18. Dezember 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Alle Rechte vorbehalten
+ Autorenverbindungen
- 1Abteilung für Tiere in Wissenschaft und Gesellschaft, Abteilung für Verhaltensneurowissenschaften, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Utrecht, 3584 CG Utrecht, Niederlande
- 2Rudolf Magnus Institut für Neurowissenschaften, Abteilung für Neurowissenschaften und Pharmakologie, Universitätsklinikum Utrecht, 3584 CG Utrecht, Niederlande
- 3Université de Bordeaux, Neurodégénératives-Institut des Maladies, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Frankreich
- Korrespondenz: [E-Mail geschützt]
Abstrakt
Es wird zunehmend anerkannt, dass das Studium der Drogenkonsumierung bei Labortieren nicht gleichbedeutend mit der Untersuchung einer echten Sucht ist, die durch den Verlust der Kontrolle über den Drogenkonsum gekennzeichnet ist. Dies hat jüngste Arbeiten angeregt, die auf die Erfassung echter suchtabhängiger Verhaltensweisen bei Tieren abzielten. In dieser Arbeit fassen wir empirische Beweise für das Auftreten mehrerer DSM-IV-ähnlicher Suchtsymptome bei Tieren nach längerem Drogenkonsum zusammen. Zu diesen Symptomen zählen die Eskalation des Drogenkonsums, neurokognitive Defizite, Resistenz gegen das Aussterben, erhöhte Motivation für Medikamente, Präferenz für Medikamente gegenüber nicht-medikamentösen Belohnungen und Beständigkeit gegen Bestrafung. Die Tatsache, dass suchtähnliches Verhalten bei Tieren vorkommen und untersucht werden kann, bietet uns die aufregende Gelegenheit, den neuronalen und genetischen Hintergrund der Drogensucht zu untersuchen, von der wir hoffen, dass sie letztendlich zur Entwicklung wirksamerer Therapien für diese verheerende Erkrankung führt.
Die Drogensucht ist ein enormes medizinisches Problem, nicht zuletzt wegen der daraus folgenden ungesunden Lebensweise und der Komorbidität mit anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen. Darüber hinaus betrifft es aufgrund seiner sozioökonomischen und rechtlichen Auswirkungen auf die Gesellschaft viel mehr Menschen als die Süchtigen. Es wurde berechnet, dass die Drogensucht mehr als 40% der finanziellen Kosten aller schweren neuropsychiatrischen Erkrankungen für die Gesellschaft ausmacht (Uhl und Grow 2004).
Sucht ist eine chronische rezidivierende Erkrankung, die durch den Verlust der Kontrolle über die Einnahme von Medikamenten gekennzeichnet ist. Im Verlauf des Suchtprozesses eskaliert der Drogenkonsum von gelegentlichem Konsum zu unangemessenem Konsum ("Missbrauch"), und der Patient verliert letztendlich die Kontrolle über Drogensucht und -einnahme, was unter anderem durch das Auftreten drogenbezogener Aktivitäten gekennzeichnet ist auf Kosten früherer sozialer und beruflicher Aktivitäten und des fortgesetzten Drogenkonsums trotz der nachteiligen Folgen.
Obwohl in den letzten Jahren in dieser Hinsicht Fortschritte erzielt wurden (O'Brien 2008; Koobet al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), besteht immer noch ein dringender Bedarf an wirksameren Pharmakotherapien für die Drogensucht, insbesondere solche, die auf den Verlust der Kontrolle über die Drogenkonsumierung abzielen, die den Kern der Erkrankung bildet. Um die Entwicklung einer solchen Therapie zu erleichtern, ist die Aufklärung der neuronalen Substrate des zwanghaften Drogenkonsums wesentlich. Die neurobiologischen Faktoren, die zwangsweise vom zwanghaften Drogenkonsum unterscheiden, sind jedoch nicht bekannt, nicht zuletzt wegen der Schwierigkeiten, den Kontrollverlust über den Drogenkonsum im Tierversuch festzustellen. In den letzten zwei Jahrzehnten ist es mehreren Forschern gelungen, den süchtigen Phänotyp bei Labortieren zu emulieren, und wir beginnen, die neurobiologischen Faktoren zu verstehen, die den gelegentlichen Konsum von Drogen unterscheiden (z. B. Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
In der vorliegenden Übersicht werden die jüngsten Fortschritte beschrieben, die bei der Untersuchung von Aspekten des Suchtverhaltens im Tierversuch erzielt wurden. In den letzten fünf Jahrzehnten haben Studien zur Medikamenten-Selbstverabreichung, konditionierten Platzpräferenzen und intrakraniellen Selbststimulation zu einer riesigen Datenmenge über die neuralen Substrate der Belohnung und Verstärkung von Medikamenten geführt (z. B. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Dieses Wissen war von unschätzbarem Wert für unser Verständnis der Gründe, warum Menschen mit dem Konsum von Drogen beginnen, und in gewissem Maße, warum der Drogenkonsum nach der anfänglichen Exposition fortgesetzt wird. Es besteht jedoch ein zunehmendes Bewusstsein, dass die Untersuchung der reinen Drogenkonsumierung bei Tieren nicht gleichbedeutend ist mit der Untersuchung einer echten Sucht, die durch den Verlust der Kontrolle über den Drogenkonsum gekennzeichnet ist. Die Erkenntnis dieser Tatsache in diesem Bereich hat die Forschung in den letzten ein oder zwei Jahrzehnten inspiriert, in der Forscher versucht haben (und, wie wir behaupten möchten, in beträchtlichem Maße gelungen sind), echte Aspekte des suchtähnlichen Verhaltens bei Labortieren zu erfassen (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren und Everitt 2005; Kenny 2007). Im Folgenden werden die Belege für das Auftreten von suchtabhängigen Phänotypen im Tierversuch diskutiert. Weil die DSM-IV-Kriterien für Sucht (Tabelle 1) (American Psychiatric Association 2000) sind weithin als Prüfstein zur Definition und Charakterisierung von suchtabhängigem Verhalten anerkannt, wir werden diese als Leitfaden zur Beschreibung der Tierstudien verwenden. Insbesondere identifizieren wir verschiedene Möglichkeiten, wie diese DSM-IV-Kriterien in einem Tiermodell untersucht werden können (Tabelle 2) (Wolffgramm und Heyne 1995; Ahmed und Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren und Everitt 2004; Ahmed 2012) und beschreibt dann den Nachweis, dass diese Phänomene bei Labortieren nach wiederholtem oder längerem Drogenkonsum beobachtet werden können.
Schau dir diese Tabelle an:
Tabelle 1.
DSM-IV-Kriterien für die Drogensucht
Schau dir diese Tabelle an:
Tabelle 2.
Darstellung der DSM-IV-Kriterien in Tierversuchen zur Drogensucht
Vorherige SektionNächster Abschnitt
TIERISCHE STUDIEN DES ADDICTIVE VERHALTENS
Eskalation des Drogenkonsums
Die Eskalation des Drogenkonsums ist ein wichtiges Stadium beim Übergang zur Sucht (Ahmed 2012). In fast allen Fällen der Abhängigkeit geht der Verlust der Kontrolle über den Drogenkonsum vor oder einher mit einer dramatischen Zunahme der Drogenkonsumierung, die wahrscheinlich eine Reihe neuronaler Anpassungen hervorruft, die den Abstieg in den abhängigen Zustand erleichtern (Vanderschuren und Everitt 2005; Kalivas und O'Brien 2008). Traditionell wurde der Anstieg des Drogenkonsums im Laufe der Zeit auf das Auftreten von Toleranz (dh Abnahme der positiven oder negativen subjektiven Wirkungen des Medikaments) oder auf Entzugserscheinungen (wobei der Drogenkonsum nicht nur zum Erzielen positiver subjektiver Effekte, sondern auch zur Erzielung von Nebenwirkungen dient den negativen Zustand des Rückzugs verbessern). Diese beiden Faktoren, die bei DSM-IV die ersten beiden Symptome der Sucht sind, können eindeutig zu einer Eskalation des Drogenkonsums beitragen. Man sollte jedoch eine Eskalation des Drogenkonsums nicht mit Toleranz gleichsetzen, da andere medizinische, psychologische, gesellschaftliche und wirtschaftliche Faktoren ebenfalls zu einer Eskalation des Drogenkonsums beitragen können (Ahmed 2011).
In Tierversuchen wurde die Eskalation der Medikamenteneinnahme am häufigsten in Kokain und Ethanol zur Selbstverabreichung untersucht. Eine wegweisende Studie von Ahmed und Koob (1998) zeigten, dass Ratten mit erweitertem Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung (dh 6 h / d) ihre Kokainzufuhr über Tage allmählich erhöhten, während sie bei eingeschränktem Zugang zum Medikament (dh 1 h / d) selbst nach mehreren Versuchen bemerkenswert stabil blieben Monate des Testens (Ahmed und Koob 1999). Die Eskalation der Kokainzufuhr mit erweitertem Zugang zum selbst verabreichten Medikament wurde viele Male unabhängig wiederholt (z. B. Ben-Shahar et al. 2008; Mantschet al. 2008; Oleson und Roberts 2009; Quadros und Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; zur Überprüfung, siehe Ahmed 2011, 2012). Es wurde auch gezeigt, dass Ratten mit einer Eskalation von Kokain-Selbstverabreichung andere Verhaltensmerkmale des Suchtverhaltens aufweisen, wie etwa eine erhöhte Motivation für das Medikament (Paterson und Markou 2003; Lenoir und Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; aber sieh Liu et al. 2005a), eine erhöhte Sensitivität für die Wiederaufnahme von Kokain, das nach dem Aussterben sucht (Mantschet al. 2004; Ahmed und Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt und Kalivas 2007) und verringerte Sensibilität für die Bestrafung von Kokainsuchenden (Vanderschuren und Everitt 2004; Ahmed 2012). Eine Eskalation der Selbstverabreichung nach erweitertem Zugang zu dem selbst verabreichten Medikament wurde später auch für andere Missbrauchsmedikamente gefunden, einschließlich Methamphetamin (z. B. Kitamura et al. 2006), Heroin (Ahmed et al. 2000) und Methylphenidat (Marusich et al. 2010), aber bemerkenswerterweise nicht für Nikotin (Paterson und Markou 2004; Kenny und Markou 2005).
In einer etwas anderen Situation wurde wiederholt gezeigt, dass die orale Ethanolaufnahme bei Ratten und Mäusen im Laufe der Zeit ebenfalls zunimmt. In einer wegweisenden Studie Weise (1973) zeigten, dass Ratten, die intermittierenden Zugang zu Ethanol erhielten (dh jeden zweiten Tag), ihren Alkoholkonsum im Laufe der Zeit allmählich erhöhten. Anschließend Wolffgramm und Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm und Heyne 1991, 1995) zeigten, dass Ratten nach mehrmonatiger relativ stabiler Ethanolzufuhr ihren Alkoholkonsum erhöhen, was mit anderen Anzeichen von suchtabhängigem Verhalten (z. B. Beständigkeit gegen Bestrafung, siehe unten) verbunden ist. Interessanterweise zeigten sie im Vergleich zu anderen Medikamenten wie Amphetamin (Heyne und Wolffgramm 1998) das Opiat Etonitazen (Wolffgramm und Heyne 1995, 1996), aber weniger für Nikotin (Galli und Wolffgramm 2011). In Übereinstimmung mit diesen Feststellungen haben Spanagel und Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel und Hölter 1999) zeigten, dass Ratten mit Zugang zu verschiedenen Ethanolkonzentrationen in ihren heimischen Käfigen ihre Aufnahme nach langfristiger Ethanolexposition mit wiederholten Entzugszeiten erhöhten. Darüber hinaus entwickelten diese Tiere eine Präferenz für das Trinken höherer Ethanolkonzentrationen und zeigten Anzeichen einer verringerten Anfälligkeit für die Bestrafung. In einer operanten Umgebung zeigte sich auch bei wiederholter Deprivation von Ethanol ein Anstieg der Ansprechrate für Ethanol sowohl bei fester als auch bei progressiver Ratio, was auf eine Steigerung der Motivation zur Selbstverabreichung von Ethanol schließen lässt (Rodd et al. 2003). Ausdehnung dieser Studien auf eine andere Art, Lesscher et al. (2009) haben gezeigt, dass in einem eingeschränkten Zugangswahl-Paradigma, in dem Mäuse für 2 h / d Zugang zu Ethanol hatten, diese Tiere ihre Ethanolzufuhr schrittweise über 4 pro Woche erhöhten.
Behinderung der Beherrschung des Verhaltens: Neurokognitive Defizite
Das Auftreten von neurokognitiven Defiziten bei der Drogensucht ist gut dokumentiert (Bechara 2005; Garavan und Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Im Großen und Ganzen sind die kognitiven Suchtdefizite relativ mild und beeinflussen eine Vielzahl von Funktionen wie Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Gedächtnis, Planung, Impulskontrolle und Entscheidungsfindung. Diese Defizite tragen in mehrfacher Hinsicht zur Sucht bei. Zum Beispiel spielt eine gestörte Impulskontrolle, im Sinne der Schwierigkeit, präventive Drogenkonsumaktionen zu hemmen oder auf zukünftige Befriedigung zu warten, dh den verzögerten Nutzen eines drogenfreien Lebensstils gegen eine unmittelbare Medikamentenbelohnung abzuwägen, eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Suchtverhalten. Darüber hinaus können kognitive Defizite im Bereich der Aufmerksamkeit, des Arbeitsgedächtnisses und des Gedächtnisses den Erfolg von Rehabilitationsprogrammen einschränken, wenn die Teilnehmer Schwierigkeiten haben, sich an das Gelernte während einer Beratungssitzung zu erinnern oder sich daran zu erinnern. Tatsächlich hat eine beeinträchtigte Entscheidungsfindung bei einer Glücksspielaufgabe gezeigt, dass sie das Risiko eines Rückfalls bei Alkoholikern vorhersagt (Bowden-Jones et al. 2005) und mangelnde Impulskontrolle ist mit einer schlechten Behandlungsretention bei Kokainabhängigen verbunden (Moelleret al. 2001) und frühere Rückfälle bei Alkoholikern (Charney et al. 2010).
Es ist offensichtlich schwer, aus Studien am Menschen zu unterscheiden, ob diese neurokognitiven Defizite die Ursache oder die Folge von Suchtverhalten sind, obwohl es Anzeichen dafür gibt, dass Impulskontrolldefizite Jugendliche zu Rauchen, Alkoholismus und Drogenmissbrauch prädisponieren (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Interessanterweise gibt es eine Reihe von Tierstudien, die den Zusammenhang zwischen Suchtverhalten und neurokognitiver Funktion untersuchen. Im Allgemeinen unterstützen diese Studien sowohl Ursachen als auch Konsequenzen. So prognostiziert eine hohe Impulsivität bei Ratten die Anfälligkeit für Alkoholkonsum, Nikotin-Selbstverabreichung, Kokain-Selbstverabreichung und Anzeichen einer Kokainsucht (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), obwohl impulsives Verhalten die Heroin-Selbstverwaltung nicht vorhersagt (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Umgekehrt hat sich gezeigt, dass eine Zeit der Selbstverabreichung von Kokain, Methamphetamin, MDMA oder Heroin eine Vielzahl kognitiver Funktionen bei Ratten beeinflusst, einschließlich Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, kognitive Flexibilität, Objekterkennungsspeicher und impulsives Verhalten (Dalleyet al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogerset al. 2008; Gipson und Bardo 2009; Winstanleyet al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Interessanterweise wurden einige dieser Defizite spezifisch (oder auffälliger) bei Tieren beobachtet, bei denen es in der Vergangenheit zu einer Drogenkonsumierung kam (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogerset al. 2008; Gipson und Bardo 2009). Eine kürzlich durchgeführte Studie an Primaten zeigte auch kognitive Inflexibilität und Defizite im Arbeitsgedächtnis nach einer langen Geschichte der Kokain-Selbstverabreichung (Porter et al. 2011). Interessanterweise wurden jedoch auch gegenteilige Ergebnisse berichtet, da gezeigt wurde, dass eine Zeit der Kokain-Selbstverabreichung die Impulsivität bei hochimpulsiven Ratten verringert und das Lernen und das Gedächtnis in einem Wasserlabyrinth verbessert (Dalleyet al. 2007b; del Olmo et al. 2007), ein paradoxer Effekt, der bestimmte Formen der medikamentösen Selbstmedikation erklären kann.
Resistenz gegen das Aussterben
Schwierigkeiten beim Verzicht auf Arzneimittel können bei Labortieren untersucht werden, indem die Suche nach Drogen untersucht wird, wenn das Medikament nicht mehr verfügbar ist (dh auf das Aussterben reagiert). In der Tat wurde eine Resistenz gegen das Aussterben bei Heroinentzogenen Ratten beobachtet, die in der Vergangenheit einen erweiterten Zugang zur Heroinselbstverabreichung hatten (Ahmed et al. 2000; Lenoir und Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Die Eskalation der Selbstverabreichung scheint jedoch keine Voraussetzung für die Resistenz gegen das Aussterben zu sein, da ein erweiterter Zugang zu Selbstverabreichung durch Kokain oder Methamphetamin nicht zu einer erhöhten Reaktion beim Aussterben führt (z. Mantschet al. 2004; Sorge und Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt und Kalivas 2007; Rogerset al. 2008). Interessanterweise wurde jedoch in Gruppen von Ratten, die nach längerer Kokain-Selbstverabreichung auch andere Anzeichen von suchtabhängigem Verhalten zeigen, ein allmählicher Anstieg der Reaktion auf Kokain während der Zeit der expliziten Nichtverfügbarkeit des Arzneimittels beobachtet (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Des Weiteren wurde kürzlich gezeigt, dass langwierige Schulungen für die Reaktion auf Kokainverfügbarkeit nach einem zufälligen Zeitplan (das die Entwicklung einer assoziativen Verhaltensstruktur fördert, in der die Reaktion von Operanten weniger anfällig für den Wert ihres Ergebnisses ist;Dickinson 1985]) führte zu einer anhaltenden Reaktion nach Aussterben der Kokain-Einnahme (Zapata et al. 2010). In dieser Studie (siehe auch Olmstead et al. 2001), die auf eine Gelegenheit zur Kokain-Einnahme reagierte, war bei Tieren mit einer kurzen Trainingshistorie empfindlich gegenüber dem Aussterben, im Einklang mit den oben beschriebenen Studien (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), das zeigte, dass sich die persistierende Reaktion beim Aussterben mit zunehmender Erfahrung mit der Selbstverabreichung von Kokain entwickelt.
Ein weiterer Faktor, der die Extinktionsempfindlichkeit zu bestimmen scheint, ist die Dauer des Rückzugs aus der Selbstverwaltung. Der Grad der Resistenz gegen das Aussterben von Kokain und Heroinsuchen erhöhte sich somit mit der Dauer des Entzugs aus der verlängerten Medikamenten-Selbstverabreichung (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Diese Inkubation der Reaktion auf Medikamente mit längerem Entzug wurde von Shaham und Kollegen ausführlich untersucht (Grimm et al. 2001; für Bewertungen, siehe Luet al. 2004; Pickens et al. 2011). Diese Studien haben gezeigt, dass die Empfindlichkeit gegenüber dem Aussterben operant reagierender Medikamente oder medikamentenassoziierter Signale zeitabhängig ist. Bei längerem Entzug steigt das Ansprechen auf das Aussterben an, die Peaks (abhängig vom selbst verabreichten Arzneimittel) zwischen 1 wk und 3 mo nach dem Entzug und nehmen danach ab. Die Abschwächung der Antwort unterdrückenden Wirkungen eines akuten Medikamentenentzugs kann zwar einen Teil der Reaktionserhöhungen in den ersten Tagen nach dem Entzug erklären, die zeitlichen Profile des Inkubationseffekts und die damit verbundenen neuralen Anpassungen, mit denen die Mehrheit wahrscheinlich nicht zusammenhängt die reaktionsunterdrückenden oder anhedonischen Eigenschaften des Drogenentzugs (Luet al. 2004; Pickens et al. 2011) - es wird vermutet, dass die Inkubation der Reaktion auf Arzneimittel auch Verhaltensmechanismen beinhaltet, die mit der Motivation des Arzneimittels oder der kognitiven Kontrolle des Verhaltens zusammenhängen.
Erhöhte Motivation für Drogen
Die Motivation für die Einnahme von Medikamenten bei Tieren wird am häufigsten anhand eines progressiven Verhältnisses der Verstärkung untersucht, in dem Tiere für jede nachfolgende Belohnung eine zunehmende Anzahl von Antworten abgeben müssen (Hodos 1961; Richardson und Roberts 1996). Unter Verwendung dieses Zeitplans wurde oft berichtet, dass nach einer Zeit der Medikamenten-Selbstverabreichung die Motivation der Tiere für Medikamente erhöht werden kann. So wurde festgestellt, dass Tiere, bei denen es in der Vergangenheit zu einem erhöhten Kokainkonsum gekommen war, auf eine höhere Konzentration reagierten als Tiere, die nur begrenzten Zugang zu Kokain hatten (Paterson und Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010aber sehen Quadros und Miczek 2009). Dieser Effekt wurde später auch für andere Drogenmissbrauch einschließlich Methamphetamin gefunden (Wee et al. 2007) und Heroin (Lenoir und Ahmed 2007). Bemerkenswerterweise zeigten Roberts und Kollegen auch, dass eine Periode der Selbstverabreichung von Drogen (Kokain oder Heroin) zu erhöhten Bruchpunkten bei einem progressiven Verhältnis der Verstärkung führt (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), aber diese Erhöhung der Motivation für Kokain schien bei Tieren mit begrenzter Erfahrung mit der Selbstverabreichung von Medikamenten ausgeprägter zu sein (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). Eine nachfolgende Studie aus diesem Labor (Oleson und Roberts 2009) zeigten, dass die Eskalation der Kokainzufuhr die Motivation für Kokain bei hohen Dosierungen erhöhte, die Reaktionsrate bei einer Schwellenwertdosis an Kokain jedoch reduzierte, was darauf hindeutet, dass Tiere nach einer Vorgeschichte mit einer erhöhten Kokainzufuhr bei größeren Mengen mehr Droge nehmen verfügbar sind, aber nicht bereit sind, für eine geringe Menge des Arzneimittels einen hohen Preis zu zahlen (Oleson und Roberts 2009). Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die Eskalation der Heroin-Selbstverabreichung den Wert des Arzneimittels erhöht, da der Höchstpreis, den Tiere für Heroin zahlen wollten, erhöht wurde (Lenoir und Ahmed 2008). Erhöhungen der Motivation für Kokain wurden auch in einer Untergruppe von Ratten mit langjähriger Erfahrung mit Kokain-Selbstverabreichung festgestellt (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Zusätzliche Beweise für eine erhöhte Motivation für Kokain nach der eskalierten Selbstverabreichung wurden im operativen Landebahnverfahren erhalten. Bei diesem Verfahren liefen Ratten mit ausgedehntem Kokainkonsum schneller als Kontrollpersonen, um eine Zielbox zu erreichen und einen intravenösen Kokainbolus zu erhalten (Ben-Shahar et al. 2008). Etwas im Einklang mit dieser Beobachtung, Deroche et al. (1999) zuvor festgestellt, dass die motivierenden Eigenschaften der Droge bei den Tieren mit der langen Kokain-Einnahme-Geschichte erhöht wurden, da diese Tiere weniger Zeit benötigten, um eine Landebahn für die Kokainverstärkung zu durchqueren.
Drogenpräferenz gegenüber Nondrug-Belohnungen
Wie bereits erwähnt, ist eines der zentralen Verhaltenssymptome der Drogensucht die fortschreitende Vernachlässigung alternativer Freuden oder Interessen zugunsten eines fortgesetzten Drogenkonsums. Infolge der Drogenpräferenz werden wichtige soziale, berufliche oder Freizeitaktivitäten aufgegeben, was wiederum erhebliche Opportunitätskosten verursacht (z. B. schlechte Bildung und damit verbundene langfristige negative Folgen). Eines der schwierigsten Hindernisse für Suchtbehandlungen besteht darin, diese schlecht angepasste Präferenz für den Drogenkonsum durch alternative Aktivitäten oder Verhaltensweisen zu ersetzen, die nicht medikamentös behandelt werden.
In Tierstudien zur Sucht kann die Präferenz von Medikamenten untersucht werden, indem während des Drogenzugriffs auf andere Verhaltensoptionen oder -optionen zurückgegriffen wird.Ahmed 2005, 2010). In einem typischen Auswahlversuch stehen Tieren zwei Verhaltensoptionen zur Verfügung: Reagieren auf ein Medikament oder auf eine nicht-medikamentöse Belohnung, im Allgemeinen ein kleines Stück Nahrung (Aigner und Balster 1978). Die First Choice-Studie - die auch die erste Studie war, die die Selbstverabreichung von Medikamenten bei nicht-menschlichen Tieren zeigte - wurde an erwachsenen Schimpansen (einem Mann, einer Frau) durchgeführt, die durch passive Medikamentenverabreichung physisch von Morphin abhängig waren (Spragg 1940). Schimpansen bevorzugten Morphium gegenüber einem Stück frischem Obst (Orange, Banane) während des Drogenentzugs, aber ansonsten bevorzugte Nahrung (siehe auch Negus 2006). Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass die Präferenz von Medikamenten bei Tieren dosisabhängig war (z. B. Nader und Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) und überwindbar durch Erhöhen des Wertes des alternativen Nicht-Wirkstoffverstärkers (z. B. durch Erhöhen seines Betrags; Nader und Woolverton 1991). Nur eine Untergruppe von Tieren beharrte darauf, die Droge zu bevorzugen, obwohl sie die Möglichkeit hatte, eine andere Wahl zu treffen (Nader und Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; für aktuelle Bewertungen, Ahmed 2010, 2012).
In einer kürzlich durchgeführten Serie von Experimenten wurde Ratten beispielsweise die Wahl zwischen Kokain und einer Nicht-Wirkstoff-Belohnung (dh mit Saccharin oder Saccharose gesüßtem Wasser) angeboten. Angesichts dieser Wahl bevorzugten Ratten Kokain oder waren gleichgültig, wenn der erwartete Süßwasserwert niedrig war, kehrten ihre Präferenz gegenüber dem alternativen Verstärkungsmittel jedoch um, wenn der Wert ausreichend hoch war. Diese Präferenzverschiebung erfolgte unabhängig von der verfügbaren Kokaindosis und selbst nach einer langen Geschichte des erweiterten Zugangs zur Kokain-Selbstverabreichung (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Diese Ergebnisse stimmen im Allgemeinen mit früheren Untersuchungen überein (Carroll et al. 1989; Carroll und Lac 1993) und mit aktuellen verhaltensökonomischen Studien, die zeigen, dass die Nachfrage nach Nahrungsmitteln (oder Saccharose) unelastischer war als die Nachfrage nach Kokain (Christensen et al. 2008; Koffarnus und Woods 2011; zur Überprüfung, siehe Kearns et al. 2011). Sie stimmen auch mit einer kürzlich durchgeführten Studie überein, die zeigt, dass Mäuse Saccharose gegenüber direkter Optostimulation von Mittelhirn-Dopamin-Neuronen vorziehen (Domingos et al. 2011). Nach dem erweiterten Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung bevorzugte eine Untergruppe von Ratten (dh ungefähr 15% –20%) Kokain gegenüber der alternativen Option - ein Verhalten, das nicht auf ein bloßes Desinteresse oder Abneigung gegenüber zurückzuführen ist , Süßwasser. In der Tat, als Süßwasser die einzige verfügbare Option war, tranken Kokain bevorzugende Ratten so viel und so schnell wie nicht-arzneimittel bevorzugte Ratten (Cantin et al. 2010). Am wichtigsten war jedoch, dass diese Untergruppe von Kokain-bevorzugenden Ratten selbst unter Hunger Kokain konsumierte und Sucrose anbot, um ihren Kalorienbedarf zu senken (Cantin et al. 2010). Die Persistenz der Kokainpräferenz trotz ihrer Opportunitätskosten deutet stark auf einen Kontrollverlust und einen zwanghaften Kokainkonsum bei diesen Ratten hin (siehe auch unten). Die Untergruppe von Kokain bevorzugenden Ratten kann somit das fortgeschrittenste und schwerste Stadium beim Übergang zur Kokainsucht darstellen. Diese Schlussfolgerung wurde vor kurzem auf andere Nahrungsmittelprämien verallgemeinert (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) und andere Missbrauchsmedikamente, einschließlich Heroin (M. Lenoir, L. Cantin, F. Serre ua), und Nikotin (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Schließlich stimmt es mit anderen methodischen Ansätzen überein, die auch Untergruppen von Ratten identifiziert haben, die gegen die unterdrückenden Wirkungen der Bestrafung auf Kokain, Amphetamin oder die Selbstverabreichung von Nikotin resistent sind (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli und Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Widerstand gegen Bestrafung
In den letzten Jahren wurde eine beträchtliche Anzahl von Studien beobachtet, in denen versucht wurde, den Drogenkonsum nachzubilden, obwohl die nachteiligen Folgen im Tierversuch bekannt waren. Diese Studien haben gemeinsam, dass sie Bestrafungen angewandt haben, bei denen das Suchen oder Nehmen von Drogen mit einem negativen Reiz einherging. In Studien mit oraler Einnahme von Medikamenten (größtenteils Ethanol) wurde dies durch Verfälschung der Medikamentenlösung mit dem bitter schmeckenden Chinin durchgeführt. Darüber hinaus bestraften andere Studien die Drogensucht oder -einnahme bei einer Krankheit nach der Einnahme mit Lithiumchlorid oder mit Fußstößen oder Schock-assoziierten Stimuli (z. B. Grove und Schuster 1974; Bergman und Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Das Chinin-Modell wurde erstmals von Wolffgramm und Heyne veröffentlicht (Wolffgramm 1991; Wolffgramm und Heyne 1991). Diese Studie sowie nachfolgende Arbeiten zeigten, dass nach einer längeren Phase des Alkoholtrinkens gefolgt von einer erzwungenen Abstinenz die Ethanolaufnahme gegenüber der Zugabe von Chinin unempfindlich wurde. Wenn dem Ethanol, das Ratten, das zuvor Ethanol für 6 – 9 mo getrunken hatte, Chinin zugesetzt wurde, Chinin zugesetzt wurde, wurde ihre Aufnahme durch den bitteren Geschmack von Chinin nicht oder nur eingeschränkt verringert. Im Gegensatz dazu reduzierten Ratten mit begrenzter Ethanolerfahrung ihre Aufnahme erheblich. Eine vergleichbare Unempfindlichkeit gegen Chininverfälschungen nach längerer Medikamenteneinnahme wurde anschließend für das Opiat Etonitazen gefunden (Wolffgramm und Heyne 1995; Heyne 1996), Amphetamin (Heyne und Wolffgramm 1998; Galli und Wolffgramm 2004) und Nikotin (Galli und Wolffgramm 2011). Interessanterweise sind die beiden letzten Studien (Galli und Wolffgramm 2004, 2011) berichteten, dass sich die Unempfindlichkeit gegenüber Chininverfälschungen mit langjähriger Erfahrung mit Amphetamin und Nikotin nur in einer Untergruppe von Ratten entwickelte.
Das Chinin-Verfälschungsmodell wurde kürzlich in zwei separaten Studien verfolgt (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) zeigten, dass Ratten, die für 3-3 mo intermittierend Ethanol (4 d / wk) trinken durften, gegenüber der Zugabe von Chinin zu Ethanol unempfindlich waren, als ihre Motivation zur Selbstverabreichung von Ethanol unter einem progressiven Verhältnis der Verstärkung beurteilt wurde. Interessanterweise wurde nach kürzeren Ethanol-Erfahrungen (1.5 mo) eine Empfindlichkeit gegenüber Chinin gefunden. In einem trinkenden Hauskäfig waren Ratten mit intermittierender Ethanolerfahrung weniger empfindlich gegenüber Chinin als Tiere, die einen kontinuierlichen Ethanolzugang hatten, was beispielsweise die Ergebnisse von Weise (1973) Dieser intermittierende Ethanolzugang führt zu größeren Mengen an Ethanol als ein kontinuierlicher Zugang. In einem eingeschränkten Zugangsauswahlparadigma Lesscher et al. (2010) zeigten, dass Mäuse nach nur 2 Woche Ethanol-Erfahrung unempfindlich gegen Chininverfälschungen wurden. Während die Zugabe von Chinin die Aufnahme von Ethanoltrinken unterdrückte, konnte die Zugabe von aversivem Chininkonzentrat zu Ethanol den Alkoholkonsum von Mäusen mit 2 und Ethanol nicht verringern, obwohl dies die einzige Ethanolquelle war. Ein weiteres Anzeichen für Chinin-Unempfindlichkeit zeigte sich nach 6-mehrer Ethanol-Erfahrung. Mäuse mit einer Ethanol-Trinkgeschichte von 8 wk waren Chinin gleichgültig, da sie mit einem Aversiv gleich große Mengen aus Ethanolflaschen mit und ohne Chinin tranken Konzentration.
In einer Reihe von Studien, die sich mit den gewohnheitsmäßigen Aspekten der Drogensuche beschäftigen, haben Dickinson und seine Kollegen (Dickinsonet al. 2002; Miles et al. 2003) getestet, ob die Abwertung von oral eingenommenem Ethanol oder Kokain durch die Kombination von Lithiumchlorid-induzierter Erkrankung und dem Ansprechen dieser Medikamente verringert wurde. Während der Operant, der auf Lebensmittel reagierte, anfällig für eine Abwertung schien, reagierte er nicht auf Ethanol oder Kokain. Bemerkenswerterweise war sowohl während der Konditionierung der Geschmacksveränderung mit Lithium als auch während der Wiederaufnahme der Reaktion auf das Medikament die Reaktion auf und die Einnahme der Medikamentenlösung, die mit Lithium-induziertem Unwohlsein verbunden ist, deutlich verringert (Dickinsonet al. 2002; Miles et al. 2003). Dies zeigt, dass die Einnahme von Medikamenten empfindlich für eine Abwertung sein kann, während das Aussterben des Medikaments darauf nicht anspricht. Angesichts dieser anderen Studien, die oben zusammengefasst wurden (Wolffgramm 1991; Wolffgramm und Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli und Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010) zeigen eindeutig, dass die Einnahme des Arzneimittels selbst nach längerer Drogenerfahrung unempfindlich gegen Bestrafung werden kann, dass die Entwicklung eines unflexiblen Drogenkonsums gestaffelt erfolgen kann. Distale medikamentöse Hinweise oder drogenbezogene Maßnahmen werden vor der Einnahme des Medikaments selbst unempfindlich gegen Bestrafung, was möglicherweise eine allmähliche Verschlechterung des Sucht-Syndroms mit zunehmender Drogenerfahrung darstellt.
In Übereinstimmung mit dieser Auffassung wurde gezeigt, dass operant reagierende Medikamente anfangs strafempfindlich sind, dass diese Verhaltensflexibilität jedoch nach längerer Drogenerfahrung allmählich verloren geht (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren und Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). In diesen Studien wurde die Kokainsuche bei Ratten mit einem Fußschock bestraft oder in Gegenwart eines mit einem Fußschock verbundenen konditionierten Stimulus (CS) bewertet. Bei Tieren mit begrenzter Erfahrung mit Kokain-Selbstverabreichung unterdrückte der aversive CS die Kokainsuche deutlich. Im Gegensatz dazu hatte das mit dem Fußschock assoziierte CS keinen Einfluss auf die Kokainsuche bei Ratten mit einer längeren Kokain-Selbstverabreichung (Vanderschuren und Everitt 2004). Nach der Bestrafung durch einen Fußschock (und nicht durch einen Fußschock-assoziierten CS) nahmen Ratten mit erweitertem Zugang zu Kokain die Selbstverabreichung des Arzneimittels schneller auf als Tiere mit eingeschränktem Zugang zu Kokain (Ahmed 2012). Ebenso wurde die Bestrafung der Kokainsuche mit Fußschock bei Tieren mit eingeschränkter Drogenerfahrung auch deutlich auf Kokain reagiert, jedoch zeigte eine Untergruppe von Tieren eine Unempfindlichkeit gegen die Bestrafung (Pelloux et al. 2007). Im Einklang mit diesen Ergebnissen haben Deroche-Gamonet und seine Kollegen (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) beobachteten, dass die intravenöse Kokainabgabe mit Fußschock bei Tieren mit eingeschränkter Drogenerfahrung dramatisch unterdrückte, dass jedoch diese Empfindlichkeit gegenüber einer Bestrafung in einer Untergruppe von Ratten nach langwieriger Kokainerfahrung verloren ging.
Zuletzt in einem Setup, das auf der klassischen „Hindernisbox“ basiert, bei der Ratten ein elektrifiziertes Netz überqueren müssen, um eine Belohnung zu erhalten (Jenkinset al. 1926), Cooper et al. (2007) zeigten, dass die Erhöhung der Schockintensität des Gitters dazu führte, dass Ratten mit einer eingeschränkten Kokain-Selbstverabreichung in der Anamnese auf das Medikament verzichteten, obwohl die dazu erforderliche Intensität zwischen den Tieren schwankte. Interessanterweise führte die Präsentation von Kokain-assoziierten Queues zu einer Wiederaufnahme der Reaktion auf diese Queues, jedoch nur in einer Untergruppe von Ratten. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass bei ausreichender Erfahrung mit Drogenkonsum das Suchen und die Einnahme von Medikamenten gegen Strafen unempfindlich werden können. Es gibt jedoch deutliche Unterschiede zwischen drogenerfahrenen Individuen hinsichtlich der Entwicklung dieser Resistenz gegen nachteilige Folgen.
Vorherige SektionNächster Abschnitt
ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN
Hier haben wir empirische Beweise für das Auftreten von Symptomen der Drogensucht bei Tieren zusammengefasst. Basierend auf den DSM-IV-Kriterien für die Drogensucht (Tabelle 1) (American Psychiatric Association 2000), hat sich gezeigt, dass mehrere Symptome des Suchtverhaltens bei Labortieren auftreten, dh Eskalation des Drogenkonsums, neurokognitive Defizite, Resistenz gegen das Aussterben, erhöhte Motivation für Medikamente, Präferenz für Medikamente gegenüber nicht-medikamentösen Belohnungen und Beständigkeit gegen Bestrafung. Diese Daten zeigen, dass Suchtverhalten auftreten und in Tiermodellen untersucht werden kann. Dies zeigt, dass die neuronale Maschinerie, die Drogensuchen und -einnahme zugrunde liegt, vorhanden ist und bei nicht-menschlichen Tieren wie bei Menschen dysreguliert werden kann. Dies gibt uns die aufregende Gelegenheit, den neuronalen und genetischen Hintergrund der Drogenabhängigkeit in Tierversuchen zu untersuchen. Im Falle einer Eskalation der Kokainzufuhr ist diese Forschung bereits im Gange und zeigt wichtige neurobiologische Erkenntnisse. Zum Beispiel hat es kürzlich den Durchbruch bei der Entdeckung völlig neuer molekularer Pfade im dorsalen Striatum erreicht, die die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung steuern (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; für eine aktuelle Übersicht siehe Ahmed und Kenny 2011). Wir hoffen, dass diese Forschung letztendlich zur Entwicklung wirksamerer Behandlungen für diese verheerende Erkrankung führen wird.
Die hier vorgestellte Zusammenfassung zeigt auch einige offene Fragen auf, die in der zukünftigen Forschung behandelt werden müssen. Zunächst sollte erkannt werden, dass das Auftreten eines Sucht-Symptoms in einem Tiermodell nicht einem Modell der Drogenabhängigkeit gleichkommt. DSM-IV-Kriterien legen eindeutig fest, dass drei oder mehr von sieben Kriterien erfüllt werden müssen (American Psychiatric Association 2000). Daher ist es wichtig, festzustellen, ob die hier besprochenen Ausdrücke von Suchtverhalten bei bestimmten Personen oder unter bestimmten Bedingungen gemeinsam auftreten. Es gibt einige empirische Beweise, die nahe legen, dass verschiedene Aspekte des Suchtverhaltens tatsächlich zusammen auftreten (z. B. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Es wurde beispielsweise gezeigt, dass die Eskalation des Kokainkonsums in derselben Gruppe von Individuen mit erhöhter Motivation, neurokognitiven Defiziten, Drogenpräferenz oder Beständigkeit gegen Bestrafung auftritt (für eine aktuelle Übersicht siehe Ahmed 2012). Eine nachfolgende große Herausforderung für das Feld besteht darin, die Umstände aufzuklären, die das gleichzeitige Auftreten verschiedener Aspekte des Suchtverhaltens bestimmen, und die relevanten neuralen Veränderungen. Eine weitere verwandte Herausforderung für die zukünftige Forschung besteht darin, festzustellen, ob alle Symptome der Sucht bei Tieren auftreten können oder ob einige Symptome für den Menschen spezifisch sind. Die letztere Möglichkeit wird interessante Fragen der Gehirnentwicklung aufwerfen. Darüber hinaus müssen wir wissen, dass die Drogensucht auch nach längerer Drogenexposition nur in einer Untergruppe von Individuen auftritt. Daher ist es unerlässlich, die genetischen, neuronalen und umweltbedingten Faktoren zu bestimmen, die ein Individuum für die Entwicklung von Suchtverhalten anfällig machen. Zu diesen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, bereits vorhandene temperamentvolle Merkmale wie Impulsivität (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), Geschlecht (Anker und Carroll 2011) und sozialer Status (z. B. Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Zwei kürzlich durchgeführte Independent-Choice-Studien an Ratten zeigten zum Beispiel, dass die Kokainpräferenz gegenüber schmackhaften Lebensmitteln bei Frauen etwa 2-3-mal häufiger war als bei Männern, was darauf hindeutet, dass Frauen anfälliger für eine Kokainsucht sind (Kertstetter et al., 2009; Perry et al. 2011). Schließlich kommen Suchtmittel aus den verschiedensten pharmakologischen Klassen, wie Psychostimulanzien (Kokain, Amphetamin, Methamphetamin), Opiate (Heroin), Ethanol und Nikotin. Obwohl bekannt ist, dass jedes dieser Arzneimittel stark süchtig macht, variiert das relative Suchtpotential und die Verstärkungsstärke hängt von den Umweltfaktoren ab (z. B. Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011). Daher müssen wir herausfinden, inwieweit das Auftreten von Suchtverhalten und seiner zugrunde liegenden neuronalen, genetischen und Umweltfaktoren für Suchtarzneimittel im Allgemeinen zutreffend ist oder ob sie drogenabhängig sind (Badianiet al. 2011). So wurde kürzlich festgestellt, dass die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung nicht auf die Heroin-Selbstverabreichung und umgekehrt zurückzuführen ist, was darauf schließen lässt, dass die Unterschiede zwischen den Medikamenten tatsächlich eine Rolle spielen (Lenoir et al. 2011).
Trotz dieser ungelösten Fragen und offener Fragen denken wir, dass die letzten fünf Jahrzehnte präklinischer Suchtforschung zu hervorragenden Informationen geführt haben und dass das jüngste Interesse an der Erforschung echter suchtabhängiger Verhaltensweisen im Tierversuch zur Entwicklung geführt hat einer Startrampe für weitere spannende Forschungen, die uns helfen werden, die Natur des Suchtsyndroms besser zu verstehen.
Vorherige SektionNächster Abschnitt
Danksagung
LJMJV wird unterstützt von ZonMw (der niederländischen Organisation für Gesundheitsforschung und Entwicklung), Grant 91207006 (ausgezeichnet an LJMJV, P. Voorn und AB Smit), ZonMw (der niederländischen Organisation für Gesundheitsforschung und Entwicklung) / Nationales Institut für Drogenmissbrauch (NIDA) ) Kollaborativer Zuschuss 60-60600-97-211 (verliehen an LJMJV und RC Pierce). Die SHA wird vom französischen Forschungsrat (CNRS), der National Research Agency (ANR), der Universität von Bordeaux-Segalen und dem Conseil Regional d'Aquitaine (CRA) unterstützt.
Vorherige SektionNächster Abschnitt
Fußnoten
- Herausgeber: R. Christopher Pierce und Paul J. Kenny
- Zusätzliche Perspektiven auf Sucht verfügbar unter www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Alle Rechte vorbehalten
REFERENZEN
*Referenz ist auch in dieser Sammlung.
Ahmed SH. 2005. Ungleichgewicht zwischen der Verfügbarkeit von Medikamenten- und Nichtmedikamentenbelohnungen: Ein wesentlicher Risikofaktor für Sucht. Eur J Pharmacol 526: 9-20.
Ahmed SH. 2010. Validierungskrise in Tiermodellen der Drogensucht: Über den nicht-gestörten Drogenkonsum hin zur Drogensucht. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalation des Drogenkonsums. Tiermodelle der Drogensucht. Neuromethods 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Die Wissenschaft der Herstellung drogenabhängiger Tiere. Neuroscience 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Dissoziation der psychomotorischen Sensibilisierung vom erzwungenen Kokainkonsum. Neuropsychopharmakologie 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Den molekularen Code der Kokainsucht knacken. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Übergang von mäßiger zu übermäßiger Medikamenteneinnahme: Änderung des hedonischen Sollwerts. Wissenschaft 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Langfristiger Anstieg des Sollwerts für die Kokain-Selbstverabreichung nach Eskalation bei Ratten. Psychopharmakologie 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Anhaltende Steigerung der Motivation für die Einnahme von Heroin bei Ratten mit einer Arzneimittel-Eskalation in der Vergangenheit. Neuropsychopharmakologie 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Wahlverhalten bei Rhesusaffen: Kokain versus Essen. Wissenschaft 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Die kontinuierliche Exposition gegenüber dem kompetitiven N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten LY235959 erleichtert die Eskalation des Kokainkonsums bei Sprague-Dawley-Ratten. Psychopharmakologie 191: 341 – 351.
Amerikanische Psychiatrische Vereinigung. 2000. Diagnose- und Statistikhandbuch für psychische Störungen, IV-TR ed. Amerikanische Psychiatrische Vereinigung, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Frauen sind anfälliger für Drogenmissbrauch als Männer: Beweise aus vorklinischen Studien und die Rolle von Eierstockhormonen. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Die Impulsivität sagt die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten voraus. Pharmacol Biochem Behav 93: 343-348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Spielt eine verzögerte Diskontierung eine ursächliche Rolle beim Rauchen oder ist dies eine Folge des Rauchens? Alkoholabhängigkeit 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam fördert die Wahl der Abstinenz bei selbst verabreichenden Kokainratten. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A., Belin D., Epstein D., Calu D., Shaham Y. 2011. Opiat versus Psychostimulanzienabhängigkeit: Die Unterschiede sind wichtig. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Entscheidungsfindung, Impulskontrolle und Willenskraftverlust gegen Drogen: Eine neurokognitive Perspektive. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, März AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Hohe Impulsivität prognostiziert die Umstellung auf die zwanghafte Kokaineinnahme. Wissenschaft 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Das Aufnahmeverhalten und das Verlangen nach Drogen prognostizieren die Entwicklung des Verhaltens von Kokainabhängigen bei Ratten. Biol-Psychiatrie 65: 863-868.
O. Ben-Shahar, EJ Posthumus, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Erhöhte Motivation der Drogensuche nach einem erweiterten täglichen Zugang zu selbst verabreichtem Kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Die Auswirkungen eines elektrischen Schocks auf die Reaktion werden durch Kokain bei Rhesusaffen aufrechterhalten. Pharmacol Biochem Behav 14: 423-426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Risikobereitschaft bei Tests, die empfindlich auf ventromediale präfrontale Kortexdysfunktion bei Alkoholabhängigkeit reagieren: Eine Pilotstudie. J Klinik für Neuropsychiatrie Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H., Sarter M., Robinson TE. 2008. Anhaltende Veränderungen in der kognitiven Funktion und präfrontale Dopamin-D2-Rezeptoren nach erweitertem, jedoch nicht eingeschränktem Zugang zu selbst verabreichtem Kokain. Neuropsychopharmakologie 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T., Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Der Entzug aus der Kokain-Selbstverabreichung führt zu lang anhaltenden Defiziten im orbitofrontal-abhängigen Umkehrlernen bei Ratten. Mem 14 lernen: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E., Vanhille N., Dubreucq, Serre F, Vouillac C., Ahmed SH. 2010. Der Wert von Ratten für Kokain ist niedrig: Mögliche Anhaltspunkte für die Widerstandsfähigkeit gegen Sucht. PLoS ONE 5: e11592.
D. Caprioli, M. Celentano, A. Dubla, F. Lucantonio, P. Nencini, A. Badiani 2009. Ambiente und Medikamentenwahl: Kokain- und Heroinkonsum in Abhängigkeit von der Umwelt bei Menschen und Ratten. Biol-Psychiatrie 65: 893-899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv-Kokainselbstverabreichung bei Ratten: Auswirkungen von nicht-medikamentösen alternativen Verstärkern auf den Erwerb. Psychopharmakologie 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Ein gleichzeitig verfügbarer nicht-arzneimittelverstärkter Wirkstoff verhindert den Erwerb oder die Beibehaltung eines kokainverstärkten Verhaltens. Psychopharmakologie 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Einblicke in die neuronalen Grundlagen der Antworthemmung durch kognitive und klinische Neurowissenschaften. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E., Gill KJ. 2010. Frühe Erholung von der Alkoholabhängigkeit: Faktoren, die die Abstinenz fördern oder behindern. J Subst Missbrauch Behandeln Sie 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, SR Hursh, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Wesentlicher Wert von Kokain und Lebensmitteln bei Ratten: Tests des exponentiellen Nachfragemodells. Psychopharmakologie 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Ein Konfliktrattenmodell für durch Cue induzierte Rückfälle bei der Suche nach Kokain. Psychopharmakologie 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Aufmerksamkeits- und Motivationsdefizite bei Ratten, denen die intravenöse Selbstverabreichung von Kokain oder Heroin entzogen wurde. Psychopharmakologie 182: 579 – 587.
Dalley JW, Friteuse TD, Brichard L., Robinson ESJ, Theobald DEH, K. Lääne, Peña Y, ER Murphy, Shah Y, Probst K., et al. 2007a. D2 / 3-Rezeptoren des Nucleus accumbens sagen die Impulsenergie und die Verstärkung des Kokains voraus. Wissenschaft 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald, Pena Y, Bruce CC, AC Huszar, Wojcieszek M., Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Dauerhafte Defizite bei anhaltender visueller Aufmerksamkeit während des Absetzens der intravenösen Selbstverabreichung von Methylendioxymethamphetamin bei Ratten: Ergebnisse einer Vergleichsstudie mit D-Amphetamin und Methamphetamin. Neuropsychopharmakologie 32: 1195 – 1206.
N. del Olmo, A. Higuera-Matas, M. Miguéns, C. García-Lecumberri, E. Ambrosio 2007. Die Selbstverwaltung von Kokain verbessert die Leistung in einer sehr anspruchsvollen Wasserlabyrinthaufgabe. Psychopharmakologie 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Die Selbstverabreichung von Kokain erhöht die motivierenden Eigenschaften des Medikaments bei Ratten. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Hinweise auf suchtabhängiges Verhalten bei der Ratte. Wissenschaft 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Handlungen und Gewohnheiten: Die Entwicklung der Verhaltensautonomie. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67-78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Alkoholsucht bei Ratten: Handlung oder Gewohnheit? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, W De Vries, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Die impulsive Wahl und die impulsive Wirkung prognostizieren die Anfälligkeit für bestimmte Stadien der Nikotinsuche bei Ratten. Biol-Psychiatrie 63: 301-308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B., Frantz K. 2009. Altersabhängige Morphinaufnahme und durch Cue induzierte Wiedereinstellung, jedoch keine Eskalation der Aufnahme, bei männlichen und erwachsenen männlichen Ratten. Pharmacol Biochem Behav 92: 164-172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, V Gradinaru, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin reguliert den Belohnungswert von Nährstoffen. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G., Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neuronale und Verhaltensplastizität im Zusammenhang mit dem Übergang von kontrolliertem zu erhöhtem Kokainkonsum. Biol-Psychiatrie 58: 751-759.
Galli G., Wolffgramm J. 2004. Langfristiger freiwilliger D-Amphetaminkonsum und Verhaltensvoraussagen für die nachfolgende D-Amphetaminsucht bei Ratten. Alkoholabhängigkeit 73: 51 – 60.
Galli G., Wolffgramm J. 2011. Langfristige Entwicklung einer übermäßigen und inflexiblen Nikotin-Einnahme durch Ratten, Auswirkungen eines neuartigen Behandlungsansatzes. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognitive Einblicke in Substanzmissbrauch. Trends Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Der erweiterte Zugang zur Kokain-Selbstverwaltung führt zu langanhaltenden präfrontalen kortexabhängigen Funktionsstörungen des Gedächtnisses. Neuropsychopharmakologie 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Ein erweiterter Zugang zur Amphetamin-Selbstverabreichung erhöht die impulsive Auswahl bei einer Aufgabe der Verzögerung bei Ratten. Psychopharmakologie 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Die Neuroschaltung der beeinträchtigten Einsicht in die Drogensucht. Trends Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hoffnung BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubation von Kokain-Verlangen nach Entzug. Nature 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Unterdrückung der Kokain-Selbstverwaltung durch Aussterben und Bestrafung. Pharmacol Biochem Behav 2: 199-208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Verhaltens- und funktioneller Nachweis der metabotropen Glutamatrezeptor 2 / 3 und der metabotropen Glutamatrezeptor 5-Dysregulation bei Kokain-eskalierten Ratten: Faktor beim Übergang zur Abhängigkeit Biol-Psychiatrie 68: 240-248.
Heyne A. 1996. Die Entwicklung der Opiatabhängigkeit bei der Ratte. Pharmacol Biochem Behav 53: 11-25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Die Entwicklung der Abhängigkeit von D-Amphetamin im Tiermodell: Gleiche Prinzipien wie bei Alkohol und Opiat. Psychopharmakologie 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progressive Ratio als Maß für die Belohnungsstärke. Wissenschaft 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P., Lu Q, Willoughby D., Wahlestedt C., Conkright, MD, Kenny PJ. 2010. Striatale microRNA kontrolliert die Kokainzufuhr durch CREB-Signalisierung. Nature 466: 197 – 202.
M. Hölter, M. Engelmann, C. Kirschke, G. Liebsch, R. Landgraf, R. 1998 Spanagel. Die langfristige Ethanol-Selbstverabreichung mit wiederholten Ethanolentzug-Episoden verändert das Ethanol-Trinkverhalten und erhöht das angstbedingte Verhalten während des Ethanolentzugs bei Ratten. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, DR Sparta, MS Bowers, Bonci A. 2010. Die Motivation für Alkohol wird resistent gegen Chininverfälschungen nach 3 bis 4 über Monate der intermittierenden Alkoholverabreichung. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 kontrolliert die BDNF-Expression und die Kokainzufuhr durch homöostatische Wechselwirkungen mit microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Standardgerät zur Untersuchung der Motivation von Tieren. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Drogensucht als Pathologie der inszenierten Neuroplastizität. Neuropsychopharmakologie 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Der Übergang zur Sucht ist mit einer anhaltenden Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität verbunden. Wissenschaft 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Bedingte Unterdrückung von durch Kokain-Selbstverwaltung aufrechterhaltenem Verhalten. Alkoholabhängigkeit 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano, MA, Tunstall BJ. 2011. Eine Überprüfung der vorklinischen Forschung, die nachweist, dass Arzneimittelverstärker und Nicht-Arzneimittelverstärker das Verhalten unterschiedlich beeinflussen. Curr-Medikamentenmissbrauch Rev. 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Gehirnbelohnungssysteme und zwanghafter Drogenkonsum. Trends Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Die Nikotin-Selbstverwaltung aktiviert akut die Belohnungssysteme im Gehirn und führt zu einer dauerhaften Erhöhung der Belohnungsempfindlichkeit. Neuropsychopharmakologie 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Einfluss von Geschlecht und Dosis bei der Auswahl zwischen Nahrung und Kokain, Programm Nr. 266.6. In Neuroscience Meeting Planner. Gesellschaft für Neurowissenschaften, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, siehe RE. 2006. Beiträge einer anhaltenden kontingenten und nicht kontingenten Kokain-Exposition zu einer verstärkten Wiederherstellung des Kokainsuchens bei Ratten. Psychopharmakologie 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalation der Methamphetamin-Selbstverabreichung bei Ratten: Eine Dosis-Effekt-Funktion. Psychopharmakologie 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Der erweiterte Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung verbessert die medikamentöse Wiederaufnahme, jedoch nicht die Sensibilisierung des Verhaltens. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Individuelle Unterschiede im Abzinsungssatz hängen mit der Nachfrage nach selbst verabreichtem Kokain zusammen, nicht jedoch mit Saccharose. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Entwicklung von Suchtkrankheiten: Ein Ansatz von Rosetta Stone. Nat Rev Drug Disc 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Auswirkungen von Östrogen und Progesteron auf die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung bei weiblichen Ratten während des erweiterten Zugangs. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Auf dem Weg zu einem nicht-humanen Modell des Notfallmanagements: Auswirkungen einer verstärkten Abstinenz von der Nikotin-Selbstverabreichung bei Ratten mit einem alternativen, nicht-medikamentösen Verstärker. Psychopharmakologie 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Die heroininduzierte Wiedereinstellung ist spezifisch für den zwanghaften Heroinkonsum und kann von Heroinbelohnung und Sensibilisierung getrennt werden. Neuropsychopharmakologie 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Durch die Lieferung eines nicht-arzneimittelhaltigen Ersatzstoffs wird der heroinkonsumierte Heroinkonsum reduziert. Neuropsychopharmakologie 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intensive Süße übertrifft die Kokainbelohnung. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, GF Koob, Ahmed SH. 2011. Spezifität des Arzneimittels bei der Kokain- und Heroin-Selbstverwaltung mit erweitertem Zugang. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L., Wang V., Deitchman JK, McMahon T., Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala Protein Kinase C Epsilon kontrolliert den Alkoholkonsum. Gene Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Unflexibles und gleichgültig trinkendes Ethanol bei Mäusen. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Auswirkungen der Selbstverabreichung mit erweitertem Zugang und Entzug auf durch Kokain aufrechterhaltene Haltepunkte bei Ratten. Psychopharmakologie 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Sensibilisierung der verstärkenden Wirkungen von selbst verabreichtem Kokain bei Ratten: Dosiseffekte und Geschwindigkeit der intravenösen Injektion. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D., Roberts DCS. 2007. Kreuzsensibilisierung der verstärkenden Wirkungen von Kokain und Amphetamin bei Ratten. Psychopharmakologie 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hoffnung BT, Shaham Y. 2004. Inkubation von Kokain-Verlangen nach Entzug: Eine Überprüfung der präklinischen Daten. Neuropharmakologie 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V., Mathieu-Kia AM, Ho A., Kreek MJ. 2004. Auswirkungen des erweiterten Zugangs zu hohen gegenüber niedrigen Kokain-Dosen auf die Selbstverabreichung, die durch Kokain induzierte Wiederherstellung und die mRNA-Spiegel im Gehirn bei Ratten. Psychopharmakologie 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, ES Katz, Hoks MA, Serge JP. 2008. Die durch Stressor- und Corticotropin-Releasing-Faktor induzierte Wiederherstellung und aktive stressbezogene Verhaltensreaktionen werden durch die langzeitige Selbstverabreichung von Kokain durch Ratten verstärkt. Psychopharmakologie 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Methylphenidat als Verstärker bei Ratten: Kontingente Abgabe und Erhöhung der Aufnahme. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Die charakteristische Impulsivität sagt keine Eskalation der Heroinselbstverwaltung bei der Ratte voraus. Psychopharmakologie 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N., MA Mitchell, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Selbst verabreichtes Kokain bewirkt eine dauerhafte Erhöhung der impulsiven Wahl bei einer Aufgabe mit Verzögerung. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Orales Kokainsuchen durch Ratten: Handlung oder Gewohnheit? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Die Auswirkungen der Impulsivität auf den Kokainkonsum und die Retention bei der Behandlung. J Subst Missbrauch Behandeln Sie 21: 193 – 198.
Morgan D. Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N., Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Soziale Dominanz bei Affen: Dopamin-D2-Rezeptoren und Kokain-Selbstverwaltung. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Die Selbsteinnahme und -entzündung von Binge bewirkt eine Sensibilisierung für die verstärkenden Wirkungen von Kokain bei Ratten. Psychopharmakologie 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Schnelle und anhaltende Sensibilisierung für die verstärkende Wirkung von Kokain. Neuropsychopharmakologie 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Auswirkungen der Erhöhung des Umfangs eines alternativen Verstärkers auf die Arzneimittelauswahl in einem Auswahlverfahren für diskrete Studien. Psychopharmakologie 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Schnelle Einschätzung der Wahl zwischen Kokain und Lebensmitteln bei Rhesusaffen: Auswirkungen von Umweltmanipulationen und Behandlung mit D-Amphetamin und Flupenthixol. Neuropsychopharmakologie 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Wahl zwischen Heroin und Nahrung bei nicht abhängigen und heroinabhängigen Rhesusaffen: Auswirkungen von Naloxon, Buprenorphin und Methadon. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glas JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Schlechte Antworthemmung als Prädiktor für problematische Alkoholkonsum und illegalen Drogenkonsum bei Jugendlichen mit einem Risiko für Alkoholismus und andere Störungen des Substanzkonsums. J Am Acad Kinderpsychiatrie 45: 468 – 475.
Norman N., Hogarth L., Panlilio L., Shoaib M. 2011. Einführung von gleichzeitigen Auswahlverfahren mit intravenösem Nikotin und Saccharose bei Ratten. In 14th EBPS-Zweijahressitzung. Amsterdam, Niederlande.
O'Brien CP. 2008. Evidenzbasierte Suchtbehandlung. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277-3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Die prädiktive Gültigkeit des Ratten-Selbstverwaltungsmodells für Missbrauchshaftung. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Verhaltensökonomische Bewertung des Preises und des Kokainkonsums nach Selbstverwaltungshistorien, die zu einer Eskalation der Endverhältnisse oder der Einnahme führen. Neuropsychopharmakologie 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond, MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Die Suche nach Kokain bei Ratten ist eine zielgerichtete Aktion. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S., George O., Parsons LH, Koob GF. 2009. Eine Rolle für das Endocannabinoid-System bei der erhöhten Motivation für Kokain bei erweiterten Zugangsbedingungen. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, siehe RE. 2011. Dorsales Striatum Vermittlung von Kokain-Suchender nach Entzug von kurz oder lang täglichem Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M., Bergman J. 2002. Auswirkungen von Kokain bei gleichzeitiger Festlegung eines festen Verhältnisses für die Verfügbarkeit von Lebensmitteln und IV-Arzneimitteln: Ein neuartiges Auswahlverfahren bei Affen. Psychopharmakologie 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, siehe RE. 2011. Die Methamphetamin-Selbstverabreichung führt zu bemerkenswerten Defekten bei der Einstellung der Verschiebung und verändert die präfrontale kortikale Neurophysiologie bei Ratten. Biol-Psychiatrie 69: 253-259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Erhöhte Motivation für selbst verabreichtes Kokain nach einer erhöhten Kokainzufuhr. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Längere Nikotinabhängigkeit in Verbindung mit einem erweiterten Zugang zur Selbstverabreichung von Nikotin bei Ratten. Psychopharmakologie 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Entscheidungsstörungen in der Psychiatrie - veränderte homöostatische Verarbeitung? Wissenschaft 318: 602 – 606.
Y. Pelloux, Everitt BJ, A. Dickinson 2007. Drogensucht von Ratten unter Strafe: Auswirkungen der Drogeneinnahme in der Vorgeschichte. Psychopharmakologie 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, deutsche JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsivität (Verzögerungsrabattierung) als Prädiktor für den Erwerb der intravenösen Kokain-Verabreichung bei weiblichen Ratten. Psychopharmakologie 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Entwicklung von Kokainpräferenzen und der Verlust des Interesses an schmackhaften Speisen, Programm Nr. 688.06. In Neuroscience Meeting Planner. Gesellschaft für Neurowissenschaften, San Diego, CA.
Pickens CL, M Airavaara, Théberge F, Fanous S, Hoffnung BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologie der Inkubation von Drogenkonsum. Trends Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, CP O'Brien, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Rationale Entwicklung von Suchtpharmakotherapien: Erfolge, Misserfolge und Perspektiven. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Chronische Kokainselbstverwaltung bei Rhesusaffen: Einfluss auf assoziatives Lernen, kognitive Kontrolle und Arbeitsgedächtnis. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Die Impulsivität prognostiziert die individuelle Anfälligkeit für einen hohen Alkoholkonsum. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Zwei Arten intensiver Kokainanfälle: Erhöhte Persistenz nach sozialem Niederlagenstress und erhöhte Einnahmegeschwindigkeit aufgrund erweiterter Zugangsbedingungen bei Ratten. Psychopharmakologie 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progressive Ratio-Pläne in Studien zur Medikamenten-Selbstverabreichung bei Ratten: Eine Methode zur Bewertung der verstärkenden Wirksamkeit. J Neurosci-Methoden 66: 1-11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Drogenabhängigkeit und die Gedächtnissysteme des Gehirns. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Auswirkungen von wiederholten Alkoholentbehrungen auf die selbstständige Verabreichung von Ethanol durch alkoholpräferenzierende (P) Ratten. Neuropsychopharmakologie 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, siehe RE. 2008. Die verlängerte Selbstverabreichung von Methamphetamin verbessert die Wiederaufnahme der Wirkstoffsuche und beeinträchtigt die Erkennung neuer Objekte bei Ratten. Psychopharmakologie 199: 615 – 624.
Schenk S., Harper DN, Do J. 2011. Neuartiger Objekterkennungsspeicher: Messprobleme und Auswirkungen der MDMA-Selbstverwaltung nach kurzen Zeitintervallen. J Psychopharmacol 25: 1043-1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Unidirektionale Beziehung zwischen Heroin-Selbstverabreichung und impulsiver Entscheidungsfindung bei Ratten. Psychopharmakologie 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N., Chauvet C, Jaber M. 2011. Prävention und Behandlung von Drogensucht durch Umweltanreicherung. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Der Beitrag von Drogengeschichte und -zeit seit Beendigung der Drogenkonsum bei der Stressbelastung durch Fußschock durch Kokain bei Ratten. Psychopharmakologie 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Langfristige Alkoholselbstverabreichung mit wiederholten Alkoholentzugsphasen: Ein Tiermodell für Alkoholismus? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Morphinsucht bei Schimpansen. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Messung der Belohnung mit dem Paradigma der konditionierten Ortspräferenz (CPP): Aktualisierung des letzten Jahrzehnts. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Die Belastung der komplexen Genetik bei Erkrankungen des Gehirns. Arch Gen Psychiatrie 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Evidenzbasierte pharmakologische Behandlung von Störungen des Substanzgebrauchs und pathologischem Glücksspiel. Curr-Medikamentenmissbrauch Rev. 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Die Drogensuche wird nach längerer Kokain-Selbstverwaltung zwingend. Wissenschaft 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Verhaltens- und neuronale Mechanismen zwanghafter Drogensuche. Eur J Pharmacol 526: 77-88.
Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Die Heroin-Selbstverabreichung mit diskreten Versuchen bewirkt eine Sensibilisierung für die verstärkenden Wirkungen von Kokain bei Ratten. Psychopharmakologie 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Wirkung von Aripiprazol, einem partiellen Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten, auf die erhöhte Selbstverabreichungsrate von Methamphetamin bei Ratten mit verlängerter Sitzungsdauer. Neuropsychopharmakologie 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-Noradrenerge System Rolle bei erhöhter Motivation für die Kokainzufuhr bei Ratten mit längerem Zugang. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Die Hemmung der Kappa-Opioidrezeptoren verringerte die erhöhte Kokainzufuhr bei Ratten mit erweitertem Zugang zu Kokain. Psychopharmakologie 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S., Grüne TA, Kumar A., Chakravarty S., DW, Nestler EJ. 2009. Erhöhte Impulsivität beim Austritt aus der Kokain-Selbstverabreichung: Rolle von DFosB im orbitofrontalen Cortex. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Weise RA. 1973. Freiwillige Ethanolzufuhr bei Ratten nach Einwirkung von Ethanol nach verschiedenen Zeitplänen. Psychopharmakologie 29: 203-210.
Weise RA. 1996. Suchtmittel und Hirnstimulationsbelohnung. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Ein ethopharmakologischer Ansatz zur Entwicklung der Drogensucht. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Sozialverhalten, Dominanz und sozialer Mangel an Ratten bestimmen die Wahl des Medikaments. Pharmacol Biochem Behav 38: 389-399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Von der kontrollierten Medikamenteneinnahme bis zum Kontrollverlust: Die irreversible Entwicklung der Drogensucht bei der Ratte. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Wechsel von zielgerichteter zu gewohnheitsmäßiger Kokainsuche nach längerer Erfahrung bei Ratten. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S., Lai M., Zhu H., Kalivas PW. 2009. Auswirkungen von Trainings- und Entzugszeiten auf die Heroinsuche, die durch konditionierte Signale in einem Tier des Rückfallmodells induziert wird. Psychopharmakologie (Berl) 203: 677-684.
;