的滥用药物行为反应中有特殊要求。 有趣的是，推定的CREB靶基因，脑源性神经营养因子（BDNF），定位于VTA和中脑边缘多巴胺奖赏途径的NAc，在慢性可卡因戒断后增加（80）。 这些脑区BDNF的增加与大鼠对药物相关线索的反应呈正相关（80），最近的研究表明，BDNF可能会促进药物寻求行为的复发（81）。 需要进一步的实验来详细说明应激诱导复原的分子机制，以充分理解这一复杂过程。

疗法

动物和人类研究都清楚地证明了在整个成瘾过程中压力的作用。 成瘾者将压力描述为持续吸毒或在禁欲期后重新服用药物的主要原因之一。 因此，在整个成瘾周期中，特别是在戒断期间，最小化压力的影响对于成瘾的治疗是必不可少的。 然而，目前对成瘾的治疗方法是不充分的，因为大约一半的成瘾者重新恢复吸毒。 尽管复发水平很高，但几类药物治疗在治疗成瘾的某些方面显示出前景。 虽然这些治疗中的一些针对应激和成瘾电路，例如上面讨论的下丘脑外CRF电路，但其他治疗方法在其治疗机制中采用了一种新方法，针对可能调节压力和成瘾途径的二级系统。

CRFR1拮抗剂。

正如动物模型已经清楚地证明的那样，CRFR1拮抗剂可有效减轻应激引起的药物复发（76, 82–84）。 CR-154,526是一种CRFR1非肽类拮抗剂，可减轻应激诱导的大鼠药物复发（77）。 Antalarmin，MJL-1-109-2和R121919，所有CRFR1非肽拮抗剂，减少乙醇依赖大鼠的乙醇自我给药，对非依赖大鼠的乙醇摄入没有影响（85）。 此外，除了降低行为焦虑评分外，antalarmin还可降低非人灵长类动物的ACTH和皮质酮水平（86）。 这些数据共同表明CRFR1可能是治疗药物成瘾药物的有效治疗靶点。 然而，在人群中，将靶向该受体的化合物用于治疗成瘾的进展缓慢。 目前，antalarmin正在进行治疗焦虑和抑郁症的I期和II期临床试验，尽管这些研究的结果尚未公布（87）。 此外，R121919已在一项开放标签临床试验中显示，可有效减少人类抑郁和焦虑症状（88, 89最近，高亲和力CRFR1拮抗剂NB1-34041在减轻动物和人类应激反应升高方面均有效，但没有研究评估这些化合物治疗吸毒成瘾者的治疗价值（90).

伐尼克兰。

尼古丁被认为是造成烟草使用成瘾性质的主要因素。 尼古丁作用于α4β2受体，参与该药物的有益方面，特别是通过NAc中多巴胺的释放（91）。 因此，通过阻断受体的结合，该受体的部分激动剂可以缓解戒断症状。 Varenicline是一种α4β2乙酰胆碱烟碱受体部分激动剂，已在尼古丁成瘾方面显示出前景。 据几项临床试验报道，服用伐尼克兰的患者与安慰剂相比，持续戒烟率更高（92, 93）。 还观察到减少的渴望和戒断症状（92, 94）。 在动物研究中，伐尼克兰减少尼古丁自我给药（95），最近，大鼠在急性和慢性伐尼克兰给药后乙醇消耗减少（96）。 正如这些研究表明，伐尼克兰是戒烟的有效治疗选择。 然而，在动物模型中恢复期间，没有研究专门检查过这种药物。

抗抑郁药。

基于CRFR1拮抗剂在治疗抑郁症中的潜在作用，并且考虑到压力可以促成抑郁症和成瘾，多年来已经评估了其他抗抑郁药物治疗药物滥用的功效。 安非他酮是一种非典型的抗抑郁药，在治疗尼古丁依赖方面显示出了巨大的希望（97）。 临床医生治疗抑郁症的临床医生观察到安非他酮在戒烟方面的疗效（98）。 由于这种敏锐的观察结果，安非他酮已被证明在许多临床试验中作为戒烟剂有效，特别是与尼古丁替代疗法相结合（98）。 安非他酮作用于去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白，抑制这些神经递质的再摄取。 此外，它还可作为α4β2烟碱受体的拮抗剂（99）。 最近，一项使用尼古丁依赖的啮齿动物模型的研究显示安非他酮给药后与尼古丁戒断有关的体征减少（100).

在经典的抗抑郁药中，只有地昔帕胺（DMI）是一种三环类抗抑郁药，在治疗可卡因成瘾方面显示出前景。 过去的研究报告了自我给药大鼠中可卡因摄入量的减少（101）慢性DMI治疗后人体对可卡因的渴望减少（102）。 然而，最近一项关于可卡因成瘾者的研究表明，DMI治疗几乎没有效果（103）。 目前，DMI很少用于治疗可卡因成瘾，因为其他药物，如莫达非尼，在临床试验中显示出更大的希望（98）。 莫达非尼的确切作用机制尚不清楚，尽管已显示其可抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取以及激活谷氨酸和抑制GABA神经传递（104）。 有趣的是，其他靶向GABA系统的化合物，特别是那些增加GABA活化的化合物，已被证明可有效治疗可卡因的渴望和复发（98).

洛非西定。

去甲肾上腺素能系统与应激诱导的寻求药物复原有关。 Lofexidine是一种α2肾上腺素能受体激动剂，通过减少CNS中的去甲肾上腺素能流出来减少阿片类戒断症状（105）。 动物模型已证明lofexidine可减弱足部休克引起的药物恢复（106），因为施用α2肾上腺素能受体激动剂或选择性损伤前脑区域的去甲肾上腺素能预测有效阻断应激诱导的大鼠恢复（106, 107）。 此外，局部注射去甲肾上腺素能拮抗剂进入BNST和中枢杏仁核抑制了足部休克恢复寻药的能力（108）。 此外，最近的一项人体研究表明，与单独的纳曲酮相比，lofexidine和α阿片类拮抗剂纳曲酮的组合显着提高了目前阿片类药物使用者的戒烟率，并减少了压力引起的药物渴望（109）。 虽然在英国批准lofexidine用于阿片类药物戒断，但需要更多的研究来充分确定lofexidine在应激诱导的阿片类药物复发中的作用。

额外的药物。

其他几种药物已被批准用于药物滥用，特别是用于治疗酒精中毒。 纳曲酮降低基线饮酒水平以及酒精渴求和复发事件的总体数量，以回归饮酒（110）。 然而，纳曲酮无法有效阻断动物模型中应激诱导的复原（111），它也没有有效治疗人类的压力诱导的药物渴望（112）。 Acamprosate，一种N-甲基-D-天冬氨酸受体的调节剂，也被批准用于治疗酒精依赖。 用于预防复发成酒精中毒，已被证明可以减少酒精摄入量和渴望（113）。 此外，阿坎酸减轻了与酒精戒断相关的焦虑，并增加戒酒（98）。 然而，关于阿坎酸阻断应激诱导的复发的能力知之甚少。

结论

正如在人类中假设的那样，现在在动物研究中令人信服地证明，压力是促进与初始药物暴露相关的奖励的关键因素之一。 此外，压力增加了药物的渴望和复发回到寻求药物。 研究表明，人类的压力和药物渴望呈正相关（114），表明暴露于压力源后激活奖励途径（115）。 我们对成瘾的理解存在显着差距，即慢性成瘾者观察到的大脑化学变化是否是由环境因素引起的，例如身体或性虐待，已知会导致非法药物使用，或长期吸毒本身。 最近，研究表明，自我报告增加的生命压力的人显示出急性注射安非他明的药物奖励增加（116），进一步支持这样的假设：暴露于慢性压力环境会增加发生成瘾行为的风险。 此外，高应激组表现出基线多巴胺释放减少以及对安非他明的反应（116），表明这种降低的多巴胺反应可能构成成瘾的脆弱性。 在社会等级的猴子模型中，多巴胺D2受体的数量或可用性在优势猴中增加，而在从属笼养配偶中没有观察到变化（117）。 有趣的是，可卡因在下属比在优势猴中更强化（117），表明多巴胺系统的环境修改可能改变成瘾的脆弱性。 然而，未来的研究需要完成检查由慢性环境，身体和心理压力改变的分子靶标和信号通路及其对成瘾行为的影响。

尽管药物滥用的有效治疗涉及行为治疗和药物治疗，但FDA批准用于治疗成瘾的药物清单是有限的。 实际上，目前尚无批准的可卡因成瘾药物。 此外，当吸毒者积极使用成瘾物质时，会给出许多可用的治疗方法。 目前对酒精，尼古丁和阿片成瘾的治疗用于减少或停止药物摄入。 例如，纳曲酮可减少酒精摄入量，从而提高生活质量。 当患者仍在吸烟时，安非他酮与尼古丁替代疗法一起开处方。 在停药期间开出的治疗很少，特别是为了防止复发。 在过去的10-15年中，研究压力对成瘾周期的影响已经确定外周和中央CRF系统是连接压力和成瘾的关键因素。 尽管正在检查针对该系统的治疗药物的治疗功效，但是需要另外的研究来检查戒断和复发，特别是应激诱导的复发，以进一步确定推定的治疗靶标。

致谢

作者希望感谢Charles P. O'Brien批判性阅读本手稿。 这项工作得到了国家药物滥用研究所资助DA116-49-01A2（致JA Blendy）的支持。

脚注

使用的非标准缩写： ACTH，促肾上腺皮质激素; BNST，纹状体的床核; CREB，cAMP反应元件结合蛋白; CRF，皮质酮释放因子; CRFR，CRF受体; GR，糖皮质激素受体; HPA，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（轴）; NAc，伏隔核; PFC，前额皮质; PVN，下丘脑室旁核; VTA，腹侧被盖区。

利益冲突： 作者宣称不存在利益冲突。

引用本文： J. Clin。 投资。 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

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