成瘾性黑暗面的神经生物学基质（2009）

乔治F.科布博士

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药物成瘾可以通过强迫寻求和服用药物，失去对限制摄入的控制以及在防止接触药物时出现负面情绪状态来定义。 药物成瘾影响多种动机机制，可以概念化为从冲动（正强化）到强迫（负强化）的疾病。 负强化的构造被定义为减轻负面情绪状态的吸毒。 推动这种负强化的负面情绪状态被假设为源于涉及腹侧纹状体和延长的杏仁核的基底前脑结构内涉及奖励和压力的关键神经化学元素的失调。 这些结构中的特定神经化学元素不仅包括奖赏神经传递的减少，例如腹侧纹状体中多巴胺和阿片肽功能的降低，还包括延长的杏仁核中脑应激系统（如促肾上腺皮质激素释放因子（CRF））的募集。 。 从所有主要滥用药物中急性戒断会导致奖励阈值增加，焦虑样反应增加，以及杏仁核中央核内CRF细胞外水平增加。 CRF受体拮抗剂还阻断由依赖性产生的过量药物摄入。 假设脑应激反应系统由急性过量药物摄入激活，在反复戒断期间致敏，持续进入长期禁欲，并促成成瘾的强迫性。 扩展杏仁核中与CRF相互作用的脑应激系统的其他组成部分可能导致戒断的负面动机状态，包括去甲肾上腺素，强啡肽和神经肽Y.奖励功能丧失和脑应激系统补充的组合提供了强大的神经化学负面情绪状态的基础，负责强化驱动，至少部分是成瘾的强迫性。

1.1。 动机，退出和对手过程

动机是一种可以被定义为“整个动物产生有组织活动的倾向”的状态（Hebb，1972），这种动机状态不是恒定的，而是随着时间而变化。 Wikler的早期工作强调了与依赖相关的驱动状态变化的作用。 受试者将戒断变化描述为“饥饿”或主要需求以及吗啡对“饱食”或满足主要需求等状态的影响（Wikler，1952）。 虽然维克勒认为，即使在严重依赖的受试者（静脉阿片类药物注射的刺激）中也能保留正强化，但依赖性产生了新的满足感，即负强化（见上文）。

在所罗门的对手过程动机理论中，动机的概念与时间动态背景下的成瘾，情感或情感状态有着千丝万缕的联系。 所罗门和柯比特（1974） 假设一旦开始，享乐，情感或情绪状态由中枢神经系统自动调节，其机制可降低享乐感受的强度。 该 一个过程 包括情感或享乐习惯（或容忍），以及 B-过程 包括情感或享乐退缩（禁欲）。 该 一个过程 药物使用中包括正性享乐反应，在呈现刺激后不久发生，与强化物的强度，质量和持续时间密切相关，并显示耐受性。 相比之下， B-过程 在药物使用后出现 一个过程 已经终止，由消极的享乐反应组成，起病缓慢，渐渐缓慢形成渐近线，缓慢衰减，并且反复接触会变大。 这里的论点是，对手的过程在吸毒早期开始，反映了大脑奖励和压力系统的变化，后来成为吸毒成瘾的主要动机之一。

因此，在去除慢性药物施用后，戒断综合征的依赖性或表现定义为 动机 当防止接触药物时，依赖性方面，例如消极情绪状态的出现（例如，烦躁，焦虑，烦躁）（Koob和Le Moal，2001），而不是 的 依赖的迹象。 事实上，有些人认为，这种负面情感状态的发展可以定义与成瘾有关的依赖性：

“依赖药物，物体，作用，活动或任何其他刺激源的概念需要在缺席时经历的负面影响的关键特征。 依赖程度可以等同于这种负面影响的数量，其可以从轻度不适到极度痛苦，或者可以等同于没有药物，物体等所需的难度或努力量“（罗素，1976).

据报道，烟熏古柯糊的人体研究表明，对可卡因的快感效应有快速的急性耐受性和对手过程效应（Van Dyke和Byck，1982）（图1A）。 在单次吸烟期后，通过熏制的给药途径，“高”的发作和强度非常快，并且显示出快速耐受性。 尽管可卡因的血液水平显着，但“高”会迅速下降。 更令人感兴趣的是，尽管可卡因的血液浓度很高，人类受试者实际上也会报告随后的“烦躁不安”。 静脉注射可卡因产生类似的快速“匆忙”模式，随后人体实验室研究中“低”增加（Breiter等，1997）（图1B）。 在动物模型中静脉注射可卡因自我管理，奖励阈值的这种升高开始迅速，并且可以在单次自我管理期间观察到（Kenny等人，2003）（图2），与人类主观报告有惊人的相似之处。 这些结果表明，长期接触可卡因后，大脑奖励阈值的升高未能在重复，长期暴露于可卡因自我给药（即残余滞后）之间恢复到基线水平，从而在“基线”ICSS中产生越来越大的提升阈值。 这些数据为升级的可卡因自我管理中的脑奖励功能障碍提供了令人信服的证据，这些证据为药物成瘾的享乐性动态平衡模型提供了强有力的支持。

 

图1

(A尽管血液中血浆中可卡因的浓度仍然相对较高，但吸食可卡因糊剂的实验对象最初的欣快感仍然伴随着焦虑情绪。 烦躁的特点是焦虑，抑郁， ...

 

图2

老鼠（n = 11）允许10，20，40和80注射可卡因（每次注射0.25 mg），并且在结束后测量15 min和2，24和48 h的颅内自我刺激奖励阈值。每次静脉注射可卡因自我管理 ...

观察到类似的结果显示伴有急性阿片类药物和乙醇戒断的烦躁不安反应（Liu和Schulteis，2004; Schulteis和Liu，2006）。 在这里，单次注射吗啡后给予纳洛酮会增加奖励阈值，通过ICSS测量，并且通过重复吗啡和纳洛酮诱导的戒断经验增加阈值（Liu和Schulteis，2004）。 在从乙醇反复急性戒断期间观察到类似的结果（Schulteis和Liu，2006）。

与长期施用滥用药物相关的脑奖励功能失调是所有滥用药物的常见因素。 从慢性可卡因中撤出（Markou和Koob，1991），安非他明（Paterson等，2000），阿片类药物（Schulteis等人，1994），大麻素（Gardner和Vorel，1998），尼古丁（Epping-Jordan等，1998）和乙醇（Schulteis等人，1995）导致急性戒断时奖励阈值增加，其中一些阈值升高可持续长达一周（图3）。 这些观察结果证实了这样一个假设：对手过程可以为强迫性的一个方面设定阶段，其中负强化机制参与其中。

 

图3

(A）通过微透析测定的乙醇戒断对大鼠杏仁核中CRF样免疫反应性（CRF-L-IR）的影响。 在4个2 h期间收集透析液，定期与非抽样2 h期交替。 四个采样周期相对应 ...

最近，从神经电路的角度来看，对手过程理论已经扩展到药物成瘾的神经生物学领域。 已经提出了大脑激励系统的全能模型来解释与成瘾依赖相关的动机的持续变​​化（Koob和Le Moal 2001, 2008）。 在这种表述中，成瘾被概念化为增加脑奖励/反奖励机制失调的循环，导致负面情绪状态导致强迫使用药物。 作为奖赏功能的正常稳态限制的一部分的逆适应过程不能在正常的稳态范围内返回。 假设这些反向自适应过程由两种机制介导：系统内神经适应和系统间神经适应（Koob和Bloom，1988).

在系统内神经适应中，“药物的主要细胞反应元素本身会适应中和药物的作用; 药物消失后持续存在相反的效应会产生戒断反应“（Koob和Bloom，1988）。 因此，系统内神经适应是给定奖励回路内的分子或细胞变化，以适应与成瘾相关的享乐处理的过度活动，导致奖励功能的降低。

与情绪失调相关的情绪失调 退出/负面影响 阶段也可能涉及系统间神经适应，其中除了那些涉及滥用药物的积极奖励效果的神经化学系统被招募或通过奖励系统的长期激活而失调（Koob和Bloom，1988）。 因此，系统间神经适应是电路变化，其中另一个不同的电路（反奖励电路）由奖励电路激活并具有相反的动作，再次限制奖励功能。 本综述的目的是探讨大脑情绪系统中发生的神经适应性变化，以解释产生对手过程的神经电路变化，并假设其在成瘾的强迫性中起关键作用。

1.2。 通过负面情绪状态测量的成瘾性强迫症的动物模型：厌恶情绪，焦虑的动物模型和奖励阈值

动物模型 退出/负面影响 阶段包括条件性地方厌恶（而不是偏好）的措施，以促使药物长期停药或自发戒断，使用脑刺激奖励增加奖励阈值（Markou和Koob，1991; Schulteis等人，1994, 1995; Epping-Jordan等，1998; Gardner和Vorel，1998; Paterson等，2000），并增加类似焦虑的反应（供审查，见 Shippenberg和Koob，2002; Sanchis-Segura和Spanagel，2006).

1.3。 通过增加服用药物来定义成瘾的强迫症的动物模型：药物自我管理中的升级以及长期进入

药物使用频率和强度的逐渐增加是表征成瘾发展的主要行为现象之一，并且具有面对成瘾标准的有效性。 精神疾病诊断与统计手册：“这种物质的摄入量通常比预期的要长”（American Psychological Association，1994）。 在最近的动物模型中可以找到用于模拟从药物使用到药物成瘾的过渡的框架，其中可以长期获得静脉内可卡因自我给药。 历史上，可卡因自我管理的动物模型涉及每天建立稳定的行为，以允许可靠地解释由受试者内部设计提供的数据，旨在探索急性可卡因的增强作用的神经药理学和神经生物学基础。 直至1998，在获得自我给药后，通常允许大鼠每天接受可卡因3或更少，以建立高度稳定的摄入水平和每日疗程之间的响应模式。 这对于探索滥用药物的急性增强作用的神经生物学底物是一种有用的范例。

然而，为了探索大鼠中静脉注射可卡因自我给药的差异可能产生不同的药物摄入模式的可能性，允许大鼠每天接受1或6 h静脉内自我给药的可卡因（Ahmed和Koob，1998）。 如前所述，每次进入静脉注射可卡因一小时（短途接触或ShA）产生低且稳定的摄入量。 相比之下，6 h获取（长期接入或LgA）可卡因产生的药物摄入量逐渐升高（图4）。 在会话的第一个小时期间，在延长的进入组中观察到摄入增加，在整个期间持续摄入并且剂量效应函数向上移动，表明享乐设定点的增加。 当动物被允许接触不同剂量的可卡因时，LgA和ShA动物都滴定了他们的可卡因摄入量，但是LgA大鼠在任何测试剂量下一直自我施用几乎两倍的可卡因，这进一步暗示了设定点的向上移动。升级动物的可卡因奖励（Ahmed和Koob，1999; Deroche-Gamonet等，2004; Mantsch等，2004）。 升级也与渐进比率加强计划中可卡因断点的增加有关，表明寻求可卡因的动机增强或可卡因奖励的增强功效（Paterson和Markou，2003; Wee等人，2008）。 现在已经观察到依赖动物的这种增加的自我管理用可卡因，甲基苯丙胺，尼古丁，海洛因和酒精（艾哈迈德等人，2000; Ahmed和Koob，1998; Kitamura等，2006; O'Dell等人，2004; George等人，2007）（图4）。 该模型是评估成瘾中大脑奖励和压力系统中对手过程变化的动机意义的关键因素，导致成瘾的强迫性。 在长期接触后观察到可卡因作为药物摄入的增强和激励作用的类似变化，包括消退后可卡因诱导的恢复增加和可卡因奖励跑道模型中目标时间的延迟减少（Deroche等，1999）。 总而言之，这些结果表明，服用延长药物的药物改变了寻求药物的动机。 这种强化吸毒是否反映了对奖励的敏感性或奖励赤字状态仍在讨论中（Vezina，2004），但下面概述的大脑奖励和神经药理学研究认为，奖励缺陷状态会导致延长接触期间吸毒增加。

 

图4

（A） 药物可用性对可卡因摄入的影响（平均值±SEM）。 在6 h长途（LgA）大鼠（n = 12）但不适用于1 h短程（ShA）大鼠（n = 12），从会话5开始，可卡因总摄入量开始显着增加（p <0.05； ...

强制性可卡因使用伴随着大脑奖励稳态的慢性扰动的假设已经在药物摄入升级的动物模型中进行了测试，其具有长期进入以及脑刺激奖励阈值的测量。 植入静脉导管并允许可卡因静脉自行给药的差异化获取的动物在长期接入组（6 h; LgA）中每天可卡因自我管理增加，但在短接入组中则不然（1 h） ; ShA）。 可卡因自我给药的不同暴露对LgA大鼠逐渐增加但在连续自我给药期间ShA或对照大鼠中的奖励阈值有显着影响（艾哈迈德等人，2002）。 基线奖励阈值的升高暂时优先于可卡因摄入的升级（与可卡因摄入的升级高度相关）图5）。 奖励阈值的会话后升高未能在每个后续自我管理会话开始之前返回基线水平，从而越来越偏离对照水平。 奖励阈值的逐步提高与之前观察到的可卡因消费的急剧升级有关。 在升级后，急性可卡因攻击促进了大脑奖励响应程度，与之前相同，但与ShA大鼠相比，LgA的绝对大脑奖励阈值更高（艾哈迈德等人，2002）。 在延长获取海洛因方面也观察到类似的结果（Kenny等人，2006）。 允许23进入海洛因的大鼠也显示出与海洛因摄入量增加相平行的奖励阈值随时间的增加（图5).

 

图5

(A）颅内自我刺激奖励阈值升高与可卡因摄入量升高之间的关系。 （左）基线ICSS阈值的百分比变化。 （右）在每届会议的第一个小时内获得的可卡因注射次数。 ...

2.1。 系统内神经适应，导致强迫症的负面情绪状态成分

电脑刺激奖励或颅内自我刺激作为大脑奖励系统的活动和滥用药物的急性增强效应的量度具有长期历史。 所有滥用药物，如果急性使用，会降低脑刺激奖励阈值（Kornetsky和Esposito，1979并且当长期施用时，在戒断期间增加奖励阈值（见上文）。 脑刺激奖励涉及大脑中广泛的神经电路，但由最低阈值定义的最敏感位点涉及连接腹侧被盖区和基底前脑的内侧前脑束的轨迹（Olds和Milner，1954; Koob等，1977）。 虽然最初的重点主要集中在提升单胺系统在内侧前脑束中的作用，但内侧前脑束中的其他非多巴胺能系统显然具有关键作用（Hernandez等，2006).

对慢性药物暴露的系统内神经适应包括在涉及滥用药物的急性增强作用的相同神经电路中相同神经递质系统的功能降低。 一个突出的假设是多巴胺系统在成瘾周期的关键阶段受到损害，例如戒断，导致非药物相关刺激的动机减少，对滥用药物的敏感性增加（Melis等，2005）。 长期以来已知中脑边缘多巴胺系统的激活对于精神兴奋药物的急性奖励特性是至关重要的，并且与其他滥用药物的急性增强作用有关（Koob，1992; Di Chiara和North，1992; Nestler，2005）。 在动物研究中停药期间，中脑边缘多巴胺系统的活性降低，伏隔核中5-羟色胺能神经传递减少（Rossetti等人，1992; Weiss等，1992, 1996）。 在吸毒成瘾的人类中的成像研究一直显示多巴胺D的数量持续减少₂ 药物滥用者的受体与对照组相比（Volkow等人，2002）。 此外，可卡因滥用者减少多巴胺释放以应对兴奋剂药物的药理学挑战（Volkow等人，1997; Martinez等人，2007）。 多巴胺D数量减少₂ 受体，伴随多巴胺能活性的降低，在可卡因，尼古丁和酒精滥用者中导致奖励回路对天然增强剂刺激的敏感性降低（Martin-Solch等，2001; Volkow和Fowler，2000）。 这些研究结果表明，奖励回路的多巴胺成分对吸毒成瘾者的天然增强剂和其他药物的敏感性整体降低。

人类精神兴奋剂戒断与疲劳，情绪减退和精神运动迟缓有关，动物与自然奖励工作的动机减少有关（巴尔和菲利普斯，1999）和减少的运动活动（Pulvirenti和Koob，1993），可能涉及降低多巴胺能功能的行为影响。 苯丙胺戒断期间的动物对甜味溶液的渐进比例计划显示出响应减少，并且这种减少的反应被多巴胺部分激动剂特麦角脲逆转（Orsini等，2001），表明低多巴胺基调有助于与精神兴奋剂戒断相关的动机缺陷。

在这个概念框架下，其他系统内神经适应将包括伏隔核中受体转导机制的灵敏度增加。 滥用药物具有与细胞内信号传导途径相关的急性受体作用，所述细胞内信号传导途径可以经历长期治疗的适应。 在阿片类药物戒断期间观察到腺苷酸环化酶，蛋白激酶A，环腺苷一磷酸应答元件结合蛋白（CREB）和ΔFosB的激活（Self等人，1995; Shaw-Lutchman等人，2002; Nye和Nestler，1996; Nestler，2004）。 假设ΔFosB反应代表神经适应性变化，长期延伸到长期禁欲（Nestler和Malenka，2004).

2.2。 系统间神经适应导致强迫症的负面情绪状态成分

涉及唤醒 - 应激调节的脑神经化学系统也可以参与脑应激系统的神经电路，以试图克服扰乱药物的长期存在并且尽管存在药物仍恢复正常功能。 由促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）介导的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和脑应激系统均被长期服用具有依赖性或滥用潜力的所有主要药物失调，伴有肾上腺皮质激素，皮质酮和杏仁核升高的共同反应急性戒断时的CRF（Rivier等，1984; Merlo-Pich等，1995; Koob等，1994; Rasmussen等，2000; Olive等人，2002; Delfs等，2000）。 从所有滥用药物中急性戒断也会产生厌恶或焦虑状态，可由CRF拮抗剂逆转（见下文）。

神经解剖学实体称为延长的杏仁核（Heimer和Alheid，1991）可以代表将脑唤醒 - 应力系统与享乐处理系统整合在一起的常见解剖学基底，以产生上面详述的系统间对手过程。 延长的杏仁核由杏仁核的中央核，纹状体末端的床核和伏隔核的内侧（壳）亚区域的过渡区组成。 这些区域中的每一个都具有细胞结构和电路相似性（Heimer和Alheid，1991）。 延长的杏仁核接受来自边缘结构的许多传入，例如基底外侧杏仁核和海马，并将传出物传递到腹侧苍白球的内侧部分和向下丘脑外侧的大投射，从而进一步定义与经典边缘（情绪）相关的特定脑区域。锥体束电机系统的结构（Alheid等，1995）。 延长的杏仁核长期以来被假设不仅在恐惧条件反射中起关键作用（Le Doux，2000）但也在疼痛处理的情感成分（Neugebauer等，2004).

2.3。 药物戒断的厌恶刺激作用的神经药理学研究

地方厌恶已被用来衡量戒断的厌恶刺激效应，主要是在阿片类药物的背景下（Hand等人，1988; Stinus等，1990）。 与条件性位置偏好相反，当随后在该环境和未配对环境之间进行选择时，暴露于特定环境同时经历沉淀性撤回阿片类药物的大鼠在撤回配对环境中花费较少时间。 这些厌恶刺激效应可以在24 h到16周后测量（Hand等人，1988; Stinus等，1990, 2000）。 地方厌恶不需要维持阿片类药物的依赖性。 在动物被“解毒”几周后（例如，去除吗啡颗粒后），这种关联继续显现出来（见 Baldwin和Koob，1993; Stinus等，2000）。 此外，在阿片类药物依赖大鼠的地方厌恶症可以观察到剂量的纳洛酮，低于该剂量可以观察到戒断的体征（Schulteis等人，1994）。 尽管纳洛酮本身会在非依赖性大鼠中产生厌恶，但依赖性大鼠产生厌恶症所需的阈值剂量显着降低（Hand等人，1988）。 该方法的一个变体是探索在单次急性注射吗啡后注射纳洛酮后产生的地方厌恶。

急性阿片类药物依赖被定义为阿片类药物拮抗剂单剂量或短期给予阿片类药物激动剂后类似戒断症状的降水（Martin和Eades，1964）。 在单次注射吗啡后，大鼠表现出由低剂量纳洛酮引起的可靠的条件性位置厌恶，这反映了急性戒断的动机成分（Azar等，2003）。 急性阿片类药物戒断也会增加奖励阈值（Liu和Schulteis，2004），抑制操作性反应（Schulteis等人，2003并且在高架十字迷宫中增加了焦虑样行为（张和Schulteis，2008）。 使用条件性位置厌恶范例，阿片类药物部分激动剂丁丙诺啡剂量依赖性地减少由沉淀的阿片类药物戒断产生的位置厌恶。 CRF的系统管理₁ 受体拮抗剂和直接脑内给予肽CRF₁/ CRF₂ 拮抗剂也减少阿片类药物戒断诱发的地方厌恶（Stinus等，2005; Heinrichs等，1995）。 功能性去甲肾上腺素能拮抗剂阻断阿片类药物戒断诱发的地方厌恶（Delfs等，2000).

药物戒断的厌恶作用的另一个候选者是强啡肽。 大量证据表明强啡肽在伏隔核中响应多巴胺能激活而增加，反过来，强啡肽系统的过度活跃可降低多巴胺能功能。 κ阿片受体激动剂是厌恶的（Land等，2008; Pfeiffer等，1986），可卡因，阿片类药物和乙醇戒断与伏隔核和/或杏仁核中强啡肽的增加有关（Spangler等，1993; Lindholm等，2000; Rattan等，1992).

2.4。 药物戒断的焦虑样作用的神经药理学研究

对所有主要滥用药物的急性戒断和长期禁欲的另一种常见反应是表现出类似焦虑的反应。 在急性戒断期间，动物模型显示出对所有主要滥用药物的焦虑反应。 因变量通常是对新颖和/或厌恶刺激的被动反应，例如开放场或高架加迷宫，或对厌恶刺激的主动响应，例如电击金属探针的防御性掩埋。 在高架十字迷宫和防御性埋葬试验中，重复给予可卡因戒断可产生类似焦虑症的反应，两者均通过施用CRF拮抗剂而逆转（Sarnyai等人，1995; Basso等，1999）。 阿片类药物依赖中的沉淀性戒断也会产生类似焦虑的影响（Schulteis等人，1998; 哈里斯和阿斯顿琼斯，1993）。 乙醇戒断产生焦虑样行为，通过脑室内给予CRF逆转₁/ CRF₂ 肽类拮抗剂（Baldwin等，1991），小分子CRF₁ 拮抗剂（Knapp等人，2004; Overstreet等，2004; Funk等人，2007）和脑内施用肽能CRF₁/ CRF₂ 杏仁核的拮抗剂（Rassnick等人，1993）。 脑室内或全身注射的CRF拮抗剂也可阻断慢性乙醇长期禁欲期间观察到的对压力源的强化焦虑样反应（Breese等，2005; Valdez等人，2003）。 CRF拮抗剂的作用已经定位于杏仁核的中央核（Rassnick等人，1993）。 从尼古丁中沉淀出来会产生焦虑样反应，CRF拮抗剂也会逆转这种反应（Tucci等人，2003; George等人，2007).

3.1。 系统内神经适应

在一系列研究中，多巴胺部分激动剂不仅被证明可以逆转精神兴奋剂的戒断，而且还可以阻止与扩展通路相关的精神兴奋剂自我管理的增加。 多巴胺部分激动剂降低精神兴奋药物在非依赖性限制进入范例中的增强作用（Izzo等，2001; Pulvirenti等，1998）。 然而，具有延长通路的动物对多巴胺部分激动剂的敏感性增加（Wee等人，2007）。 长期接触大鼠给予多巴胺D.₂ 部分激动剂显示剂量反应功能左侧偏移，与多巴胺拮抗剂观察到的结果相似（Ahmed和Koob，2004）。 这些结果与多巴胺部分激动剂也能逆转精神兴奋剂戒断的观察相结合，表明多巴胺调节失调可能有助于戒断药物的动机效应。

在阿片样物质部分激动剂丁丙诺啡的阿片类药物依赖性中观察到类似的结果。 丁丙诺啡剂量依赖性地减少阿片类药物依赖大鼠的海洛因自我给药（陈等人，2006).

3.2。 系统间神经适应

CRF拮抗剂阻断药物戒断的类似焦虑和厌恶的动机效应的能力将预测CRF拮抗剂在延长获得药物的动物模型中的动机效应。 CRF拮抗剂选择性地阻止与延长可卡因静脉内自我给药相关的药物自我管理的增加（Specio等，2008），尼古丁（George等人，2007）和海洛因（Greenwell等，2008a）。 CRF拮抗剂还阻断了依赖大鼠乙醇自我给药的增加（Funk等人，2007）（表2).

 

表2

促肾上腺皮质激素释放因子在依赖中的作用。

CRF的管理₁ 拮抗剂系统性地逆转了与延长通路相关的可卡因自我管理的增加，并且这种逆转是在拮抗剂剂量低于那些减少短途自我给药的剂量（Specio等，2008）。 在这里，大鼠允许6 h获取可卡因，随着时间的推移显示可卡因摄入量增加，而1 h获得大鼠保持稳定。 两种不同的CRF₁ 拮抗剂阻断长期接种大鼠的可卡因自我给药剂量低于短途接种大鼠中可卡因自我给药的剂量（Specio等，2008).

如上所述，部分延长杏仁核中的CRF参与阿片类药物戒断的厌恶刺激作用。 选择性CRF₁ 拮抗剂antalarmin阻断纳洛酮在吗啡依赖大鼠中产生的地方厌恶（Stinus等，2005）。 CRF₁ 敲除小鼠未显示出对阿片类药物戒断的条件性位置厌恶，并且未显示阿片类药物诱导的伏核中强啡肽mRNA的增加（Contarino和Papaleo，2005）。 CRF₁ 拮抗剂还选择性地阻止海洛因依赖大鼠延长通路中海洛因自我管理的增加（Greenwell等，2008a).

此外，如上所述，从慢性尼古丁中沉淀的戒断产生了由CRF阻断的致焦虑样作用₁ 受体拮抗剂（George等人，2007并且由CRF拮抗剂逆转的奖励阈值增加（Bruijnzeel等，2007）。 在从慢性尼古丁戒断期间，杏仁核中的细胞外CRF显示出增加（George等人，2007）。 从发育角度来看，在青春期暴露于尼古丁的成年大鼠中观察到CRF样免疫反应性增加，并且与焦虑样表型有关（Slawecki等人，2005）。 CRF的系统管理₁ 拮抗剂阻断了与延长通路（23 h）动物戒断相关的尼古丁自我给药的增加（George等人，2007）。 这些结果表明，基底前脑中的CRF也可能在厌恶动机效应的发展中起重要作用，从而推动与可卡因，海洛因和尼古丁依赖相关的药物寻求增加。

在依赖性动物中乙醇自我给药的动物模型中可以观察到CRF依赖性的动机效应的特别显着的例子。 在乙醇戒断过程中，外上丘脑CRF系统变得过度活跃，杏仁核中央核内的细胞外CRF增加，依赖大鼠纹状体末端的床核增加（Funk等人，2006; Merlo-Pich等，1995; Olive等人，2002）。 假设脑CRF系统的失调不仅是增强的焦虑样行为的基础，而且是与乙醇戒断相关的增强的乙醇自我施用的基础。 支持这个假设，即-helical CRF_9-41 和D-Phe CRF_12-41 （脑室内给药）减少依赖动物的乙醇自我给药（Valdez等人，2004）。 暴露于慢性乙醇蒸汽的重复循环导致大鼠在急性戒断期间和长期戒断期间乙醇摄入量显着增加（急性戒断后2周）（O'Dell等人，2004; Rimondini等，2002）。 脑室内给予CRF₁/ CRF₂ 在急性戒断和长期禁欲期间，拮抗剂阻断了依赖性诱导的乙醇自我给药增加（Valdez等人，2004）。 当直接施用于杏仁核的中央核时，CRF₁/ CRF₂ 拮抗剂阻断乙醇依赖大鼠的乙醇自我给药（Funk等人，2006, 2007）。 全身注射小分子CRF₁ 拮抗剂也阻止了与急性戒断相关的乙醇摄入增加（Knapp等人，2004; Overstreet等，2004; Funk等人，2007）。 这些数据表明CRF（主要在杏仁核中央核内）在调节与依赖相关的自我管理方面的重要作用。

虽然不太发达，但证据表明去甲肾上腺素系统在延长的杏仁核中处于消极动机状态并且与依赖相关的自我管理增加。 去甲肾上腺素功能性拮抗剂（β₁ 拮抗剂和α₂ 注射到纹状体末端的侧床核中的激动剂阻断了沉淀的阿片类戒断引起的位置逆转（Delfs等，2000）。 去甲肾上腺素在调节阿片类药物戒断的动机作用中的作用涉及腹侧去甲肾上腺素能系统。 腹侧去甲肾上腺素能损伤减轻阿片类药物戒断引起的局部厌食（Delfs等，2000但是，来自蓝斑的背侧去甲肾上腺素能神经束与神经毒素6-羟基多巴胺的几乎完全损伤未能阻止阿片类药物戒断产生的地方厌恶（Caille等人，1999）。 功能性去甲肾上腺素拮抗剂阻断与依赖乙醇相关的过量药物摄入（Walker等，2008），可卡因（Wee等人，2008）和阿片类药物（Greenwell等，2008b）。 许多这些影响的焦点是延长的杏仁核，但在纹状体末端的床核水平。 κ-强啡肽是一种与κ阿片受体结合的阿片肽，长期以来一直被证明可以通过长期服用精神兴奋剂和阿片类药物来激活（Nestler，2004; Koob，2008）和κ阿片受体激动剂在动物和人类中产生厌恶作用（Mucha和Herz，1985; Pfeiffer等，1986）。 κ阿片类拮抗剂阻断与乙醇戒断和依赖相关的过度饮酒（Walker和Koob，2008）。 证据表明κ受体激活可以产生CRF释放（Song和Takemori，1992），但最近一些人认为强啡肽产生负面情绪状态的影响是通过激活CRF系统来调节的（Land等，2008).

脑应激系统对攻击的反应的动态性质通过中枢神经系统CRF系统和中枢神经系统去甲肾上腺素系统的显着相互作用来说明。 概念化为多级脑桥和基底前脑的前馈系统，CRF激活去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素依次激活CRF（Koob，1999）。 许多药理学，生理学和解剖学证据支持CRF-去甲肾上腺素相互作用在蓝斑区域对应激反应的重要作用（Valentino等，1991, 1993; Van Bockstaele等人，1998）。 然而，去甲肾上腺素也刺激下丘脑室旁核的CRF释放（Alonso等人，1986），纹状体末端的床核，以及杏仁核的中央核。 这种前馈系统进一步被假设为动员有机体对环境挑战的反应具有强大的功能意义，但这种机制可能特别容易受到病理学的影响（Koob，1999).

神经肽Y（NPY）是一种神经肽，具有局限于杏仁核的显着的抗焦虑样特性，并被假设在退出滥用药物的负面动机状态下与CRF具有相反的作用（Heilig和Koob，2007）。 重要证据表明，杏仁核中央核中NPY的激活可以阻断与慢性乙醇给药相关的依赖性的动机方面。 静脉注射NPY可阻断与乙醇依赖相关的药物摄入增加（Thorsell等，2005a, b）。 将NPY直接注射到杏仁核的中央核中（Gilpin等，2008）和杏仁核中央核中NPY的病毒载体增强表达也阻止了与乙醇依赖相关的药物摄入增加（Thorsell等，2007).

因此，急性戒断药物会增加杏仁核中央核的CRF，这对于急性戒断的焦虑样作用和与依赖相关的药物摄入增加具有动机意义（图6）。 急性戒断还可能增加伏隔核的床核中的去甲肾上腺素和伏隔核中的强啡肽的释放，这两者都可能导致与依赖相关的负性情绪状态。 杏仁核中央核中NPY活性的降低也可能导致与乙醇依赖相关的焦虑状态。 脑应激系统（CRF，去甲肾上腺素，强啡肽）的激活与脑抗应激系统（NPY）的失活相结合，导致延长的杏仁核中强烈的情绪失调。 情绪处理的这种失调可能是对系统间对手过程的重要贡献，这些过程有助于维持依赖性，并且还为诸如长期禁欲的情绪更持久的状态变化设定阶段。

 

图6

神经电路与滥用药物的急性阳性增强作用和依赖性的负强化有关，以及它如何从非依赖性药物摄入转变为依赖性药物摄入。 奖励的关键要素 ...

作者要感谢Michael Arends和Mellany Santos在编写本手稿方面提供的出色帮助。 美国国立卫生研究院授予国家药物滥用和酒精中毒研究所的AA06420和AA08459，国家药物滥用研究所的DA10072，DA04043和DA04398以及国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所的DK26741资助研究。 研究还得到了皮尔逊酒精中毒和成瘾研究中心的支持。 这是斯克里普斯研究所的出版物编号19480。

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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