Transkriptionsmechanismen der Abhängigkeit: Rolle von ΔFosB (2008)

KOMMENTARE: Eric Nestler beschreibt viele Details zu DeltaFosB und Sucht. (Seitdem wurde mehr entdeckt.) Einfach ausgedrückt, steigt DeltaFosB im Belohnungskreislauf als Reaktion auf den chronischen Konsum von Drogenmissbrauch und bestimmte natürliche Belohnungen. Sein evolutionärer Zweck ist es, dass Sie es bekommen, während das Erhalten gut ist (Essen und Sex) - das heißt, das Belohnungszentrum zu sensibilisieren. Überdurchschnittliche Versionen natürlicher Belohnungen können jedoch zu übermäßigem Konsum und Akkumulation von DeltaFosB führen… und zu Gehirnveränderungen, die mehr Heißhunger und mehr Binging verursachen. Interessanterweise produzieren Jugendliche weitaus mehr DeltaFosB als Erwachsene, was ein Grund dafür ist, dass sie anfälliger für Sucht sind.

DIE VOLLSTÄNDIGE STUDIE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363-Nr. 1507 3245-3255

+ Autorenverbindungen Abteilung für Neurowissenschaften, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstrakt

Die Regulation der Genexpression wird angesichts der Stabilität von Verhaltensstörungen, die einen Suchtzustand definieren, als plausibler Mechanismus der Drogenabhängigkeit angesehen. Unter vielen Transkriptionsfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie den Suchtprozess beeinflussen, ist ΔFosB einer der am besten charakterisierten, das in den Belohnungsregionen des Gehirns durch chronische Exposition gegenüber praktisch allen Drogenmissbrauchs induziert wird und sensibilisierte Reaktionen auf Drogenexposition vermittelt. Da ΔFosB ein hochstabiles Protein ist, stellt es einen Mechanismus dar, durch den Medikamente lange nach Beendigung des Drogenkonsums dauerhafte Veränderungen in der Genexpression bewirken. Studien sind im Gange, um die detaillierten molekularen Mechanismen zu erforschen, durch die ΔFosB Zielgene reguliert und seine Auswirkungen auf das Verhalten hervorruft. Wir nähern uns dieser Frage mithilfe von DNA-Expressionsarrays in Verbindung mit der Analyse von Chromatin-Remodelling-Veränderungen in den posttranslationalen Modifikationen von Histonen an arzneimittelregulierten Genpromotoren - um Gene zu identifizieren, die durch die Induktion von ΔFosB durch Missbrauchsdrogen reguliert werden in die detaillierten molekularen Mechanismen einbezogen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Chromatin-Remodelling ein wichtiger regulatorischer Mechanismus ist, der der medikamenteninduzierten Verhaltensplastizität zugrunde liegt, und versprechen grundlegend neue Erkenntnisse darüber zu liefern, wie ΔFosB zur Sucht beiträgt, indem die Expression spezifischer Zielgene in Belohnungswegen des Gehirns reguliert wird.

1. Einleitung

Die Untersuchung von Transkriptions-Mechanismen der Abhängigkeit basiert auf der Hypothese, dass die Regulation der Genexpression ein wichtiger Mechanismus ist, durch den chronische Exposition gegenüber einem Missbrauchsdrogen lang anhaltende Veränderungen im Gehirn verursacht, die den Verhaltensabnormitäten zugrunde liegen, die einen Zustand der Sucht definieren (Nestler 2001). Eine logische Folge dieser Hypothese ist, dass Arzneimittel-induzierte Veränderungen in der dopaminergen und glutamatergen Übertragung und in der Morphologie bestimmter neuronaler Zelltypen im Gehirn, die mit einem abhängigen Zustand korreliert sind, zum Teil über Veränderungen in der Genexpression vermittelt werden.

Die Arbeit der letzten 15 Jahre hat zunehmend Hinweise auf eine Rolle der Genexpression bei der Drogenabhängigkeit geliefert, da verschiedene Transkriptionsfaktoren - Proteine, die an spezifische Antwortelemente in den Promotorregionen von Zielgenen binden und die Expression dieser Gene regulieren - eine Rolle spielen Drogenwirkung. Prominente Beispiele umfassen ΔFosB (ein Fos-Familienprotein), cAMP-response-Element-bindendes Protein (CREB), induzierbarer cAMP-Early-Repressor (ICER), aktivierende Transkriptionsfaktoren (ATFs), frühe Wachstumsreaktions-Proteine ​​(EGRs), Nucleus Accumbens 1 (NAC1 ), nukleärer Faktor κB (NFκB) und Glucocorticoidrezeptor (O'Donovan et al. 1999; Mackleret al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezonet al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Dieser Aufsatz konzentriert sich auf ΔFosB, das eine einzigartige Rolle im Suchtprozess zu spielen scheint, als einen Weg, um die Arten von experimentellen Ansätzen zu veranschaulichen, die verwendet wurden, um Transkriptionsmechanismen von Abhängigkeit zu untersuchen.

2. Induktion von ΔFosB im Nucleus accumbens durch Missbrauchsdrogen

ΔFosB wird vom fosB-Gen kodiert (Abbildung 1) und teilt Homologie mit anderen Fos-Familie Transkriptionsfaktoren, die c-Fos, FosB, Fra1 und Fra2 (Morgan & Curran 1995). Diese Proteine ​​der Fos-Familie heterodimerisieren mit Proteinen der Jun-Familie (c-Jun, JunB oder JunD), um aktive Aktivator-Protein-1 (AP-1) Transkriptionsfaktoren zu bilden, die an AP-1-Stellen binden (Konsensussequenz: TGAC / GTCA) Promotoren bestimmter Gene, um ihre Transkription zu regulieren. Diese Proteine ​​der Fos-Familie werden nach akuter Verabreichung vieler Missbrauchsdrogen in spezifischen Hirnregionen schnell und vorübergehend induziert (Abbildung 2; Graybielet al. 1990; Younget al. 1991; Hope et al. 1992). Diese Reaktionen werden am deutlichsten im Nukleus accumbens und im dorsalen Striatum gesehen, die wichtige Vermittler der lohnenden und lokomotorischen Wirkungen der Medikamente sind. Alle diese Proteine ​​der Fos-Familie sind jedoch sehr instabil und kehren innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelverabreichung zu den Basalspiegeln zurück.

Figure 1

Biochemische Grundlage der einzigartigen Stabilität von ΔFosB: (a) FosB (338aa, M_r ca. 38 kD) und (b) ΔFosB (237 aa, M_r ca. 26 kD) werden vom fosB-Gen kodiert. ΔFosB wird durch alternatives Spleißen erzeugt und es fehlen die in FosB vorhandenen C-terminalen 101 Aminosäuren. Es sind zwei Mechanismen bekannt, die für die Stabilität von ΔFosB verantwortlich sind. Erstens fehlen ΔFosB zwei Degron-Domänen, die im C-Terminus von FosB voller Länge vorhanden sind (und auch in allen anderen Proteinen der Fos-Familie gefunden werden). Eine dieser Degron-Domänen zielt auf FosB zur Ubiquitinierung und zum Abbau im Proteasom ab. Die andere Degron-Domäne zielt auf den FosB-Abbau durch einen Ubiquitin- und Proteasom-unabhängigen Mechanismus ab. Zweitens wird ΔFosB durch Caseinkinase 2 (CK2) und wahrscheinlich durch andere Proteinkinasen (?) An seinem N-Terminus phosphoryliert, wodurch das Protein weiter stabilisiert wird. 

Figure 2

Schema zeigt die allmähliche Akkumulation von ΔFosB gegen die schnelle und transiente Induktion anderer Proteine ​​der Fos-Familie als Reaktion auf Missbrauchsdrogen. (a) Das Autoradiogramm veranschaulicht die differentielle Induktion von Proteinen der Fos-Familie im Nucleus accumbens durch akute Stimulation (1-2 Stunden nach einer einzelnen Kokain-Exposition) gegenüber einer chronischen Stimulation (1-Tag nach wiederholter Kokain-Exposition). (b) (i) Mehrere Wellen von Proteinen der Fos-Familie (umfassend c-Fos, FosB, & Dgr; FosB (33 kD-Isoform) und möglicherweise (?) Fra1, Fra2) werden in Nucleus accumbens und dorsalen striatalen Neuronen durch akute Verabreichung von a induziert Drogenmissbrauch. Ebenfalls induziert werden biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (35-37 kD); sie werden durch akute Arzneimittelverabreichung auf niedrigem Niveau induziert, bleiben jedoch aufgrund ihrer Stabilität über lange Zeiträume im Gehirn. (ii) Bei wiederholter (z. B. zweimal täglicher) Arzneimittelverabreichung induziert jeder akute Stimulus ein niedriges Niveau der stabilen ΔFosB-Isoformen. Dies wird durch den unteren Satz von überlappenden Linien angezeigt, die ΔFosB anzeigen, das von jedem akuten Stimulus induziert wird. Das Ergebnis ist ein allmählicher Anstieg der Gesamtspiegel von ΔFosB mit wiederholten Stimuli während einer chronischen Behandlung. Dies wird durch die zunehmende abgestufte Linie in der Grafik angezeigt.

Nach chronischer Verabreichung von Missbrauchsdrogen werden sehr unterschiedliche Reaktionen beobachtet (Abbildung 2). Biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (M_r 35-37 kD) akkumulieren nach wiederholter Arzneimittelexposition in den gleichen Gehirnregionen, während alle anderen Mitglieder der Fos-Familie eine Toleranz zeigen (dh eine verminderte Induktion im Vergleich zur anfänglichen Arzneimittelexposition); Chen et al. 1995, 1997; Hiroiet al. 1997). Eine solche Akkumulation von ΔFosB wurde für praktisch alle Drogen des Missbrauchs beobachtet (Tabelle 1; Hope et al. 1994; Nyeet al. 1995; Moratallaet al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pichet al. 1997; Müller & Unterwald 2005; McDaidet al. 2006b), obwohl verschiedene Medikamente in Bezug auf den relativen Grad der Induktion, die im Kern accumbens Kern gegen Schale und dorsales Striatum (Perrottiet al. 2008). Zumindest für einige Missbrauchsdrogen erscheint die Induktion von & Dgr; FosB selektiv für die Dynorphin-haltige Untergruppe von mittelgroßen stacheligen Neuronen, die in diesen Gehirnregionen lokalisiert sind (Nyeet al. 1995; Moratallaet al. 1996; Müller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), obwohl mehr Arbeit erforderlich ist, um dies mit Sicherheit festzustellen. Die 35-37 kD-Isoformen von ΔFosB dimerisieren hauptsächlich mit JunD, um einen aktiven und langlebigen AP-1-Komplex innerhalb dieser Hirnregionen zu bilden (Chen et al. 1997; Hiroiet al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Die Arzneimittelinduktion von & Dgr; FosB im Nucleus accumbens scheint eine Antwort auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels per se zu sein und nicht auf eine willkürliche Arzneimittelaufnahme bezogen zu sein, da Tiere, die sich Kokain selbst verabreichen oder Injektionen mit einem Joch erhalten, eine äquivalente Induktion dieses Transkriptionsfaktors zeigen in dieser Hirnregion (Perrottiet al. 2008).

Tabelle 1

Drogenmissbrauch bekannt, um ΔFosB in Nucleus Accumbens nach chronischer Verabreichung zu induzieren.

·       ↵Eine Induktion wurde für das selbst verabreichte Medikament zusätzlich zum vom Prüfarzt verabreichten Medikament berichtet. Die Arzneimittelinduktion von ΔFosB wurde sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen nachgewiesen, mit Ausnahme der folgenden: Maus allein, Cannabinoide; Ratte nur, Methamphetamin, Phencyclidin.

TDie 35-37 kD ΔFosB-Isoformen akkumulieren aufgrund ihrer außerordentlich langen Halbwertszeiten mit einer chronischen Arzneimittelexposition (Chen et al. 1997; Alibhaiet al. 2007). Im Gegensatz dazu gibt es keinen Beweis, dass das Spleißen von ΔFosB oder die Stabilität seiner mRNA durch Arzneimittelverabreichung reguliert wird. Aufgrund seiner Stabilität bleibt das ΔFosB-Protein in Neuronen für mindestens einige Wochen nach Beendigung der Arzneimittelexposition bestehen. Wir wissen jetzt, dass diese Stabilität auf die folgenden zwei Faktoren zurückzuführen ist (Abbildung 1): (i) das Fehlen von zwei Degron-Domänen in ΔFosB, die am C-Terminus von FosB voller Länge und allen anderen Proteinen der Fos-Familie vorhanden sind und diese Proteine ​​auf schnellen Abbau richten und (ii) die Phosphorylierung von ΔFosB an seinem N-Terminus durch Caseinkinase 2 und möglicherweise andere Proteinkinasen (Uleryet al. 2006; Carleet al. 2007). TDie Stabilität der & Dgr; FosB-Isoformen stellt einen neuen molekularen Mechanismus bereit, durch den arzneimittelinduzierte Veränderungen in der Genexpression trotz relativ langer Perioden des Arzneimittelabzugs bestehen bleiben können. Wir haben daher vorgeschlagen, dass ΔFosB als ein nachhaltiger "molekularer Schalter" fungiert, der dabei hilft, einen abhängigen Zustand zu initiieren und dann aufrechtzuerhalten (Nestleret al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rolle von ΔFosB im Nucleus Accumbens bei der Regulierung von Verhaltensreaktionen auf Drogen

Der Einblick in die Rolle von ΔFosB in der Drogenabhängigkeit ist weitgehend aus der Untersuchung von bitransgenen Mäusen entstanden, in denen ΔFosB selektiv im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum erwachsener Tiere induziert werden kann (Kelz et al. 1999). Wichtig ist, diese Mäuse Überexprimieren von ΔFosB selektiv in den dynorphinhaltigen Mediumstacheligen Neuronen, von denen angenommen wird, dass die Arzneistoffe das Protein induzieren. Der Verhaltensphänotyp der & Dgr; FosB-überexprimierenden Mäuse, der in gewisser Weise Tieren nach chronischer Arzneimittelexposition ähnelt, ist in Tabelle 2. Die Mäuse zeigen nach akuter und chronischer Gabe vermehrte lokomotorische Reaktionen auf Kokain (Kelz et al. 1999). Sie zeigen auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und Morphin in Ortskonditionierungsassays (Kelz et al. 1999; Zachariouet al. 2006), und selbst verabreichen niedrigere Dosen von Kokain als Wurfgenossen, die ΔFosB nicht überexprimieren (Colbyet al. 2003). Die Überexpression von ΔFosB im Nucleus Accumbens übertreibt die Entwicklung der Opiate und erhöht die analgetische Opiattoleranz (Zachariouet al. 2006). Im Gegensatz dazu sind ΔFosB-exprimierende Mäuse in mehreren anderen Verhaltensbereichen normal, einschließlich räumlichem Lernen, wie es im Morris-Wasserlabyrinth festgestellt wurde (Kelz et al. 1999).

Transkriptionsmechanismen der Abhängigkeit: Rolle von ΔFosB

Tabelle 2

Verhaltensphänotyp nach ΔFosB-Induktion in Dynorphin + Neuronen des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums^a.

·       ↵a Die in dieser Tabelle beschriebenen Phänotypen werden durch induzierbare Überexpression von & Dgr; FosB in bittransgenen Mäusen etabliert, wobei die Expression von & Dgr; FosB auf Dynorphin + Neuronen des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums gerichtet ist; im Hippocampus und im frontalen Kortex sind mehrere Male niedrigere Spiegel von ΔFosB zu sehen. In vielen Fällen wurde der Phänotyp direkt mit der & Dgr; FosB-Expression in Nucleus accumbens per se durch Verwendung eines viralen vermittelten Gentransfers verbunden.

Spezifisches Targeting der ΔFosB-Überexpression auf den Nucleus accumbens unter Verwendung des viralen vermittelten Gentransfers ergab äquivalente Daten (Zachariouet al. 2006), was darauf hindeutet, dass diese bestimmte Hirnregion für den in den bitransgenen Mäusen beobachteten Phänotyp verantwortlich sein kann, wobei & Dgr; FosB auch im dorsalen Striatum und in einem geringeren Ausmaß in bestimmten anderen Hirnregionen exprimiert wird. Außerdem, Targeting der Enkephalin-haltigen medium-stacheligen Neuronen im Nucleus accumbens und dorsalen Striatum in verschiedenen Linien von bitransgenen Mäusen, die die meisten dieser Verhaltensphänotypen nicht zeigen, impliziert spezifisch Dynorphin + Nucleus accumbens-Neuronen in diesen Phänomenen.

Im Gegensatz zur Überexpression von ΔFosB führt die Überexpression eines mutierten Jun-Proteins (ΔcJun oder ΔJunD), das als dominanter negativer Antagonist der AP-1-vermittelten Transkription wirkt, durch die Verwendung von bitransgenen Mäusen oder viralen Gentransfer zum Gegenteil Verhaltenseffekte (Peakmanet al. 2003; Zachariouet al. 2006). TDiese Daten zeigen, dass die Induktion von ΔFosB in Dynorphin-haltigen mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber Kokain und anderen Drogen des Missbrauchs erhöht und einen Mechanismus für eine relativ lange Sensibilisierung gegenüber den Arzneimitteln darstellen kann.

Die Wirkungen von & Dgr; FosB können sich weit über die Regulierung der Arzneimittelsensitivität als solche bis zu komplexeren Verhaltensweisen, die mit dem Suchtprozess zusammenhängen, erstrecken. Mäuse, die ΔFosB überexprimieren, arbeiten härter bei der Selbstverabreichung von Kokain in Selbstverabreichungs-Assays mit fortschreitendem Verhältnis, was nahe legt, dass ΔFosB Tiere für die Anreiz-Motivationseigenschaften von Kokain sensibilisieren und dadurch zu einer Rückfallneigung nach Drogenentzug führen kann (Colbyet al. 2003). ΔFosB-überexprimierende Mäuse zeigen auch verstärkte anxiolytische Wirkungen von Alkohol (Picettiet al. 2001), ein Phänotyp, der mit einer erhöhten Alkoholaufnahme beim Menschen in Verbindung gebracht wurde. Zusammengenommen legen diese frühen Ergebnisse nahe, dass & Dgr; FosB zusätzlich zur zunehmenden Empfindlichkeit gegenüber Missbrauchsdrogen qualitative Verhaltensänderungen hervorruft, die das Suchtverhalten fördern, und unterstützt die oben dargelegte Ansicht, dass & Dgr; FosB als nachhaltiger molekularer Schalter für den Abhängigen fungiert Zustand. Eine wichtige Frage, die derzeit untersucht wird, ist, ob die ΔFosB-Akkumulation während der Arzneimittelexposition das Suchtverhalten nach längeren Entzugsperioden fördert, selbst nachdem sich die ΔFosB-Werte normalisiert haben (siehe unten).

4. Induktion von ΔFosB im Nucleus Accumbens durch natürliche Belohnungen

Es wird angenommen, dass der Nucleus accumbens normal funktioniert, indem er Reaktionen auf natürliche Belohnungen wie Essen, Trinken, Sex und soziale Interaktionen reguliert. Daher besteht ein erhebliches Interesse an einer möglichen Rolle dieser Hirnregion bei sogenannten natürlichen Süchten (z. B. pathologische Überernährung, Glücksspiel, Sport usw.). Tiermodelle solcher Bedingungen sind begrenzt; Nichtsdestoweniger haben wir und andere herausgefunden, dass ein hoher Konsum von verschiedenen Arten von natürlichen Belohnungen zur Anreicherung der stabilen 35-37-kD-Isoformen von ΔFosB im Nucleus Accumbens führt. Dies wurde nach einem hohen Radlauf beobachtet (Werme et al. 2002) sowie nach chronischem Genuss von Saccharose, fettreicher Nahrung oder Sex (Teegarden & Bale 2007; Wallaceet al. 2007; Teegarden et al. in der Presse). In einigen Fällen ist diese Induktion selektiv für die Dynorphin + Untergruppe von mittelgroßen stacheligen Neuronen (Werme et al. 2002). Untersuchungen von induzierbaren, bitransgenen Mäusen und des viralen Gentransfers haben gezeigt, dass die Überexpression von ΔFosB im Nucleus accumbens den Antrieb und den Verbrauch für diese natürlichen Belohnungen erhöht, während die Überexpression eines dominant negativen Jun-Proteins die gegenteilige Wirkung ausübtt (Tabelle 2; Werme et al. 2002; Olaussonet al. 2006; Wallaceet al. 2007). Diese Befunde legen nahe, dass ΔFosB in dieser Hirnregion Tiere nicht nur für Arzneimittelbelohnungen, sondern auch für natürliche Belohnungen sensibilisiert und zu Zuständen natürlicher Abhängigkeit beitragen kann.

5. Induktion von ΔFosB im Nucleus Accumbens durch chronischen Stress

Angesichts der substanziellen Evidenz, dass ΔFosB im Nucleus Accumbens durch chronische Exposition gegenüber Medikamenten und natürlichen Belohnungen induziert wird, war es interessant zu beobachten, dass ΔFosB auch in dieser Hirnregion nach verschiedenen Formen von chronischem Stress, einschließlich Stress, Stress und Stress induziert wird soziale Niederlage (Perrottiet al. 2004; Vialouet al. 2007). Im Gegensatz zu Arzneimitteln und natürlichen Belohnungen wird diese Induktion jedoch in dieser Gehirnregion breiter gesehen, da sie sowohl in Dynorphin + - als auch in Enkephalin + -Untergruppen von mittelgroßen stacheligen Neuronen prominent beobachtet wird. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass diese Induktion von ΔFosB eine positive, bewältigende Reaktion darstellt, die einem Individuum hilft, sich an den Stress anzupassen. Diese Hypothese wird durch vorläufige Befunde gestützt, dass die Überexpression von ΔFosB im Nucleus accumbens durch die Verwendung von induzierbaren, bitransgenen Mäusen oder viral vermittelten Gentransfer in mehreren Verhaltenstests (z. B. soziale Niederlage, erzwungener Schwimmtest), antidepressivartige Reaktionen ausübt ΔcJun-Expression verursacht Pro-Depression-ähnliche Effekte (Vialouet al. 2007). Darüber hinaus übt die chronische Verabreichung von antidepressiven Standardmedikamenten eine ähnliche Wirkung wie Stress aus und induziert ΔFosB in dieser Hirnregion. Obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu validieren, würde eine solche Rolle mit den Beobachtungen übereinstimmen, die ΔFosB erhöht die Empfindlichkeit der Belohnungsschaltung des Gehirns und kann dadurch den Tieren helfen, mit Stressperioden fertig zu werden. Interessanterweise ähnelt diese hypothetische Rolle von ΔFosB im Nucleus accumbens derjenigen, die kürzlich für Periaquäduktalgrau gezeigt wurde, wo der Transkriptionsfaktor auch durch chronischen Stress induziert wird (Bertonet al. 2007).

6. Zielgene für ΔFosB im Nucleus Accumbens

Da ΔFosB ein Transkriptionsfaktor ist, erzeugt es vermutlich diesen interessanten Verhaltensphänotyp im Nucleus Accumbens, indem es die Expression anderer Gene verstärkt oder unterdrückt. Wie in gezeigt Abbildung 1, ΔFosB ist ein verkürztes Produkt des fosB-Gens, dem der größte Teil der C-terminalen Transaktivierungsdomäne, die in FosB voller Länge vorhanden ist, fehlt, aber die Dimerisierungs- und DNA-Bindungsdomänen beibehält. ΔFosB bindet an Mitglieder der Jun-Familie, und das resultierende Dimer bindet AP-1-Stellen in der DNA. Einige In-vitro-Studien legen nahe, dass, weil ΔFosB einen großen Teil seiner Transaktivierungsdomäne fehlt, es als negativer Regulator der AP-1-Aktivität fungiert, während einige andere zeigen, dass ΔFosB die Transkription an AP-1-Stellen aktivieren kann (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yenet al. 1991; Chen et al. 1997).

Unter Verwendung unserer induzierbaren, bitransgenen Mäuse, die ΔFosB oder sein dominantes negatives ΔcJun überexprimieren und die Genexpression auf Affymetrix-Chips analysieren, haben wir gezeigt, dass im Nucleus accumbens in vivo ΔFosB wirkt hauptsächlich als ein Transkriptionsaktivator, während es als ein Repressor für eine kleinere Untergruppe von Genen dient (McClung & Nestler 2003). ichInteressanterweise ist diese differentielle Aktivität von ΔFosB eine Funktion der Dauer und des Grades der ΔFosB-Expression, wobei kurzzeitige, niedrigere Niveaus zu mehr Gen-Repression und längerfristige, höhere Niveaus zu mehr Gen-Aktivierung führen. Dies steht im Einklang mit dem Befund, dass Kurzzeit- und Langzeit-ΔFosB-Ausdrücke zu entgegengesetzten Auswirkungen auf das Verhalten führen: Kurzfristige ΔFosB-Expression, wie die Expression von ΔcJun, reduziert die Kokainpräferenz, während die längerfristige ΔFosB-Expression die Kokainpräferenz erhöht (McClung & Nestler 2003). Der für diesen Wechsel verantwortliche Mechanismus wird derzeit untersucht; Eine neue Möglichkeit, die spekulativ bleibt, ist, dass ΔFosB auf höheren Niveaus Homodimere bilden kann, die die AP-1-Transkription aktivieren (Jorissen et al. 2007).

Mehrere Zielgene von ΔFosB wurden mit einem Kandidatengenansatz (Tabelle 3). Ein Kandidatengen ist GluR2, eine alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA) Glutamat-Rezeptor-Untereinheit (Kelz et al. 1999). ΔFosB-Überexpression in induzierbaren bitransgenen Mäusen erhöht selektiv die GluR2-Expression im Nucleus accumbens, ohne Wirkung auf mehrere andere untersuchte AMPA-Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten, während die ΔcJun-Expression die Fähigkeit von Kokain zur Hochregulation von GluR2 blockiert (Peakmanet al. 2003). AP-1-Komplexe, die ΔFosB (und höchstwahrscheinlich JunD) umfassen, binden eine Konsensus-AP-1-Stelle, die im GluR2-Promotor vorhanden ist. Darüber hinaus erhöht die GluR2-Überexpression durch viral-vermittelten Gentransfer die lohnende Wirkung von Kokain, ähnlich einer verlängerten ΔFosB-Überexpression (Kelz et al. 1999). Da GluR2-haltige AMPA-Kanäle im Vergleich zu AMPA-Kanälen, die diese Untereinheit nicht enthalten, eine geringere Gesamtleitfähigkeit aufweisen, könnte die Kokain- und ΔFosB-vermittelte Hochregulation von GluR2 im Nucleus Accumbens zumindest teilweise für die reduzierten glutamatergen Reaktionen verantwortlich sein diese Neuronen nach chronischer Wirkstoffexposition (Kauer & Malenka 2007; Tabelle 3).

Beispiele für validierte Ziele für ΔFosB im Nucleus Accumbens^a.

·       ↵a Obwohl ΔFosB die Expression zahlreicher Gene im Gehirn reguliert (z. B. McClung & Nestler 2003), listet die Tabelle nur diejenigen Gene auf, die mindestens drei der folgenden Kriterien erfüllen: (i) erhöhte (↑) oder verringerte (↓) Expression auf ΔFosB Überexpression, (ii) reziproke oder äquivalente Regulation durch ΔcJun, einen dominanten negativen Inhibitor der AP-1-vermittelten Transkription, (iii) ΔFosB-haltige AP-1-Komplexe binden an AP-1-Stellen in der Promotorregion des Gens und ( iv) ΔFosB bewirkt in vitro einen ähnlichen Effekt auf die Genpromotoraktivität wie in vivo.

·       ↵b Trotz des Beweises, dass ΔFosB das Dynorphin-Gen in Drogenmissbrauchsmodellen unterdrückt (Zachariou et al. 2006), gibt es weitere Hinweise, dass es unter verschiedenen Umständen das Gen aktivieren könnte (siehe Cenci 2002).

Tabelle 3

Beispiele für validierte Ziele für ΔFosB im Nucleus accumbensa.

Ein weiteres Kandidatenzielgen von ΔFosB im Nucleus Accumbens ist das Opioidpeptid, Dynorphin. Es sei daran erinnert, dass & Dgr; FosB spezifisch durch Drogen in dynorphinproduzierenden Zellen in dieser Gehirnregion induziert wird. Missbrauchsdrogen haben komplexe Auswirkungen auf die Dynorphin-Expression, wobei Zunahmen oder Verminderungen in Abhängigkeit von den verwendeten Behandlungsbedingungen beobachtet werden. Das Dynorphingen enthält AP-1-ähnliche Stellen, die ΔFosB-haltige AP-1-Komplexe binden können. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Induktion von ΔFosB die Dynorphin-Genexpression im Nucleus Accumbens (Zachariouet al. 2006). Es wird angenommen, dass Dynorphin κ-Opioid-Rezeptoren an VTA-Dopamin-Neuronen aktiviert und die dopaminerge Übertragung inhibiert und dadurch Belohnungsmechanismen herunterreguliert (Shippenberg & Rea 1997). HDaher könnte die ΔFosB-Repression der Dynorphin-Expression zur Verbesserung der durch diesen Transkriptionsfaktor vermittelten Belohnungsmechanismen beitragen. Es gibt jetzt direkte Belege für die Beteiligung der Dynorphin-Genrepression am Verhaltensphänotyp von ΔFosB (Zachariouet al. 2006).

Jüngste Beweise haben gezeigt, dass ΔFosB auch das c-fos-Gen reprimiert, das dabei hilft, den molekularen Schalter zu bilden - von der Induktion mehrerer kurzlebiger Proteine ​​der Fos-Familie nach akuter Arzneimittelexposition bis zur vorherrschenden Akkumulation von ΔFosB nach chronischer Wirkstoffexposition- früher zitiert (Renthalet al. in der Presse). Der Mechanismus, der für die ΔFosB-Repression der c-fos-Expression verantwortlich ist, ist komplex und wird nachstehend beschrieben.

Ein anderer Ansatz, der verwendet wurde, um Zielgene von ΔFosB zu identifizieren, hat die Genexpressionsveränderungen gemessen, die bei der induzierbaren Überexpression von ΔFosB (oder ΔcJun) im Nucleus accumbens unter Verwendung von DNA-Expressionsarrays, wie zuvor beschrieben, auftreten. Dieser Ansatz hat zur Identifizierung vieler Gene geführt, die durch die Expression von ΔFosB in dieser Hirnregion auf- oder abreguliert werden (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). TZwei Gene, die durch die Wirkung von ΔFosB als Transkriptionsaktivator induziert zu werden scheinen, sind die Cyclin-abhängige Kinase-5 (Cdk5) und ihr Cofaktor P35 (Bibbet al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 wird auch durch chronisches Kokain im Nucleus accumbens induziert, ein Effekt, der durch die Expression von ΔcJun blockiert wird, und ΔFosB bindet und aktiviert das Cdk5-Gen durch eine AP-1-Stelle in seinem Promotor (Chen et al. 2000; Peakmanet al. 2003). Cdk5 ist ein wichtiges Ziel von ΔFosB, da seine Expression direkt mit Änderungen im Phosphorylierungszustand zahlreicher synaptischer Proteine ​​einschließlich Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten verbunden ist (Bibbet al. 2001), sowie eine Zunahme der dendritischen Wirbelsäulendichte (Norrholmet al. 2003; Lee et al. 2006), im Nucleus Accumbens, die mit chronischer Kokainverabreichung assoziiert sind (Robinson & Kolb 2004). Kürzlich wurde die Regulation der Cdk5-Aktivität im Nucleus accumbens direkt mit Veränderungen der Verhaltenseffekte von Kokain in Verbindung gebracht (Taylor et al. 2007).

Ein anderes ΔFosB-Ziel, das unter Verwendung von Microarrays identifiziert wurde, ist NF & kgr; B. Dieser Transkriptionsfaktor wird im Nucleus accumbens durch ΔFosB-Überexpression und chronisches Kokain induziert, ein Effekt, der durch ΔcJun-Expression blockiert wird (Ang et al. 2001; Peakmanet al. 2003). Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Induktion von NFκB auch zur Fähigkeit von Kokain beitragen kann, dendritische Stacheln in Neuronen des Nucleus accumbens zu induzieren (Russoet al. 2007). Darüber hinaus wurde NFκB mit einigen der neurotoxischen Wirkungen von Methamphetamin in striatalen Regionen in Verbindung gebracht (Asanuma & Cadet 1998). Die Beobachtung, dass NFκB ein Zielgen für ΔFosB ist, unterstreicht die Komplexität der Mechanismen, durch die ΔFosB die Wirkungen von Kokain auf die Genexpression vermittelt. Zusätzlich zu den Genen, die durch ΔFosB direkt über AP-1-Stellen auf den Genpromotoren reguliert werden, würde erwartet werden, dass ΔFosB viele zusätzliche Gene über eine veränderte Expression von NFκB und vermutlich auch andere Transkriptionsregulationsproteine ​​regulierts.

Die DNA-Expressions-Arrays stellen eine reichhaltige Liste vieler zusätzlicher Gene bereit, die direkt oder indirekt durch ΔFosB angesprochen werden können. Zu diesen Genen gehören zusätzliche Neurotransmitter-Rezeptoren, Proteine, die an prä- und postsynaptischen Funktionen beteiligt sind, viele Arten von Ionenkanälen und intrazelluläre Signalproteine ​​sowie Proteine, die das neuronale Zytoskelett und das Zellwachstum regulieren (McClung & Nestler 2003). Weitere Arbeiten sind erforderlich, um jedes dieser zahlreichen Proteine ​​als echte Ziele von Kokain zu bestätigen, das durch ΔFosB wirkt, und um die genaue Rolle zu bestimmen, die jedes Protein bei der Vermittlung der komplexen neuralen und verhaltensbezogenen Aspekte der Kokainwirkung spielt. Letztendlich wird es jedoch entscheidend darauf ankommen, über die Analyse einzelner Zielgene hinaus auf die Regulation von Gengruppen zu setzen, deren koordinierte Regulation vermutlich zur Vermittlung des Suchtstatus erforderlich ist.

7. Induktion von ΔFosB in anderen Hirnregionen

Die bisherige Diskussion hat sich ausschließlich auf den Nucleus accumbens konzentriert. Während dies eine Schlüsselhirnbelohnungsregion ist und für die süchtig machenden Handlungen von Kokain und anderen Drogen des Missbrauchs wichtig ist, sind viele andere Gehirnregionen auch entscheidend für die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines Suchtzustandes. Eine wichtige Frage ist also, ob ΔFosB, das in anderen Hirnregionen jenseits des Nucleus accumbens wirkt, auch die Drogenabhängigkeit beeinflussen kann. ichInzwischen gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Stimulanzien und Opiatdrogen ΔFosB in verschiedenen Hirnregionen induzieren, die mit verschiedenen Aspekten der Abhängigkeit in Zusammenhang stehenn (Nyeet al. 1995; Perrottiet al. 2005, 2008; McDaidet al. 2006a,b; Liuet al. 2007).

Eine aktuelle Studie hat die Induktion von ΔFosB in diesen verschiedenen Gehirnregionen systematisch über vier verschiedene Drogen untersucht: Kokain; Morphium; Cannabinoide; und Ethanol (Tabelle 4; Perrottiet al. 2008). Alle vier Arzneimittel induzieren den Transkriptionsfaktor in unterschiedlichem Ausmaß in Nucleus accumbens und dorsalem Striatum sowie in präfrontalem Kortex, Amygdala, Hippocampus, Bettnukleus der Stria terminalis und interstitiellem Nucleus des hinteren Extremums der vorderen Kommissur. Kokain und Ethanol allein induzieren ΔFosB im lateralen Septum, alle Arzneimittel mit Ausnahme von Cannabinoiden induzieren ΔFosB im periaquäduktalen Grau und Kokain ist einzigartig in der Induktion von ΔFosB in Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -erge Zellen im hinteren ventralen Tegmentum (Perrotti et al. 2005, 2008). Zusätzlich wurde gezeigt, dass Morphin ΔFosB im ventralen Pallidum induziert (McDaidet al. 2006a). In jeder dieser Regionen sind es die 35-37-kD-Isoformen von & Dgr; FosB, die sich bei chronischer Arzneimittelexposition akkumulieren und während des Entzugs für relativ lange Zeiträume bestehen.

Tabelle 4

Vergleich von Hirnregionen, die nach chronischer Exposition gegenüber repräsentativen Missbrauchsdrogen eine ΔFosB-Induktion zeigen^a.

·       ↵a Die Tabelle zeigt nicht die relativen Niveaus der ΔFosB-Induktion durch die verschiedenen Arzneimittel. Siehe Perrotti et al. (2008) für diese Information.

·       ↵b Die Wirkung von Kokain, Ethanol und Cannabinoiden auf die Induktion von ΔFosB im ventralen Pallidum wurde noch nicht untersucht, eine solche Induktion wurde jedoch als Reaktion auf Methamphetamin beobachtet (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c Die Induktion von ΔFosB wird in mehreren Teilregionen des präfrontalen Kortex beobachtet, einschließlich des intralimbischen (medial präfrontalen) und orbitofrontalen Kortex.

Ein Hauptziel zukünftiger Forschung ist es, Studien durchzuführen, analog zu den oben für Nucleus Accumbens beschriebenen, um die durch ΔFosB vermittelten neuralen und Verhaltensphänotypen für jede dieser Gehirnregionen abzugrenzen. Dies stellt ein enormes Unterfangen dar, ist jedoch entscheidend für das Verständnis des globalen Einflusses von ΔFosB auf den Suchtprozess.

Wir haben in letzter Zeit einen bedeutenden Schritt in dieser Hinsicht getan, indem wir viral-vermittelten Gentransfer zur Charakterisierung der Wirkungen von ΔFosB in einer Subregion des präfrontalen Kortex, nämlich des orbitofrontalen Kortex, verwendet haben. Diese Region ist stark an Sucht beteiligt, insbesondere an der Impulsivität und Zwanghaftigkeit, die einen abhängigen Zustand kennzeichnen (Kalivas & Volkow 2005). Interessanterweise induzieren im Gegensatz zum Nucleus accumbens, wenn selbst verabreichtes Koks und Kokain vergleichbare Werte von ΔFosB induzieren, wie bereits erwähnt, Wir beobachteten, dass die Selbstverabreichung von Kokain eine mehrfach stärkere Induktion von ΔFosB im orbitofrontalen Kortex bewirkt, was darauf hindeutet, dass diese Reaktion mit volitionalen Aspekten der Arzneimittelverabreichung zusammenhängen könnte (Winstanleyet al. 2007). Wir verwendeten dann Nagtentests der Aufmerksamkeit und Entscheidungsfindung (z. B. Five-Choice-Serie Reaktionszeit und Verzögerung-Rabatt-Tests), um festzustellen, ob ΔFosB im orbitofrontalen Kortex zu medikamenteninduzierten Veränderungen in Kognition beiträgt. Wir fanden heraus, dass die Behandlung mit chronischem Kokain eine Toleranz gegenüber kognitiven Beeinträchtigungen durch akutes Kokain hervorruft. Die virale Überexpression von ΔFosB innerhalb dieser Region imitierte die Wirkung von chronischem Kokain, während die Überexpression des dominanten negativen Antagonisten ΔJunD diese Verhaltensanpassung verhindert. DNA-Expressions-Microarray-Analysen identifizierten mehrere mögliche molekulare Mechanismen, die dieser Verhaltensänderung zugrunde liegen, einschließlich eines Kokain- und ΔFosB-vermittelten Anstiegs der Transkription des metabotrophen Glutamatrezeptors mGluR5 und GABA_A Rezeptor sowie Substanz P (Winstanleyet al. 2007). Der Einfluss dieser und vieler anderer mutmaßlicher ΔFosB-Targets erfordert weitere Untersuchungen.

Diese Befunde deuten darauf hin, dass ΔFosB dazu beiträgt, die Toleranz gegenüber kognitionsstörenden Wirkungen von Kokain zu vermitteln. Benutzer, die Toleranz gegenüber den schädlichen Auswirkungen von Kokain erfahren, werden eher Kokain-abhängig werden, während diejenigen, die das Medikament am Arbeitsplatz oder in der Schule störender finden, weniger süchtig werden (Shaffer & Eber 2002). Die Toleranz gegenüber kognitiven Störungen, die durch Kokain bei Kokain-erfahrenen Personen verursacht werden, kann daher die Aufrechterhaltung der Abhängigkeit erleichtern. Auf diese Weise kann die ΔFosB-Induktion im orbitofrontalen Kortex einen süchtigen Zustand fördern, ähnlich wie im Nucleus accumbens, wo ΔFosB die Sucht fördert, indem die Belohnungs- und Anreizmotivationseffekte des Medikaments verstärkt werden.

8. Epigenetische Mechanismen der ΔFosB-Wirkung

Bis vor kurzem stützten sich alle Studien zur Transkriptionsregulation im Gehirn auf Messungen der Steady-State-mRNA-Spiegel. Zum Beispiel umfasste die Suche nach ΔFosB-Zielgenen die Identifizierung von mRNAs, die bei ΔFosB- oder ΔcJun-Überexpression hoch- oder runterreguliert wurden, wie zuvor angegeben. Diese Analyseebene war sehr nützlich bei der Identifizierung mutmaßlicher Ziele für ΔFosB; Es ist jedoch von Natur aus begrenzt, Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen zu gewähren. Vielmehr stützten sich alle Untersuchungen von Mechanismen auf In-vitro-Maßnahmen wie die Bindung von ΔFosB an die Promotorsequenzen eines Gens in Gel-Shift-Assays oder die ΔFosB-Regulation der Promotoraktivität eines Gens in der Zellkultur. Dies ist unbefriedigend, da die Mechanismen der Transkriptionsregulation dramatische Unterschiede von Zelltyp zu Zelltyp aufweisen, so dass praktisch völlig unbekannt ist, wie ein Drogenmissbrauch oder ΔFosB seine spezifischen Gene im Gehirn in vivo reguliert.

Untersuchungen epigenetischer Mechanismen ermöglichen es erstmals, die Hüllkurve noch einen Schritt weiter zu schieben und die Transkriptionsregulation in den Gehirnen verhaltensreifer Tiere direkt zu untersuchen (Tsankovaet al. 2007). Historisch gesehen beschreibt der Begriff Epigenetik Mechanismen, durch die Zellmerkmale vererbt werden können, ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird. Wir verwenden den Begriff im weiteren Sinne, um "die strukturelle Anpassung von Chromosomenregionen zu erfassen, um veränderte Aktivitätszustände zu registrieren, zu signalisieren oder aufrechtzuerhalten" (Vogel 2007). Somit wissen wir jetzt, dass die Aktivität von Genen durch die kovalente Modifikation (z. B. Acetylierung, Methylierung) von Histonen in der Nähe der Gene und die Rekrutierung verschiedener Arten von Coaktivatoren oder Corepressoren der Transkription gesteuert wird. Chromatin-Immunpräzipitationstests (ChIP) ermöglichen es, dieses wachsende Wissen der Chromatinbiologie zu nutzen, um den Aktivierungszustand eines Gens in einer bestimmten Gehirnregion eines Tieres zu bestimmen, das mit einem Drogenmissbrauch behandelt wurde.

Englisch: www.opus-bayern.de/uni-wuerzburg/fr...s=1512&la=de Beispiele, wie Studien zur Chromatinregulation uns helfen können, die detaillierten molekularen Mechanismen der Wirkung von Kokain und von ΔFosB zu verstehen, sind in Abbildung 3. Wie oben erwähnt, kann & Dgr; FosB abhängig von dem beteiligten Zielgen entweder als Transkriptionsaktivator oder als Repressor fungieren. Um Einblick in diese Vorgänge zu gewinnen, analysierten wir den Chromatinstatus von zwei repräsentativen Gen-Targets für ΔFosB, cdk5, die durch ΔFosB und c-fos im Nucleus Accumbens reprimiert werden. Chromatin-Immunpräzipitationsstudien zeigten, dass Kokain das cdk5-Gen in dieser Hirnregion durch die folgende Kaskade aktiviert: ΔFosB bindet an das cdk5-Gen und rekrutiert dann Histonacetyltransferasen (HAT; Acetylierung nahe gelegener Histone) und SWI-SNF-Faktoren; Beide Aktionen fördern die Gentranskription (Kumaret al. 2005; Levineet al. 2005). Chronisches Kokain erhöht die Histonacetylierung durch die Phosphorylierung und Hemmung von Histondeacetylasen (HDAC), die normalerweise Gene deacetylieren und reprimieren; Renthalet al. 2007). Im Gegensatz dazu reprimiert Kokain das c-fos-Gen: Wenn ΔFosB an dieses Gen bindet, rekrutiert es eine HDAC und möglicherweise Histon-Methyltransferasen (HMT; die nahe gelegenen Histone methylieren) und hemmt dadurch die c-fos-Transkription (Abbildung 3; Renthalet al. in der Presse). Eine zentrale Frage ist: Was bestimmt, ob ΔFosB ein Gen aktiviert oder unterdrückt, wenn es an den Promotor dieses Gens bindet?

Figure 3

Epigenetische Mechanismen der ΔFosB-Wirkung. Die Abbildung veranschaulicht die sehr unterschiedlichen Konsequenzen, wenn ΔFosB an ein Gen bindet, das es aktiviert (z. B. cdk5) gegenüber Repressionen (z. B. c-fos). (a) Bei dem cdk5-Promoter rekrutiert ΔFosB HAT- und SWI-SNF-Faktoren, die die Genaktivierung fördern. Es gibt auch Hinweise auf den Ausschluss von HDACs (siehe Text). (b) Im Gegensatz dazu rekrutiert ΔfosB am c-fos-Promotor sowohl HDAC1 als auch möglicherweise HMTs, die die Genexpression unterdrücken. A, P und M zeigen Histonacetylierung, Phosphorylierung bzw. Methylierung.

Diese frühen Studien über epigenetische Mechanismen der Drogenabhängigkeit sind aufregend, weil sie versprechen, grundlegend neue Informationen über die molekularen Mechanismen zu enthüllen, durch die Missbrauchsdrogen die Genexpression in Nucleus accumbens und anderen Hirnregionen regulieren. Die Kombination von DNA-Expressionsarrays mit sogenannten ChIP-On-Chip-Assays (wobei Veränderungen der Chromatinstruktur oder Transkriptionsfaktorbindung genomweit analysiert werden können) wird zur Identifizierung von Arzneistoff- und & Dgr; FosB-Zielgenen mit einem viel höheren Grad an Vertrauen und Vollständigkeit führen. Darüber hinaus sind epigenetische Mechanismen besonders attraktive Kandidaten, um die sehr langlebigen Phänomene zu vermitteln, die für einen Zustand der Sucht zentral sind. Auf diese Weise stellen Arzneimittel- und ΔFosB-induzierte Veränderungen in Histonmodifikationen und verwandten epigenetischen Veränderungen potentielle Mechanismen bereit, durch die transkriptionale Veränderungen lange nach dem Ende der Arzneimittelexposition fortbestehen können und möglicherweise sogar nach dem Abbau von ΔFosB auf normale Werte.

9. Schlussfolgerungen

Das Muster der Induktion von ΔFosB im Nucleus accumbens durch chronische Exposition gegenüber natürlichen Belohnungen, Stress oder Drogenmissbrauch wirft eine interessante Hypothese hinsichtlich der normalen Funktion des Proteins in dieser Gehirnregion auf. Wie in dargestellt Abbildung 2gibt es unter normalen Bedingungen einen nennenswerten Gehalt an ΔFosB im Nucleus accumbens. Dies ist einzigartig für striatale Regionen, da ΔFosB an anderer Stelle im gesamten Gehirn zu Studienbeginn praktisch nicht nachweisbar ist. Wir nehmen an, dass die ΔFosB-Spiegel im Nucleus accumbens ein Auslesen der Exposition eines Individuums gegenüber emotionalen und negativen emotionalen Reizen darstellen, die angesichts der zeitlichen Eigenschaften des Proteins über relativ lange Zeiträume integriert sind. Die partiellen Unterschiede in der zellulären Spezifität der ΔFosB-Induktion durch Belohnung gegenüber aversiven Stimuli sind kaum bekannt, und es sind weitere Arbeiten erforderlich, um die funktionellen Konsequenzen dieser Unterscheidungen aufzuklären. Wir nehmen weiter an, dass, wenn ein höheres Maß an emotionaler Stimulation mehr ΔFosB in Nucleus accumbens-Neuronen induziert, die Funktion der Neuronen verändert wird, so dass sie empfindlicher auf belohnende Stimuli reagieren. Auf diese Weise würde die Induktion von ΔFosB das belohnungsbezogene (dh emotionale) Gedächtnis durch afferente Projekte des Nucleus accumbens fördern. Unter normalen Umständen wäre die Induktion moderater ΔFosB-Spiegel durch Belohnung oder aversive Reize anpassungsfähig, indem die Anpassung eines Tieres an Umweltprobleme verbessert wird. Die unter pathologischen Bedingungen (z. B. chronische Exposition gegenüber einer Droge des Missbrauchs) beobachtete übermäßige Induktion von ΔFosB würde jedoch zu einer übermäßigen Sensibilisierung der Schaltkreise des Nucleus accumbens führen und letztendlich zu pathologischen Verhaltensweisen (z. B. zwanghaftes Suchen und Nehmen von Drogen) im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit beitragen. Die ΔFosB-Induktion in anderen Hirnregionen würde vermutlich zu bestimmten Aspekten eines Suchtzustands beitragen, wie jüngste Ergebnisse der ΔFosB-Wirkung im orbitofrontalen Kortex nahe legen.

Wenn diese Hypothese richtig ist, ergibt sich die interessante Möglichkeit, dass ΔFosB-Spiegel in Nucleus accumbens oder möglicherweise anderen Hirnregionen als Biomarker verwendet werden könnten, um den Aktivierungszustand der Belohnungsschaltung eines Individuums sowie den Grad eines Individuums zu bewerten ist "süchtig", sowohl während der Entwicklung einer Sucht als auch ihres allmählichen Abnehmens während eines längeren Entzugs oder einer längeren Behandlung. Die Verwendung von ΔFosB als Marker für einen Suchtzustand wurde in Tiermodellen gezeigt. Jugendliche Tiere zeigen eine viel größere Induktion von ΔFosB im Vergleich zu älteren Tieren, was mit ihrer größeren Anfälligkeit für Abhängigkeit übereinstimmt (Ehrlichet al. 2002). Darüber hinaus Dämpfung der Belohnungseffekte von Nikotin mit einer GABA_B Rezeptor positiver allosterischer Modulator ist mit der Blockade der Nikotininduktion von ΔFosB im Nucleus Accumbens (Mombereauet al. 2007). Obwohl hoch spekulativ, ist es denkbar, dass ein kleinmolekularer PET-Ligand mit hoher Affinität für ΔFosB verwendet werden könnte, um Suchterkrankungen zu diagnostizieren und den Fortschritt während der Behandlung zu überwachen.

Schließlich stellen ΔFosB selbst oder eines der zahlreichen Gene, die es reguliert - identifiziert durch DNA-Expressionsarrays oder ChIP-on-Chip-Assays - potenzielle Ziele für die Entwicklung grundlegend neuer Therapien für die Drogenabhängigkeit dar. Wir glauben, dass es unbedingt erforderlich ist, über herkömmliche Wirkstofftargets (z. B. Neurotransmitterrezeptoren und -transporter) hinaus nach potenziellen Suchtmitteln zu suchen. Die genomweiten Transkriptionskarten, die mit den heutigen fortschrittlichen Technologien kompatibel sind, bieten eine vielversprechende Quelle für solche neuartigen Ziele bei unseren Bemühungen, Suchtstörungen besser zu behandeln und letztendlich zu heilen.

Anerkennungen

Offenlegung. Der Autor meldet keine Interessenkonflikte bei der Erstellung dieser Überprüfung.

Fußnoten

· Ein Beitrag von 17 zu einer Diskussionsrunde zum Thema "Die Neurobiologie der Sucht: neue Perspektiven".

· © 2008 The Royal Society

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