压力整合的神经通路：与酒精滥用的相关性，James P. Herman，Ph.D。

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James P. Herman，博士，是俄亥俄州辛辛那提辛辛那提大学精神病学和行为神经科学系的教授。

压力是发育，维持和恢复成瘾行为（包括饮酒）的关键组成部分。 本文回顾了关于大脑应激反应的文献的现状，重点是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴。 应激反应可以作为对生理（或系统）挑战或威胁的反应而发生; 来自大脑多个部分的信号将输入发送到下丘脑内的室旁核（PVN）。 然而，对预测潜在威胁（心理压力因素）的压力源也会产生反应。 心理反应由边缘-PVN途径中的一系列神经细胞连接介导，其中杏仁核和下边缘皮层回路信号激发，前肢皮层和海马神经元发出应激抑制信号。 边缘-PVN连接主要通过诸如纹状体末端的床核和视前区的区域中的GABA能神经元传递。 慢性应激影响边缘应力电路的结构和功能，并导致PVN兴奋性增强，尽管确切的机制尚不清楚。 重要的是，已知急性和慢性酒精暴露会影响全身和心理应激途径，并且可能通过促进边缘应激控制网络的杏仁核和前额叶组分中的慢性应激样变化而与应激失调相关。

关键词： 瘾; 酒精和其他寻求毒品的行为; 酒精的使用和滥用; 强调; 应激; 慢性应激反应; 压力整合; 对压力的生理反应; 心理应激反应; 脑; 神经通路; 边缘 - 室旁路; 边缘应力控制网络; 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴; 文献评论

面对身体或心理逆境的适应是所有生物的生存，健康和福祉所必需的。 不良事件，通常表示为“压力源”，引发多种来源的多种生理反应，包括下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的激活。¹ HPA轴负责应激反应的糖皮质激素成分（即类固醇激素反应;人体皮质醇，小鼠和大鼠皮质酮）。 糖皮质激素分泌被认为通过引起同源肾上腺皮质激素受体（即盐皮质激素受体[MR]和糖皮质激素受体[GR]）引起基因表达的长期变化而促进应激适应。 肾上腺皮质激素受体作为配体门控转录因子起作用（De Kloet等，1998），但也可通过干扰其他转录调节因子调节转录，如核因子-κB（NF-kB）和激活蛋白-1（AP-1） ）（韦伯斯特和Cidlowski 1999）。 糖皮质激素还可通过非基因组膜信号传导机制对大脑化学和行为产生快速影响（De Kloet等人，2008）。 糖皮质激素被认为有助于终止初始应激反应（Keller-Wood和Dallman 1984）并参与由初始反应引发的体内平衡的长期恢复（Munck等人，1984）。

¹ 有关此术语和其他技术术语的定义，请参阅词汇表，第522-524页。

糖皮质激素应激反应可以通过生理扰动（代表反射反应）或通过将环境线索与可能的消极结果联系起来的大脑过程来启动。 后者所谓的“心因性”反应本质上是预期性的，涉及负责先天防御计划或厌恶事件记忆的脑通路（Herman等人，2003）。 因此，心理反应与先前的经验相关，并且其旨在能量地准备生物体以避免不利结果或参与可以最大化生存潜力的行为。

大量证据表明，压力系统在成瘾过程中起着重要作用，包括酒精依赖。 例如，暴露于压力会导致复发或增加酒精使用（Sinha 2007）。 应激/糖皮质激素对酒精摄入的作用可与奖励/应激电路的调节相关联，包括例如伏隔核（Sutoo和Akiyama 2002; Yavich和Tiihonen 2000）中多巴胺释放的增强和中枢促肾上腺皮质激素释放的激活。因子（CRF）途径（Heilig和Koob 2007）。 值得注意的是，酒精摄入和压力之间的联系因以下事实而变得复杂：与许多滥用药物一样，接触酒精会导致糖皮质激素在暴露时释放，因此可被归类为各种类型的急性“压力源”（参见Allen等人） .2011）。

本文回顾了调节应激反应的神经电路的组织，重点关注HPA轴，这与成瘾过程特别相关（参见Marinelli和Piazza 2002）。 它还讨论了压力和奖励途径之间的交叉区域，因为这些在调解压力对药物滥用和成瘾的有害影响方面可能很重要。

介导反射性压力反应的电路

HPA轴由下丘脑室旁核（PVN）内的神经元控制（参见图1）。 这些神经元将CRF和激素加压素分泌到门脉循环中，然后从脑垂体前叶触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。 ACTH通过全身循环行进到达肾上腺皮质，其中糖皮质激素被合成并释放（参见Herman等人，2003）。

在紧急情况（例如，感染，饥饿，脱水或休克）期间发生反射性应激反应，此时大脑必须通过动员HPA轴来响应对体内平衡的实质性挑战。 通过一级或二级神经元将感觉信息传递给PVN，产生CRF释放的直接激活（参见Herman等人，2003）。 例如，与失血相关的低血压通过感觉神经传递给A2儿茶酚胺能细胞组（Palkovits和Zaborszky 1977）中的脑干神经元，然后直接投射到PVN（Cunningham和Sawchenko 1988）并迅速引发去甲肾上腺素激活。 CRF神经元（Plotsky等人，1989）。

除了神经通路之外，还可以通过与血脑屏障外部区域结合的循环因子来传递关于生理状态变化的信息。 例如，激素血管紧张素II（信号传导脱水）的外周增加被穹窿下器官（位于血脑屏障外并调节体液平衡）中的受体感知，其将直接血管紧张素II投射物发送至PVN CRF神经元，促进HPA活化（Plotsky等人，1988）。 一些外周刺激，如炎症，产生的因素可以通过多种机制发出信号; 例如，促炎细胞因子白细胞介素1-b似乎通过迷走神经中的感觉神经纤维激活HPA轴; postrema区域，位于血脑屏障之外; A2细胞组区域的血管周细胞和血管周细胞（Ericsson等，1997; Lee等，1998; Wieczorek和Dunn 2006）。

滥用药物也可能通过脑干PVN投射途径产生初始皮质酮反应。 例如，最初暴露于酒精会导致ACTH和皮质酮释放，这与作为无条件刺激的酒精一致（Allen等人，2011）。 由酒精激活的急性HPA轴由脑干去甲肾上腺素能系统介导（Allen等人，2011）。 然而，长期暴露于酒精会显着减弱HPA轴激活至急性酒精暴露（Rivier 1995），这表明，在某种程度上，酒精的直接HPA兴奋作用会随着时间推移而变得习惯性。

提供预期应力响应的电路：边缘应力控制网络

由于真正的生理“紧急情况”相对罕见，绝大多数压力反应本质上是预期的，涉及对先前经验或先天计划的环境刺激的威胁潜力的解释。 预期的应激反应主要由边缘前脑结构控制，例如海马，内侧前额叶皮质（mPFC）和杏仁核（参见Ulrich-Lai和Herman 2009）。 这些结构都接收处理过的感官信息，并参与情绪，奖励和情绪的调节。

脑损伤和刺激研究表明海马体抑制HPA轴。 海马的电刺激减少大鼠和人的糖皮质激素释放。 海马的损伤，或带有冲动的神经（即外侧穹窿），会对心因性压力因素产生过度反应（例如，克制），并表现为长期恢复至基线糖皮质激素水平（对于主要参考文献，见Herman等2003; Jacobson和Sapolsky 1991）。 一些数据表明海马体也抑制基础HPA轴活性，但这并未普遍观察到（Herman等人，2003; Jacobson和Sapolsky 1991）。 海马损伤对心因性HPA轴应力反应的影响可以定位于腹侧下丘脑（vSUB），即腹侧海马的主要皮质下输出（Herman等人，2003）。 大鼠中vSUB的离散损伤增强PVN CRF肽和mRNA表达，并响应克制增加皮质酮释放和PVN活化（通过诱导FOS mRNA表达确定）（Herman等人，1998）。

vSUB对压力调节的影响是压力源特异性的。 vSUB的损伤延长了HPA轴对新颖性的反应，但不影响反射反应（例如，对于醚吸入）（Herman等人，1998）。 一些证据表明，糖皮质激素在海马抑制预期反应中发挥作用，因为损伤可阻止合成类固醇地塞米松对HPA轴的反馈抑制（Magarinos等人，1987）。 此外，具有前脑GR缺失的小鼠，包括海马，对克制和新颖性（但不是缺氧）和地塞米松抑制皮质酮释放受到夸大的反应（Boyle等人，2005; Furay等人，2008）。 总之，数据表明海马体特异性地参与调节心理应激源的反应，与其在认知加工和情绪中的作用保持一致。

与海马不同，杏仁核与HPA轴的激发有关。 Amygdalar刺激促进糖皮质激素释放，而杏仁核复合物的大病变降低HPA轴活性（参见Herman等人，2003）。 然而，在杏仁核内部存在明显的分区域专注于压力综合功能。 杏仁核（CeA）的中央核对稳态应激物高度响应，例如炎症和失血（Dayas等人，2001; Sawchenko等人，2000）。 CeA的损伤削弱HPA轴对这些类型刺激的反应但不抑制（Dayas等人，1999; Prewitt和Herman 1997; Xu等人，1999）。 相反，杏仁核（MeA）的内侧核显示出对刺激的优先FOS反应，例如约束（Dayas等人，2001; Sawchenko等人，2000）。 MeA的损伤降低HPA轴对束缚和光和声刺激的反应，但不是全身注射蛋白质白细胞介素1-b或醚吸入（Dayas等人，1999; Feldman等人，1994）。 因此，似乎可以通过离散的杏仁核电路部分地调节反射性和预期性反应。

mPFC似乎在压力调节中具有复杂的作用。 啮齿动物PFC的所有部分都由急性应激强烈激活。 然而，压力激活的生理后果似乎因地区而异。 mPFC（PL）的前肢分裂在应激抑制中很重要，因为许多研究表明，对该区域的损伤延长了HPA轴对急性心因性（但非稳态）应激源的反应（Diorio等人，1993; Figueiredo等人，2003; Radley等人，2006），而刺激抑制应激反应（Jones等人，2011）。 mPFC似乎是HPA反应的糖皮质激素反馈的位点，因为局部糖皮质激素植入物抑制对应激物的预期（但非反射）反应（Akana等人，2001; Diorio等人，1993）。 相反，针对更腹侧的下边缘PFC（IL）的损伤具有显着不同的生理效应。 IL的损伤降低了对心因性应激物的自主反应（Tavares等人，2009），并且还响应于束缚而减弱PVN Fos活化（Radley等人，2006）。 因此，PL和IL似乎对压力整合具有相反的影响。

运行中继：Limbic-PVN网络

海马体，前额皮质和杏仁核对PVN的刺激非常有限。 因此，通过这些结构调节HPA轴输出需要中间突触（见图2）。 跟踪从大脑的一部分到另一部分的预测（即，道路追踪研究）的研究揭示了穿越多个皮质下区域的双突触边缘 - PVN连接的可能性，包括纹状体末端（BNST）的床核，背内侧下丘脑，内侧视前区和周围PVN区（包括室下核）（Cullinan等，1993; Prewitt和Herman 1998; Vertes 2004）。 双追踪研究表明，携带脉冲远离vSUB，MeA和CeA（即传出神经）的神经直接接触这些区域中的PVN投射神经元，与功能互连一致（Cullinan等人1993; Prewitt和Herman 1998） 。

PL和IL对应激效应系统的不同影响可能反映了它们在皮层下靶标中的显着差异。 PL对奖励相关途径具有实质性预测，包括伏隔核和基底外侧杏仁核，以及与HPA轴抑制相关的后BNST。 相反，IL与自主调节中涉及的区域具有丰富的互连，包括CeA，孤束核（NTS），前腹膜BNST和背内侧下丘脑（Vertes 2004）。 因此，PFC应激激活的净效应可能需要PL和IL流出的皮层下整合。

值得注意的是，mPFC，海马和杏仁核传出物倾向于集中在向PVN发送携带γ-氨基丁酸（GABA）的投射区域（见图2）。 实际上，大量的受神经支配的PVN投射神经元在表型上是GABA能的。 vSUB（以及mPFC）的投射神经元本质上是谷氨酸能的，因此表明这些细胞在应激激活后参与PVN的跨突触抑制。 相反，MeA和CeA的投射神经元主要是GABA能，表明PVN的杏仁激发是通过去抑制介导的，涉及连续的GABA突触（Herman等人，2003）。

BNST特别令人感兴趣，因为它接收来自所有主要边缘应力 - 整合结构（CeA，MeA，vSUB，IL和PL）的输入（Cullinan等人1993; Dong等人2001; Vertes 2004） 。 值得注意的是，不同的BNST亚区似乎是抑制HPA轴应力反应激发的原因。 例如，BNST后内侧区域的病变增加了ACTH和皮质酮释放的量级以及PVN Fos活化（Choi等人2007），这意味着应激抑制的中心整合中的作用。 BNST的前后部分的损伤也增强了应激反应（Radley等人，2009）。 相反，前BNST较大的病变会降低HPA轴应力反应（Choi等，2007），这与该区域在应激激发中的作用一致。 因此，BNST在应激抑制与激活中的作用被区分，并且可能与BNST的各个亚区的边缘靶向的差异相关。 例如，后内侧BNST从vSUB和MeA接受重度神经支配，而前腹区接收来自CeA和大多数IL传出物的输入（Canteras和Swanson 1992; Cullinan等人1993; Dong等人2001; Vertes 2004）。

内侧视前区和周围PVN区域充满GABA能神经元并且看起来很多

主要调节应激抑制（Herman等，2003）。 据信这些区域中的神经元对PVN提供强直抑制，其可以根据来自vSUB（增强抑制）的谷氨酸输入或主要来自MeA（去抑制）的GABA能输入进行调整。 内侧视前核的损伤增加HPA轴应力反应并阻断由内侧杏仁刺激引起的HPA轴反应，表明在应激抑制中的主要作用（对于主要参考，参见Herman等人，2003）。 周围PVN区域中谷氨酸信号传导的局部抑制也增强HPA轴应激反应（Ziegler和Herman 2000），表明在该区域终止的边缘轴突可调节PVN活化。

更难以确定将边缘传出与PVN连接的其他下丘脑区域的作用，例如背内侧核（Herman等人，2003）。 例如，在该背内侧下丘脑的损伤，激活或失活后观察到相互矛盾的结果，可能是由于谷氨酸和GABA神经元群体的大量混合（Herman等人，2003）。

其他潜在的继电器仍有待充分探索。 例如，中缝核和NTS支配PVN，由边缘结构（例如PL）靶向（参见Vertes 2004）并且分别参与5-羟色胺和去甲肾上腺素（Herman等人2003）的应激激发。 然而，迄今为止，尚无解剖学研究描述通过这些区域的双突触边缘-PVN中继。

电路保留慢性应激反应

长期或长期接触压力会导致HPA轴长期上调，其特征是胸腺重量减少（归因于GC的累积升高）; 肾上腺大小增加（归因于ACTH释放增加）; 肾上腺对ACTH的敏感性增加; 促进HPA轴对新应激源的反应; 在某些（但是

并非所有）范例/条件，基础GC分泌增加（参见Herman等人，1995; Ulrich-Lai等人，2006）。 外周激素释放的变化伴随着PVN CRF和血管加压素mRNA的增加（Herman等人1995），表明HPA上调是中枢介导的。 此外，慢性应激增加谷氨酸能和去甲肾上腺素能终端邻接PVN CRF神经元胞体和树突，与增强的兴奋性突触驱动一致（Flak等人2009）。

慢性HPA轴激活的中枢机制尚未确定。 边缘前脑在压力控制中的作用表明，PFC，海马和杏仁核的不同受累可能是长时间驱动的原因。 值得注意的是，所有区域都显示出显着的慢性应激诱导的神经发育变化：在海马和mPFC锥体神经元中树突状回缩是明显的，而在杏仁核中观察到树突状延伸（对于主要参考，参见Ulrich-Lai和Herman 2009）。 这些研究与对HPA兴奋性回路的边缘输入的重新分布一致，有利于激发而不是抑制。

增强的杏仁核驱动被认为在慢性压力病理学中起主要作用。 例如，慢性应激激活CeA CRF系统，其被提出作为慢性应激募集途径（Dallman等人，2003）。 然而，CeA似乎不是开发或维持慢性应激症状所必需的（Solomon等人，2010）。 此外，MeA的损伤也不能防止HPA轴的慢性应激驱动（Solomon等人，2010）。 因此，杏仁核活动过度和慢性应激诱导的HPA轴功能障碍之间的整体联系尚未确定。

下丘脑（PVT）的室旁核似乎包含慢性应激途径的组成部分。 PVT的病变阻止HPA轴对新应激源（Bhatnagar和Dallman 1998）的慢性应激致敏，表明在促进过程中的主要作用。

此外，PVT病变破坏了HPA轴适应重复应激源的过程（Bhatnagar等人，2002）。 总之，数据表明PVT在长时间应力暴露的情况下在HPA轴驱动中起主要作用。 值得注意的是，控制急性应激反应的PVT和边缘前脑部位是相互关联的（参见Vertes和Hoover 2008），可以协调该地区的皮质醇样应激输出。 PVT还定位于处理有关正在进行的生理状态的信息，接收来自背外侧下丘脑（其在唤醒过程的控制中起不可或缺的作用）和脑干上行的orexinergic神经元（其调节乙酰胆碱，5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放）的输入。涉及自主控制的系统。

BNST还可以整合有关慢性压力的信息。 前外侧BNST的病变减弱了对急性应激的反应，但通过慢性应激加强了对HPA轴的促进作用（Choi等人，2008）。 这些数据表明该区域在HPA轴控制中具有慢性依赖性作用，可能会招募不同的神经群体以试图对长期应激暴露作出反应。 鉴于前BNST与mPFC，海马和杏仁核之间的紧密相关性，BNST神经元可能被慢性应激诱导的边缘活动或神经支配模式的变化“重新编程”。

压力电路和酒精

熟悉酒精文献的读者无疑会发现上述压力电路和与酒精摄入相关的大脑电路之间存在相当大的重叠。 例如，相当多的数据支持CeA，BNST和去甲肾上腺素能系统在维持酒精依赖中的作用（参见Koob 2009），表明成瘾过程与应激激活（和HPA轴）兴奋性途径有关。 实际上，增强的CeA / BNST CRF表达类似于慢性应激后预期的表达，导致负面成瘾状态（例如，避免戒断）与酒精诱导的慢性应激回路募集（Koob 2009）相关的假设。 相反，已知激活途径的激活通过杏仁核复合物显着缓冲应激反应，表明醇的奖赏效应可以减少感知压力的机制（Ulrich-Lai等人，2010）。

酒精对内侧前额皮质神经活动也有深远影响，慢性使用与人体前额叶功能减退（脉冲控制不良）有关（参见Abernathy等人，2010）。 mPFC向CeA和BNST投射，并且至少在前肢区域的情况下，在HPA抑制中起重要作用。 结合杏仁核-BNST回路中的功能增益，这些观察结果表明慢性酒精使用会导致边缘应力控制网络发生显着变化，从而使生物体产生应激性高反应性。

总体而言，对HPA轴的充分控制是短期和长期存活的必要条件。 鉴于HPA轴活动的关键控制节点是以酒精为目标，并且酒精本身构成威胁，因此皮质类固醇（轴的“业务终点”）与摄入的行为和生理调节具有深刻的相互作用并不奇怪。 HPA监管和成瘾电路之间的重叠确定了可能成为酒精滥用的长期有害影响以及依赖本身的关键点。 生活压力与饮酒之间强有力的相互关系进一步强调了电路重叠的重要性，这使建立和维持禁欲的努力复杂化。

致谢

这项工作得到了MH-049698，MH-069680和MH-069725的资助。

财务公开

提交人声称他没有竞争性的经济利益。

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