成瘾中对手动机过程的神经生物学机制（2008）

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci。 Oct 12，2008; 363（1507）：3113-3123。

在线发布Jul 24，2008。 DOI：  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID：PMC2607326

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抽象

将药物成瘾概念化为具有过量药物摄入和失去对摄入控制的强迫症需要动机机制。 作为负面强化药物依赖的动机理论的对手过程长期以来需要神经生物学的解释。 涉及腹侧纹状体和延长的杏仁核的基底前脑结构中涉及奖励和压力的关键神经化学元素被假设为成瘾中的失调，以传达驱动依赖性的对手动机过程。 这些结构中的特定神经化学元素不仅包括减少神经传递，例如腹侧纹状体中的多巴胺和阿片肽，而且还包括延长的扁桃体中脑应激系统如促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），去甲肾上腺素和强啡肽的募集。 从所有主要滥用药物中急性戒断会导致杏仁核中央核的奖赏阈值，焦虑样反应和细胞外CRF水平增加。 CRF受体拮抗剂阻断由依赖性产生的过量药物摄入。 假设脑应激反应系统被急性过量药物摄入激活，在反复停药期间致敏，持续进入长期禁欲并导致压力引起的复发。 奖励功能丧失和脑应激系统的补充的组合为负责强化驱动成瘾的长假设对手激励过程提供了强大的神经化学基础。

关键词： 成瘾，对手过程，压力，延长杏仁核，促肾上腺皮质激素释放因子

1。 定义和概念框架

药物成瘾，也称为物质依赖，是一种慢性复发性疾病，其特征在于：（i）强迫寻求和服用药物，（ii）失去对限制摄入的控制，以及（iii）出现负面情绪状态（例如当防止接触药物时，反映出动机戒断综合症的烦躁不安，焦虑，易怒（在此定义为依赖性; Koob＆Le Moal 1997). 瘾 假设与综合征相同 物质依赖 （正如目前所定义的那样） 精神疾病诊断与统计手册，4th edn。，美国精神病学协会1994）。 临床上，偶尔但有限的使用药物 潜力 滥用或依赖不同于药物摄入量的增加和慢性药物依赖状态的出现。

药物成瘾被概念化为一种涉及冲动和强迫性因素的疾病（Koob＆Le Moal 2008）。 冲动性和强迫性的要素产生一个复合成瘾周期，包括三个阶段 - 当务之急/预期; 狂饮/中毒;和 退出/负面影响 (图1） - 其中冲动性通常在早期阶段占主导地位，而强迫性在末期阶段占主导地位。 当一个人从冲动性转变为强迫性时，从正面强化驱动动机行为转变为负面强化驱动动机行为（Koob 2004）。 这三个阶段被概念化为相互作用，变得更加强烈并最终导致称为成瘾的病理状态（Koob＆Le Moal 1997）。 不同的药物会产生不同的成瘾模式，并强调成瘾周期的不同成分（Koob 等。 2008）。 常见因素包括狂欢/中毒（与精神兴奋剂和乙醇一起戏剧性，但不存在尼古丁），戒断/消极影响（阿片类药物和酒精引起戏剧性，但对所有滥用药物都很常见）和专注/预期（所有滥用药物共同）。 本综述将重点关注大脑奖励和压力系统在成瘾的一个关键和共同因素中的作用：成瘾周期的戒断/消极影响阶段。

图1 

描述成瘾周期 - 关注/预期（'渴望'），狂欢/中毒和戒断/消极影响的图表 - 从不同的物质依赖标准 诊断和 ...

2。 对手过程和成瘾

（a）动机和对手过程

动机是一种可以被定义为“整个动物产生有组织活动的趋势”的状态（Hebb 1972），并且这种激励状态不是恒定的，而是随时间变化的。 动机的概念与所罗门的对手动机过程理论在时间动态中与享乐的享乐，情感或情感状态密不可分。 所罗门与科比特（1974） 假设一旦开始，享乐，情感或情绪状态由中枢神经系统自动调节，其机制可降低享乐感受的强度。 动机的对手过程理论由两个过程定义。 该 一个过程 包括情感或享乐习惯（或容忍）和 B-过程 包括情感或享乐退缩（禁欲）。 a过程由正或负的享乐反应组成，在刺激呈现后不久发生，与强化物的强度，质量和持续时间密切相关并显示耐受性。 相比之下，b过程出现在a过程终止后，起始缓慢，渐渐变为渐近线，缓慢衰减并且反复暴露变大。 因此，对手过程理论的情感动态为强化和激励行为创造了新的动机和新的机会（所罗门1980).

从大脑激励系统的吸毒角度来看，假设药物的初始急性效应（α-过程或阳性享乐反应）被b-过程反对或抵消为大脑系统的稳态变化（图2）。 这种影响控制系统被概念化为单一的负反馈或对手循环，反对刺激 - 引起情感状态并抑制或减少所有偏离享乐中立性（所罗门与科比特（1974）; 西格尔1975; 普洛斯和卡佩尔1991）。 假设情绪状态，令人愉快或厌恶，被中央介导的机制自动地反对，这些机制降低了这些情感状态的强度。 在这个对手过程理论中，宽容和依赖是密不可分的（所罗门与科比特（1974））。 在药物依赖的背景下，所罗门认为，阿片类药物的前几次自我管理产生了类似于a过程或欣快感的动机变化模式，随后强度下降。 在药物磨损的影响之后，出现了一种相反的，厌恶的消极情绪状态，即b-过程。

图2 

与成瘾相关的情感动力学的对手过程理论。 （a）由相对新颖的无条件刺激（前几次刺激）产生的情感动态的标准模式。 （b）产生了情感动态的标准模式 ...

最近，从神经回路的角度出发，对手过程理论已扩展到药物成瘾的神经生物学领域。 已经提出了一种大脑动机系统的同种异体模型来解释与成瘾依赖相关的动机的持续变​​化（Koob＆Le Moal 2001, 2008）。 在这种表述中，成瘾被概念化为增加脑奖励/反奖励机制失调的循环，这导致负面情绪状态导致强迫使用药物。 诸如对手b-过程之类的逆适应过程（其是奖励功能的正常稳态限制的一部分）不能恢复到正常的稳态范围内。

假设这些反向自适应过程由两个过程介导：系统内和系统间神经适应（Koob＆Bloom 1988年）。 在系统内神经适应中，“对药物的主要细胞反应元件本身将适应以中和药物的作用。 药物消失后持续存在相反作用会产生戒断反应'（Koob＆Bloom 1988年，p。 720）。 因此，系统内神经适应是给定奖励回路内的分子或细胞变化，以适应与成瘾相关的享乐处理的过度活动，导致奖励功能的降低。

在系统间神经适应中，除了那些涉及滥用药物的积极奖励效应的神经化学系统通过奖励系统的长期激活而被招募或失调（Koob＆Bloom 1988年）。 因此，系统间神经适应是电路变化，其中另一个不同的电路（反奖励电路）由奖励电路激活并具有相反的动作，再次限制奖励功能。 本综述的目的是探讨大脑情绪系统中发生的神经适应性变化，以解释产生对手过程的神经电路变化，我们假设这些变化在成瘾的强迫性中起关键作用。

（b）与对手过程有关的动物瘾模型

针对特定药物成瘾的动物模型，如兴奋剂，阿片类药物，酒精，尼古丁和△9 - 四氢大麻酚可以通过与成瘾周期的不同阶段相关的模型来定义。 奖励和强化（狂欢/中毒阶段）的动物模型广泛且经过充分验证，包括静脉注射药物自我管理，条件性位置偏好和脑刺激奖励（Shippenberg＆Koob 2002; 表1）。 戒断/消极影响阶段的动物模型包括对长期施用药物的沉淀或自发戒断的条件性地方厌恶（而不是偏好）的测量，使用脑刺激奖励和依赖性诱导的增加的药物摄取和药物增加奖励阈值 - 寻求行为（表1）。 现在已经观察到依赖动物的这种增加的自我管理与可卡因，甲基苯丙胺，尼古丁，海洛因和酒精（艾哈迈德与库布1998; 艾哈迈德 等。 2000; 奥德尔 等。 2004; 北村 等。 2006; 乔治 等。 2007; 图3）。 该模型将是评估下文概述的成瘾大脑奖励和压力系统中对手过程变化的动机意义的关键因素。 关注/预期（'渴望'）阶段的动物模型涉及在药物本身引发的灭绝后恢复药物寻求，通过与药物相关的线索和暴露于压力源（魏斯 等。 2001; 沙哈姆 等。 2003）和长期禁欲的措施（表1）。 在压力诱导的复原中，急性压力源可以重新启动已经熄灭的动物的寻求毒品的行为。 在具有药物依赖史的大鼠中，长期禁欲可以定义为急性戒断消失后的一段时间，通常是药物后2-8周。

图3 

与延长的获取和依赖相关的药物摄入量增加。 （a）药物可用性对可卡因摄入量的影响（平均值±sem）。 在长途（LgA）大鼠（n= 12; 填充的圆圈）但不是短途（ShA）大鼠（n= 12; 开圆圈）， ...
表1 

成瘾周期的阶段。

3。 成瘾中的系统内神经适应

电脑刺激奖励或颅内自我刺激作为大脑奖励系统的活动和滥用药物的急性增强效应的量度具有长期历史。 所有滥用药物，如果急性使用，会降低脑刺激奖励阈值（科尔涅茨基和埃斯波西托1979）。 脑刺激奖励涉及大脑中广泛的神经电路，但由最低阈值定义的最敏感位点涉及连接腹侧被盖区（VTA）和基底前脑的内侧前脑束的轨迹（奥兹和米尔纳1954）。 虽然最初的重点主要集中在提升单胺系统在内侧前脑束中的作用，但内侧前脑束中的其他非多巴胺能系统显然具有关键作用（埃尔南德斯 等。 2006).

在所有具有依赖性潜能的主要药物的急性戒断期间，脑回报功能的测量显示通过直接脑刺激奖励测量的脑奖励阈值的增加（马库（Markou）和库布（Koob）1991; Schulteis 等. 1994, 1995; 埃平约旦 等。 1998; 加德纳与沃雷尔1998; 帕特森 等。 2000）。 这些奖励阈值的增加可能反映了中脑和前脑中奖励神经递质系统活动的减少，这些系统涉及药物的积极增强作用。

滥用药物的急性增强作用是通过多巴胺（DA），血清素，阿片肽和γ-氨基丁酸（GABA）系统的激活介导的，或者通过基底前脑中的直接作用（特别是伏隔核和中枢核）。 amygdala）或通过VTA中的间接行动（Koob＆Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006）。 很多证据支持这样的假设，即中脑边缘DA系统在限制进入自我管理期间被精神兴奋剂药物激活，并在某种程度上被所有滥用药物激活。 5-羟色胺系统，特别是那些涉及5-羟色胺5-HT的系统1B 伏隔核中的受体激活，也与精神兴奋药物的急性增强作用有关。 已经假设腹侧纹状体中的阿片样物质肽介导乙醇自我给药的急性增强作用，主要基于阿片类拮抗剂的作用。 伏隔核和VTA中的μ-阿片受体介导阿片类药物的增强作用。 GABA能系统在杏仁核中通过乙醇以令人中毒的剂量在突触前和突触后被激活，并且GABA拮抗剂阻断乙醇自我给药（用于评论，参见 Nestler 2005; Koob 2006).

对慢性药物暴露的系统内神经适应包括在涉及滥用药物的急性增强作用的相同神经电路中相同神经递质系统的功能降低。 在动物研究中停药期间，中脑边缘DA系统的活性降低，伏隔核中5-羟色胺能神经传递减少（Weiss） 等. 1992, 1996）。 对吸毒成瘾的人类的成像研究一直表明DA D的数量持续下降2 药物滥用者的受体与对照组相比（沃尔科夫 等。 2002）。 此外，可卡因滥用者减少了DA释放，以应对兴奋剂药物的药理学挑战（沃尔科夫 等。 1997; 马丁内斯 等。 2007）。 减少DA D的数量2 受体，加上可卡因，尼古丁和酒精滥用者中多巴胺能活性的降低，导致奖励回路对天然增强剂刺激的敏感性降低（Volkow＆Fowler 2000; 马丁 - Solch 等。 2001）。 这些研究结果表明，奖励回路的DA组分对吸毒成瘾者的天然强化剂和其他药物的敏感性整体降低。

在施用滥用药物期间，观察到伏隔核中受体转导机制灵敏度增加的实质证据，包括腺苷酸环化酶，蛋白激酶A，环腺苷一磷酸应答元件结合蛋白（CREB）和ΔFosB的激活（自 等。 1995; Nye＆Nestler 1996; 肖-Lutchman 等。 2002; Nestler 2004; 看到 Nestler 2008），假设ΔFosB反应代表神经适应性变化，长期延伸到长期禁欲（雀巢＆马林卡2004).

长期以来，酒精依赖与GABA能神经传递的变化有关。 慢性乙醇降低GABAA 受体功能（明天 等。 1988）和杏仁核中央核中间神经元GABA释放增加（罗伯托 等。 2004）。 观察到非常低剂量的GABAA 当注射到杏仁核的中央核中时，激动剂蝇蕈醇阻断与急性戒断相关的乙醇摄入增加，这表明杏仁核中央核中GABA能功能的变化可能在乙醇依赖中具有一定的动机意义（罗伯茨 等。 1996).

因此，假设奖励神经传递的减少反映了系统内神经适应并且显着促成与急性药物戒断相关的负面动机状态。 减少奖励系统功能也可能以长期生化变化的形式持续存在，这些变化导致长期禁欲和易复发的临床综合症。 例如，虽然CREB和c-的激活FOS 由DA系统激活引发的寿命相对较短，其他转录因子如ΔFosB的长期变化可持续数周（内斯特勒 等。 2001).

4。 成瘾之间的系统间神经适应

神经解剖学实体称为延长的杏仁核（Heimer＆Alheid 1991年）可以代表将脑唤醒 - 应力系统与享乐处理系统整合在一起的常见解剖学基底，以产生上面详述的系统间对手过程。 延长的杏仁核由杏仁核的中央核，纹状体末端的床核和伏隔核的内侧（壳）亚区域的过渡区组成。 这些区域中的每一个都具有细胞结构和电路相似性（Heimer＆Alheid 1991年）。 延长的杏仁核接受来自边缘结构的许多传入，例如基底外侧杏仁核和海马，并将传出物传递到腹侧苍白球的内侧部分和向下丘脑外侧的大投射，从而进一步定义与经典边缘（情绪）相关的特定脑区域。锥体束电机系统的结构（Alheid 等。 1995）。 延长的杏仁核长期以来被假设不仅在恐惧条件反射中起关键作用（Le Doux 2000）但也在疼痛处理的情感成分（纽格鲍尔 等。 2004).

涉及唤醒 - 应激调节的脑神经化学系统也可以参与脑应激系统的神经电路，以试图克服扰乱药物的长期存在并且尽管存在药物仍恢复正常功能。 由促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）介导的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和脑应激系统都被长期服用具有依赖性或滥用潜力的所有主要药物失调，伴有促肾上腺皮质激素，皮质酮和杏仁核的升高。急性戒断时的CRF（Rivier 等。 1984; Koob 等。 1994; 梅洛，PICH 等。 1995; Delfs 等。 2000; 拉斯穆森 等。 2000; 橄榄色 等。 2002）。 从所有滥用药物中急性戒断产生焦虑状态，CRF拮抗剂可以逆转这种状态，CRF拮抗剂也可以阻止与依赖相关的药物摄入增加（表2).

表2 

CRF在依赖中的作用（nt，未测试; CeA，杏仁核的中央核）。

在依赖性动物中乙醇自我给药的动物模型中可以观察到CRF依赖性的动机效应的特别显着的例子。 在乙醇戒断过程中，外上丘脑CRF系统变得过度活跃，杏仁核中央核内的细胞外CRF增加，依赖大鼠纹状体末端的床核增加（梅洛，PICH 等。 1995; 橄榄色 等。 2002; 恐惧 等。 2006; 表2）。 假设脑CRF系统的失调是增强的焦虑样行为和与乙醇戒断相关的增强的乙醇自我施用的基础。 支持这一假设，亚型非选择性CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF9-41 和d-Phe CRF12-41 （脑室内给药）减少乙醇戒断引起的焦虑样行为和依赖性动物的乙醇自我给药（鲍德温 等。 1991; Rimondini 等。 2002; 奥德尔 等。 2004; 瓦尔迪兹 等。 2004）。 当直接施用于杏仁核的中央核时，CRF受体拮抗剂也可减轻焦虑样行为（Rassnick 等。 1993）和乙醇依赖大鼠的乙醇自我给药（Funk 等. 2006, 2007; 图4）。 这些数据表明CRF（主要在杏仁核中央核内）在调节与依赖相关的自我管理方面的重要作用。

图4 

(a）CRF的影响1 受体小分子拮抗剂R121919对依赖（实心条）和非依赖（开放条）大鼠的乙醇自我给药。 通过间歇暴露于乙醇蒸汽四周诱导乙醇依赖性。 动物 ...

全身注射小分子CRF1 拮抗剂还可以阻止焦虑样反应和急性戒断相关的乙醇摄入量增加（纳普 等。 2004; 斯特里特 等。 2004; 恐惧 等。 2007）。 已经观察到与CRF类似的相互作用，伴随着与可卡因的静脉内自我给药相关的依赖性（Specio 等。 2008），尼古丁（乔治 等。 2007）和海洛因（TN Greenwell，CK Funk，P.Cotton，HN Richardson，SA Chen，K.Rice，MJ Lee，EP Zorrilla和GF Koob 2006，未发表的结果）。

尽管不太发达，功能性去甲肾上腺素（NA）拮抗剂可阻断阿片戒断的致焦虑和厌恶作用，也可阻止与乙醇依赖相关的过量药物摄入（助步车 等。 2008），可卡因（嫣 等。 2008）和阿片类药物（TN Greenwell，CK Funk，P.Cotton，HN Richardson，SA Chen，K.Rice，MJ Lee，EP Zorrilla和GF Koob 2006，未发表的结果）。 许多此类效应的焦点也是杏仁核的延伸，但位于终末纹的床核水平。

脑应激系统对挑战的反应的动态性质通过中枢神经系统-CRF系统和中枢神经系统-NA系统的显着相互作用来说明。 概念化为多层次的前馈系统（例如在脑桥和基底前脑），CRF激活NA和NA反过来激活CRF（Koob 1999）。 进一步假设这种前馈系统对于动员生物体对环境挑战的反应具有强大的功能意义，但是这种机制可能特别容易受到病理学的影响（Koob 1999).

大量证据表明强啡肽在伏隔核中响应多巴胺能激活而增加，反过来，强啡肽系统的过度活跃可降低多巴胺能功能。 κ-阿片受体激动剂是厌恶的（菲佛 等。 1986; 土地 等。 2008），可卡因，阿片类药物和乙醇的戒断与伏隔核和/或杏仁核中强啡肽的增加有关（藤 等。 1992; 斯潘格勒 等。 1993; 林霍尔姆 等。 2000）。 κ-拮抗剂阻断与乙醇戒断和依赖相关的过度饮酒（沃克和库布2008）。 证据表明κ受体激活可以产生CRF释放（Song＆Takemori 1992年），但最近一些人认为强啡肽产生负面情绪状态的影响是通过激活CRF系统来调节的（土地 等。 2008).

重要证据还表明，杏仁核中央核中神经肽Y（NPY）的激活可以阻断与慢性乙醇给药相关的依赖性的动机方面。 脑室内给予NPY可阻断戒断乙醇（NG Gilpin 2008，个人通讯）的致焦虑样作用，并阻止与乙醇依赖相关的药物摄入增加（托塞尔 等。 2005a,b）。 将NPY直接注射到杏仁核的中央核中（吉尔平 等。 2008和杏仁核中央核中NPY的病毒载体增强表达也阻止了与乙醇依赖相关的药物摄入增加（托塞尔 等。 2007).

因此，急性戒断药物会增加杏仁核中央核的CRF，这对于急性戒断的焦虑样作用和与依赖相关的药物摄入增加具有动机意义（图5）。 急性戒断也可能增加眼睑底核和伏核中强啡肽的NA释放，这两种情况都可能导致与依赖相关的负面情绪状态（图5）。 杏仁核中央核中NPY活性的降低也可能导致与乙醇依赖相关的焦虑状态。 脑应激系统（CRF，NA，强啡肽）的激活与延长的杏仁核中的脑抗应激系统（NPY）的失活相结合可能引起与成瘾相关的强烈的情绪失调。 情绪处理的这种失调可能是对系统间对手过程的重要贡献，这些过程有助于维持依赖性，并且还为诸如长期禁欲的情绪更持久的状态变化设定阶段。

图5 

神经电路与滥用药物的急性阳性增强作用和依赖性的负面强化相关，以及它在转变中的变化（a）非依赖性药物服用（b）依赖性服用药物。 关键要素 ...

上文概述的神经适应症也可能导致药物成瘾的严重问题，即慢性复发，其中成瘾的个体在急性戒断后长期服用强迫药物。 长期以来，成瘾周期的关注/预期（渴望）阶段被假设为人类复发的关键因素，并将成瘾定义为慢性复发性疾病。 渴望可以被定义为叠加在负面情绪状态上的药物奖励效果的记忆。

从系统内框架来看，多巴胺能系统在急性戒断过程中持续存在的变化被假设为有助于渴望并包括精神运动致敏和激励显着性增加（鲁滨逊与贝里奇1993），DA D减少2 受体（沃尔科夫 等。 2002）和信号转导因子的持续变化可能导致慢性烦躁不安（CREB激活）和渴望致敏（ΔFosB; Nestler 2005）。 有证据表明，在发育过程中社会上孤立的从属灵长类动物表现出对静脉注射自给药可卡因的易感性增加，并显着降低了DA D2 受体提供了令人信服的证据，表明多巴胺能基调可以调节急性戒断药物之外的享乐特定点（摩根 等。 2002).

从系统间神经适应的角度来看，上面概述的脑应激系统被假设通过长期禁欲直接促成关注/预期（渴望）阶段。 长期禁欲可以定义为长期急性戒断后持续存在的消极情绪状态。 人类的这种状态的特征是低水平的烦躁不安，睡眠障碍和对压力和疼痛的敏感性增加。 在动物中，长期禁欲的特征是对急性戒断后很长时间内对压力源的敏感性增加和药物寻求增加，这两种情况都在酒精研究中观察到（Valdez＆Koob 2004）。 使用CRF作为长期禁欲的一个例子，CRF被假设为残余的负面情绪状态做出贡献，为寻求药物提供依据（瓦尔迪兹 等。 2002; Valdez＆Koob 2004).

5。 对手过程，奖励设定点和动态平衡

驱使成瘾的负面增强的厌恶情绪状态的发展被定义为成瘾的“黑暗面”（Koob和Le Moal 2005, 2008并且被假设为当a过程是欣快感时称为对手过程的享乐动态的b过程。 构成上述戒断/消极情绪阶段的消极情绪状态包括关键的动机因素，如慢性烦躁，情绪痛苦，不适，烦躁不安，述情障碍和自然奖励动机丧失，并且通过增加奖励来表征动物退出所有主要滥用药物期间的门槛。 假设两个过程形成b过程的神经生物学基础：奖励系统中的功能丧失（系统内神经适应）和脑应激或反奖励系统的补充（系统间神经适应; Koob＆Bloom 1988年; Koob＆Le Moal 1997）。 反奖励是基于大脑系统限制奖励的假设的构造（Koob＆Le Moal 2008）。 随着依赖和戒断的发展，招募了脑应激系统，如CRF，NA和强啡肽（图5），产生厌恶或压力状态（阿斯顿·琼斯 等。 1999; Nestler 2001; Koob 2003）。 同时，在腹侧纹状体延长的杏仁核的激励回路内，奖励功能降低。 奖励神经递质功能的减少和反奖励系统的招募的组合提供了强烈的负面强化来源，其导致强迫性的寻求药物的行为和成瘾（图5).

这里提出的总体概念主题是，吸毒成瘾代表了一种打破稳态大脑调节机制，调节动物的情绪状态。 然而，药物成瘾代表与动态平衡的简单断裂的观点不足以解释成瘾的一些关键要素。 药物成瘾，类似于其他慢性生理疾病，如高血压，随着时间的推移而恶化，受到重大的环境影响，并留下残留的神经适应性痕迹，即使在戒毒和禁欲后数月甚至数年，也能快速“重新成瘾”。 药物成瘾的这些特征不仅仅意味着享乐功能和执行功能的稳态失调，而且意味着这些系统的动态平衡的动态中断，这被称为动态平衡。

Allostasis最初被概念化以解释唤醒和自主功能的持续发病率，被定义为“通过变化的稳定性”以及所有参数向新设定点的连续重新调整（Sterling＆Eyer 1988年）。 因此，一个 静止状态 可以定义为监管系统与其正常（稳态）操作水平的慢性偏差状态。 因此，如果没有足够的时间或资源来关闭响应，那么允许快速响应环境挑战的非常生理机制成为病理学的引擎。

假设有两个组成部分可以适应滥用药物对大脑产生的挑战，从而实现类似于静态的状态：（i）大脑奖励发射器和回路的过度激活，以及（ii）大脑反奖励或脑应激系统的招募（图5）。 重复的挑战，例如滥用药物的情况，导致大脑通过分子，细胞和神经电路改变的尝试来维持稳定性但是需要付出代价。 对于此处详述的药物成瘾框架，与正常脑奖励阈值调节的残余偏差被称为静态状态。 这种状态代表了从对手过程推动的奖励设定点的慢性提升，奖励回路功能下降和反奖励系统招募的动机视角的组合，这两者都导致了寻求毒品和吸毒的强制性。 这些系统是如何被其他已知的大脑情绪系统调节的，这些系统局限于延长的杏仁核（例如加压素，食欲素，痛敏肽），其中扩展的杏仁核用于传达情绪效价，以及个体如何在分子遗传水平的分析中传达负荷这些电路仍然是未来研究的挑战。

致谢

作者要感谢Mike Arends在撰写稿件方面提供的出色帮助。 美国国立卫生研究院授予国家药物滥用和酒精中毒研究所的AA06420和AA08459，国家药物滥用研究所的DA10072，DA04043和DA04398以及国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所的DK26741资助研究。 研究还得到皮尔逊酒精中毒和成瘾研究中心的支持。 这是出版物编号。 来自斯克里普斯研究所的19396。

脚注

17对讨论会议问题的一个贡献'成瘾神经生物学：新远景'。

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来自皇家学会哲学交易的文章B：生物科学在这里提供 英国皇家学会