DeltaFosB-Überexpression im Nucleus Accumbens erhöht die sexuelle Belohnung in weiblichen syrischen Hamstern (2009)

KOMMENTARE: ΔFosB ist eine Chemikalie, die notwendig ist, damit Sucht auftritt. Sowohl Drogen- als auch Verhaltensabhängigkeiten korrelieren mit einer Anhäufung von Delta FosB. Block Delta FosB und die Sucht hört auf. Hier zeigt sich, dass das sexuelle Erleben Delta FosB erhöht und zu einer Sensibilisierung des Belohnungszentrums führt. Die Sensibilisierung bewirkt eine höhere Freisetzung von Dopamin, was die Aktivität oder den Wirkstoff attraktiver macht. Im Wesentlichen ist Sex ein Suchtprozess. Diese Studie erhöhte auch genetisch Delta FosB, was die lohnenden Aspekte des Geschlechts über das normale Niveau hinaus erhöhte. Könnte die Verwendung von Internet-Pornos zu einem Anstieg von Delta FosB über das normale Niveau führen? Würde dies zu Sucht und Neuverkabelung neuronaler Bahnen führen? Scheint vernünftig.

VOLLSTÄNDIGE STUDIE: ΔFosB Überexpression im Nucleus Accumbens verbessert sexuelle Belohnung weiblicher syrischer Hamster

Gene Brain Behav. 2009 Juni; 8 (4): 442 – 449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 und RL Meisel1

Abstrakt

Die wiederholte Aktivierung des mesolimbischen Dopaminsystems führt zu anhaltenden Verhaltensänderungen, begleitet von einem Muster neuronaler Plastizität im Nucleus accumbens (NAc). Da die Akkumulation des Transkriptionsfaktors ΔFosB ein wichtiger Bestandteil dieser Plastizität sein kann, ist die Frage, die in unserer Forschung angesprochen wurde, ob ΔFosB durch die sexuelle Erfahrung bei Frauen reguliert wird. Wir haben gezeigt, dass syrische Hamsterinnen bei sexueller Erfahrung mehrere Verhaltensänderungen zeigen, einschließlich erhöhter sexueller Leistungsfähigkeit bei naiven männlichen Hamstern, sexueller Belohnung und verbesserter Reaktionsfähigkeit auf psychomotorische Stimulanzien (z. B. Amphetamin).

Wir haben kürzlich gezeigt, dass die sexuelle Erfahrung das Niveau von ΔFosB in der NAc weiblicher syrischer Hamster erhöht. Der Fokus dieser Studie lag auf der Untersuchung der funktionellen Konsequenzen dieser Induktion, indem festgestellt wurde, ob die konstitutive Überexpression von ΔFosB vorliegt Durch Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren im NAc könnten die Verhaltenseffekte sexueller Erfahrung nachgeahmt werden.

Tiere mit AAV-vermittelter Überexpression von ΔFosB in der NAc zeigten Anzeichen sexueller Belohnung an einer konditionierten Stelle Paradigma unter Bedingungen, bei denen Kontrolltiere, die eine Injektion von AAV-Green Fluorescent Protein (GFP) in die NAc erhielten, dies nicht tun. Tests zum sexuellen Verhalten zeigten weiter, dass Männer, die mit den AAV-ΔFosB-Weibchen gepaart waren, eine erhöhte Kopulationswirksamkeit aufwiesen, gemessen am Anteil der Mounts, die eine Intromission beinhalteten, verglichen mit Männern, die mit den AAV-GFP-Weibchen gepaart waren. Diese Ergebnisse unterstützen eine Rolle von ΔFosB bei der Vermittlung von natürlich motiviertem Verhalten, in diesem Fall des weiblichen Sexualverhaltens, und geben neue Einblicke in die möglichen endogenen Aktionen von ΔFosB.

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Einleitung

Erfahrungen mit Drogenmissbrauch, motiviertem Verhalten, Laufverhalten oder instrumentellem Lernen führen zur Aktivierung des mesolimbischen Dopamin-Systems und zu anhaltenden Veränderungen des Nucleus accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Wolf et al., 2004). Strukturveränderungen, insbesondere die Bildung dendritischer Stacheln, sind ein wichtiger Bestandteil dieser erfahrungsbasierten Plastizität (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson & Kolb, 2004), die lange nach dem Ende der Verhaltenserfahrung oder der Verabreichung von Medikamenten bleibt (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Wolf et al., 2004).

Der Transkriptionsfaktor ΔFosB hat molekulare Eigenschaften, die ihn zu einem guten Kandidaten für die Vermittlung der anhaltenden Struktur- und Verhaltensmodifikationen aufgrund von Verhaltens- oder Drogenerfahrungen machen (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Hope et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zacharius et al., 2006). ΔFosB ist ein alternatives Spleißprodukt des unmittelbar frühen Gens fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) und im Gegensatz zum Volllängen-FosB-Protein weist das verkürzte ΔFosB eine ungewöhnliche Stabilität auf, was zu einer Akkumulation des Proteins nach wiederholter Stimulation führt (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Hope et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zacharius et al., 2006). Obwohl der Mechanismus, durch den die fosB-Gen ist alternativ gespleißt bleibt unbekannt, die Verkürzung des Proteins zusammen mit der Phosphorylierung schützt das Protein vor schnellem proteasomalem Abbau, wodurch ein größeres Maß an transkriptioneller Aktivität erzeugt wird, verglichen mit vorübergehend gelebten Mitgliedern der FosB-Familie (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Das Postulat ist, dass die Anhäufung von ΔFosB-Protein Muster der Genexpression erzeugt, die den Auswirkungen der Erfahrung auf das langfristige Verhalten und die zelluläre Plastizität zugrunde liegen können (McClung & Nestler, 2008).

Wir haben weibliches Sexualverhalten bei syrischen Hamstern als Modell für erfahrungsbasierte Plastizität im Gehirn verwendet (Bradley et al.2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Ein Vorteil bei der Arbeit mit sexuellem Verhalten ist die Fähigkeit, die Erfahrungsstufe eines Tieres zu kontrollieren, indem entweder völlig sexuell naive Tiere vorhanden sind oder Tiere differenziell unterschiedlichen sexuellen Erfahrungen ausgesetzt sind. Wir haben bereits gezeigt, dass wiederholte sexuelle Erfahrungen zu einer Sensibilisierung des mesolimbischen Dopaminsystems führen, analog zu den Drogenmissbrauch (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Hope et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Wie die Wirkung von Medikamenten erhöht beispielsweise die wiederholte sexuelle Erfahrung die dendritischen Stacheln in mittleren Stachelneuronen der NAcLee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson & Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson & Kolb, 2004). Des Weiteren haben wir festgestellt, dass die ΔFosB / FosB-Färbung im NAc nach wiederholter sexueller Erfahrung dauerhaft erhöht ist (Meisel & Mullins, 2006).

In Anbetracht der Tatsache, dass sexuelle Erfahrungen einen langanhaltenden Ausdruck der Mitglieder der FosB-Familie bewirken können, bestand das Ziel dieser Studie darin, die ΔFosB-Expression zu manipulieren, um die Verhaltensfolgen wiederholter sexueller Erfahrungen nachzuahmen. Im Anschluss an die viral-vermittelte Überexpression von ΔFosB im NAc wurden weibliche syrische Hamster auf erhöhte konditionierte Platzpräferenz sowie erhöhte Kopulationseffizienz mit naiven männlichen Hamstern getestet, zwei Endpunkten, die nachweislich durch wiederholte sexuelle Erfahrungen beeinflusst wurden (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). WWir berichten hier, dass wir durch die permanente Überexpression von ΔFosB in der NAc von weiblichen Hamstern, die nur minimale sexuelle Erfahrungen haben, Verhaltensänderungen bewirken können, die denen von Frauen mit ausgedehnteren sexuellen Erfahrungen ähneln.

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Materialen und Methoden

Experimentelle Themen

Männliche und weibliche syrische Hamster wurden im Alter von ungefähr 60 Tagen von Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA) geliefert. Die Weibchen wurden einzeln in Kunststoffkäfigen untergebracht (50.8 cm lang × 40.6 cm breit × 20.3 cm hoch), während die männlichen Reiztiere in identischen Käfigen in einer Anzahl von drei oder vier gruppiert waren. Der Tierraum wurde bei einer kontrollierten Temperatur von 22 ° C mit einem 14: 10-Stunden-Hell-Dunkel-Zeitplan gehalten (Licht aus zwischen 1: 30 und 11: 30 pm). Futter und Wasser standen den Tieren zur Verfügung ad libitum.

Alle in diesem Experiment verwendeten Verfahren stimmten mit den National Institutes of Health überein Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren und wurden vom Purdue Animal Care and Use Committee genehmigt.

Chirurgie

Die weiblichen Hamster wurden unter Natrium-Pentobarbital-Anästhesie (Nembutal; 8.5 mg pro 100 gm Körpergewicht, ip) bilateral ovariektomiert, mit zusätzlicher Narkose behandelt und anschließend einer beidseitigen stereotaktischen Operation zur Abgabe von viralen Vektoren unterzogen. Während einer stereotaktischen Operation wurde der Kopf rasiert und Haut und Muskeln wurden zurückgezogen. Ein kleines Loch wurde in den Schädel gebohrt und eine 5-μL-Hamilton-Spritze wurde aus einem 2-Winkel in Querrichtung auf das Niveau der NAc abgesenkt, um den Freiraum der lateralen Hirnventrikel sicherzustellen. Die Spritze wurde vor den Injektionen für 5 min an Ort und Stelle gehalten, und dann wurde entweder Adeno-assoziiertes Virus (AAV) -GFP oder AAV- & Dgr; FosB (0.7 & mgr; L) über 7 min in den NAc gegeben, wobei die Spritze dann für eine Spritze in Position gehalten wurde zusätzliche 5 min. Dieser Vorgang wurde für die kontralaterale Seite des Gehirns wiederholt.

Virale Vektoren

AAV zeichnet sich durch seine Fähigkeit aus, Neuronen effizient zu transfizieren und die spezifische Transgenexpression über lange Zeiträume aufrechtzuerhalten (Chamberlin et al., 1998). AAV-Vektoren existieren in verschiedenen Serotypen, basierend auf der Charakterisierung ihrer Kapsidproteinhülle. Dieses Experiment verwendete einen AAV2 (Serotyp 2) von Stratagene mit einem Titer von über 108/ μl, das grünes fluoreszierendes Protein (AAV-GFP) exprimiert, sowie einen AAV-Vektor, der Konstrukte sowohl für ΔFosB als auch für GFP (AAV-ΔFosB-GFP) hatte. Die viralen Vektoren wurden mindestens 3 Wochen vor dem Verhaltenstest in die NAc injiziert, um die Entwicklung einer ΔFosB-Überexpression zu ermöglichen. Diese AAV-Vektoren vermitteln die Transgenexpression in Ratten und Mäusen, die innerhalb von 10-Tagen nach der Injektion maximal wird und dann mindestens 6-Monate auf diesem Niveau verbleibt (Winstanley et al., 2007, Zachariouet al., 2006). Es ist wichtig, dass die Vektoren nur Neuronen infizieren und keine Toxizität erzeugen, die größer ist als die Infusion von Vehikeln allein. Einzelheiten zur Herstellung und Verwendung dieser Vektoren sind in früheren Veröffentlichungen (Winstanley et al., 2007, Zachariouet al., 2006).

Sexuelle Erfahrung

Alle ovariektomierten weiblichen Hamster wurden einmal pro Woche für sexuelle Erfahrungen vorbereitet, indem sie vor dem Sexualverhaltenstest zwei tägliche subkutane Injektionen von Estradiolbenzoat (10 & mgr; g in 0.1 ml Baumwollsaatöl) vor dem Sexualverhaltenstest gefolgt von einer subkutanen Injektion von Progesteron verabreicht wurden (48 μg in 24 ml Baumwollsamenöl) 500 – 0.1 vor dem Sexualverhaltenstest. Frauen, die sexuelle Erfahrungen gemacht hatten, wurden mit einem sexuell erfahrenen männlichen Hamster für eine 4-Min-Sitzung 6 – 10 nach der Progesteron-Injektion vorgestellt. Jeder Mann und jede Frau wurde während der Dauer der sexuellen Erfahrung nur einmal gepaart.

Konditionierte Platzpräferenz

In diesem Experiment wurde ein voreingenommenes Paradigma für konditionierte Orte verwendet (Tzschentke, 1998). Unser konditionierter Platzpräferenzapparat (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) besteht aus einem weißen und einem grauen Fach (60 × 45 × 38 cm), die durch ein klares zentrales Fach (37 × 22 × 38) verbunden sind. Die Hauptabteile wurden weiter durch Espenbettwäsche (Harlan Laboratories, IN) im grauen Fach und Maiskolbenbettwäsche (Harlan Laboratories, IN) im weißen Fach unterschieden. Die ovarektomierten weiblichen Hamster wurden vor dem Vortest, den sexuellen Konditionierungssitzungen und dem Posttest hormonell vorbereitet. Während des Vortests wurde das Tier in die klare Zentralkammer gestellt und konnte die verschiedenen Kompartimente für 10 min durchstreifen, um eine anfängliche Präferenz für jedes Kompartiment festzulegen. Da alle Tiere eine anfängliche Präferenz für die weiße Kammer zeigten, wurde die Konditionierung in der grauen Kammer durchgeführt. Das Hormon-Priming wurde während der 2- (Gruppen 2-5) oder 5-Wochen (Gruppe 1) der Konditionierung wiederholt. Während der Konditionierung wurden den Frauen sexuelle Erfahrungen mit einem Mann im grauen Fach für 10 min gegeben, wobei die weiblichen Kopulationsparameter (Lordoselatenz und Gesamtlordosedauer) gemessen wurden. Eine Stunde nach dem Sexualerprobungstest wurde das Weibchen für 10 min allein in die weiße Kammer gebracht. Eine Kontrollgruppe von Frauen, die keine sexuelle Erfahrung erhielten, wurde hormonell vorbereitet, aber für 10 min allein in jede Kammer gestellt. Nach den 2- oder 5-Wochen der Konditionierung erhielten die Tiere einen Post-Test, in dem sie erneut die Kammern für 10 min durchstreifen konnten. Unabhängig von der Gruppe wurden alle Nachuntersuchungen sieben Wochen nach der Stereotaxie durchgeführt und daher wurden alle Tiere mit dem gleichen Maß an viraler Expression getötet. Es gab 5-Gruppen von Tieren in diesem Experiment: Eine positive Kontrollgruppe von Tieren erhielt bilaterales AAV-GFP und erhielt wöchentliche 5-Sexualverhaltenspaare mit einem Mann (Gruppe 1, n = 8). Zwei negative Kontrollgruppen erhielten während der 2-Wochen keine sexuelle Konditionierung und erhielten entweder AAV-ΔFosB (Gruppe 2, n = 5) oder AAV-GFP (Gruppe 3, n = 4). Schließlich gab es Tiere, die 2-Wochen sexueller Verhaltenspaare bei einem Mann mit einer bilateralen Injektion von AAV-ΔFosB (Gruppe 4, n = 7) oder AAV-GFP (Gruppe 5, n = 7) erhielten.

Naives männliches Experiment

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass sexuell erfahrene weibliche Hamster die Kopulationswirksamkeit von Interaktionen mit ihren sexuell naiven männlichen Partnern verbessern können (Bradley et al., 2005b). Dieser Test wurde ungefähr eine Woche nach der konditionierten Platzpräferenz nach dem Test den zwei Gruppen von Tieren gegeben, die 2-Wochen der sexuellen Konditionierung erhielten (Gruppen 4 und 5). Frauen wurden wie beschrieben hormonell auf die sexuelle Erfahrung vorbereitet. Während des 10-Min-Tests wurde ein sexuell naiver männlicher Hamster in den Käfig der Frau eingeführt, und die Testsitzung wurde zur späteren Analyse auf Video aufgenommen. Die Anzahl der Mounts und Intromissions (einschließlich Ejakulationen) des Mannes sowie der Anteil der Gesamtmounts mit Intromission (Trefferrate) wurden aus dem Videoband bestimmt.

Immunhistochemie

Bei allen Tieren wurde eine Immunfärbung durchgeführt, um sowohl den Ort der Virusinjektion als auch das anatomische Ausmaß der Proteinexpression zu überprüfen. Frauen erhielten eine Überdosis Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) und wurden intrakardial mit 25 mM Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) für 2 min (etwa 50 ml) gefolgt von 4% Paraformaldehyd in 25 mM PBS perfundiert für 20 min (ungefähr 500 ml). Die Gehirne wurden entfernt und für 2 hr in 4% Paraformaldehyd nachfixiert, dann in eine 10% Sucroselösung in PBS über Nacht bei 4 ° C gegeben. Tiere, die nur bilaterales AAV-GFP erhielten, hatten serielle koronale Schnitte (40 & mgr; m), die aus gefrorenem Gewebe in 25 mM PBS plus 0.1% Rinderserumalbumin (BSA) (Waschpuffer) geschnitten wurden, dann direkt auf Objektträger montiert und mit noch nicht mit 5% benetztem Deckglas verschlissen. n-Propylgalat in Glycerin. Tiere, die bilaterales AAV-ΔFosB erhielten, hatten serielle koronale Schnitte (40 & mgr; m), die aus gefrorenem Gewebe ausgeschnitten waren, und spülten dann 3-Zeiten für 10 min in Waschpuffer. AAV-ΔFosB-Tiere wurden nur auf ΔFosB-Expression analysiert und daher in ΔFosB / FosB-Primärantikörper (1: 10000, Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) in Waschpuffer plus 48% Triton-X 0.3 at inkubiert Raumtemperatur für 100 h und dann für 24 h auf 4 ° C. Diese Konzentration des primären Antikörpers wurde gewählt, da sie nur eine minimale endogene ΔFosB / FosB-Färbung bewirkt. Nach der Inkubation in Primärantikörper wurden die Schnitte 24-mal für 3 min in Waschpuffer gespült und dann in biotinyliertem Sekundärantikörper für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert (45: 1, Vector, Burlingame, CA). Die Schnitte wurden dann 200-mal für 3 min in Waschpuffer gewaschen, bevor sie in Streptavidin Alexa Fluor 10-Konjugat (594: 1, Molecular Probes, Eugene, OR) inkubiert wurden. Nach dieser Inkubation wurden die Schnitte 500-mal für 3 min in Waschpuffer gewaschen, dann auf Objektträger aufgebracht und mit noch nassem 10% n-Propylgalat in Glycerin bedeckt.

Mikroskopische Analyse

Die Objektträger wurden mit einem Leica DM4000B-Lichtmikroskop mit Fluoreszenzfunktion an eine Leica DFC500-Digitalkamera analysiert. Digitale Bilder sowohl der rechten als auch der linken Injektionsstelle jedes Abschnitts wurden seriell durch Fluoreszenzmikroskopie analysiert, um die Injektionsplatzierung in der NAc zu lokalisieren. Die Schnitte von jedem Tier wurden analysiert, um die rostrale bis kaudale Ausbreitung der viralen Expression und auch den anatomischen Ort des größten Expressionsdurchmessers zu finden. Innerhalb dieser Abschnitte wurde die Anzahl der mit FosB gefärbten Zellen in ImageJ aus gespeicherten digitalen Bildern gezählt. Da unser Ziel lediglich darin bestand, ungefähre Zellzahlen zu erhalten, wurden keine stereologischen Methoden verwendet.

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Die Ergebnisse

Zeitverlauf der viralvermittelten Überexpression von ΔFosB in der NAc weiblicher syrischer Hamster

Eine separate Gruppe von Tieren wurde anfangs verwendet, um einen zeitlichen Verlauf der viral-vermittelten ΔFosB-Überexpression im weiblichen Hamster zu finden. Die Analyse der ΔFosB-Expression zu den Zeitpunkten der Woche 3 (n = 5), 6 (n = 6) und 9 (n = 2) ergab, dass 3 Wochen nach dem Stereotaxie-Eingriff ein Niveau der ΔFosB-Überexpression erzeugte, das durch 6 und 9 aufrechterhalten wurde Wochen nach der Stereotaxie. Die virale Expression war hauptsächlich kerntechnisch, wurde aber auch im Zytoplasma und sogar in den Dendriten einiger überexprimierender Zellen gefunden. Von den dreizehn Tieren, die an dem Zeitverlaufsexperiment teilnahmen, hatten vier Tiere rostrale NAc-Core-Virusinjektionen, von denen sich eine in den Bettkern der Stria terminalis (BNST) ausbreitete. Die restlichen neun Tiere hatten kaudale Injektionsstellen, sieben im kaudalen Kern und zwei in der kaudalen Hülle der NAc. Nur eine der Injektionen der kaudalen Muschel kreuzte sich kaudal in die BNST, während sechs der Injektionen im kaudalen Kern kaudal in die BNST kreuzen. Die durchschnittlichen größten Durchmesser der viralen Expression für jeden Zeitpunkt waren 0.9 mm, 1.2 mm und 1.0 mm für 3, 6 und 9 Wochen. Diese durchschnittlichen Durchmesser wurden einer Varianzanalyse unterzogen und es wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. In den folgenden Verhaltensexperimenten begannen daher Verhaltenstests rund um 3 Wochen nach einer stereotaktischen Operation, und Tiere wurden rund um 9 Wochen nach einer stereotaktischen Operation getötet, um sicherzustellen, dass die virale Expression auf einem konstanten Niveau gehalten wurde.

Immunhistologische Analyse von AAV-ΔFosB- und AAV-GFP-Virusinjektionen

Die Gehirnschnitte von jedem Tier, die in den Verhaltensexperimenten verwendet wurden, wurden seriell in einer Koronalebene auf den anatomischen Ort der Virusinjektion analysiert. Insgesamt 12-Tiere wurden hinsichtlich ihrer bilateralen ΔFosB-Expression durch Zellzahl und Injektionsplatzierung analysiert, die durch Verfolgung der verbleibenden Nadelspuren bestimmt wurde. Obwohl die Injektionsplatzierung in einem koronalen Abschnitt analysiert wurde (Figure 1), die Proteinexpression dehnte sich in einer rostral-caudalen Ellipse von der Injektionsstelle aus und breitete sich auch in einer dorsal-ventralen Ellipse von der Injektionsstelle aus. Von den fünf aus Gruppe 2 analysierten Tieren befanden sich 70.5% der Überexpulsionszellen in der NAc (Median = 16,864-Zellen, unteres Quartil = 7,551-Zellen, oberes Quartil = 20,002-Zellen, Interquartilbereich = 12,451). Die sieben aus Gruppe 4 analysierten Tiere zeigten eine virale Überexpression von 65.6% in der NAc (Median = 9,972-Zellen, unteres Quartil = 5,683-Zellen, oberes Quartil = 11,213-Zellen, Interquartilbereich = 5530.). Diese Zellzahlen repräsentieren eher eine virale Überexpression als eine endogene Färbung aufgrund der gezielten Verdünnung des primären Antikörpers.

Figure 1    

Durch AAV-GFP oder AAV-ΔFosB 12 vermittelte Proteinexpressionsniveaus nach der Injektion. Oben. Die GFP-Überexpression war hauptsächlich kerntechnisch, breitete sich jedoch auch im Zytoplasma und in den Dendriten der Zellen aus. Unterseite. Expression von ΔFosB-Protein imitiert ...

Von den bilateralen 24-Injektionsstellen befanden sich zwölf im rostralen Kern des NAc, von denen sechs eine virale Expression hatten, die sich kaudal in die BNST ausbreitete. Die verbleibenden zwölf Injektionsstellen befanden sich in der caudalen NAc. Eine der zwölf Injektionen befand sich in der Kaudalschale und breitete sich nach kaudal in die BNST aus. Die letzten elf Injektionsstellen befanden sich alle im kaudalen Kern des NAc, von denen sich acht kaudal im BNST ausbreiteten. Alle Injektionen waren um die anteriore Kommissur herum zentriert, mit Ausnahme der einen Injektion in die kaudale Hülle der NAc, die etwas medialer war als die anteriore Kommissur (Figure 2). Alle Tiere zeigten eine geeignete Überexpression von entweder GFP oder ΔFosB und wurden daher in der nachfolgenden Verhaltensanalyse verwendet. Es wurden keine Tiere aus der Studie ausgeschlossen, da die Injektion der anatomischen Injektion schlecht war. Da alle Injektionen auf den Accumbal-Kern gerichtet waren und nur eine Injektion die Hülle enthielt, wurde keine statistische Analyse an den Injektionsstellen durchgeführt.

Figure 2    

Anatomische Lokalisierung viraler Injektionsplatzierungen von Versuchstieren. Kreise stehen für AAV-GFP-Platzierung und Quadrate für AAV-ΔFosB-Platzierung. a. AAV-GFP-Injektionsplatzierungen für Tiere mit 5 und sexueller Konditionierung (Gruppe 1). ...

Die Überexpression von ΔFosB durch den AAV-Vektor in der NAc weiblicher syrischer Hamster führt zu einer erhöhten sexuellen Belohnung

Um zu beurteilen, ob die Überexpression von ΔFosB in der NAc einen Einfluss auf die sexuelle Belohnung hatte, verwendeten wir das Paradigma der bedingten Ortspräferenz. In diesem Test wurden den Tieren 0, 2 oder 5 Wochen lang sexuell konditioniert. Während der sexuellen Konditionierung wurden die Latenz und Dauer der Lordose für jeden weiblichen Hamster aufgezeichnet. Weder Lordosenlatenz (Gruppe 1: 553-Sekunden ± 7-Sekunden, Gruppe 4: 552-Sekunden ± 7-Sekunden, Gruppe 5: 561-Sekunden ± 7-Sekunden) oder Lordosedauer (Gruppe 1: 485-Sekunden ± 15-Sekunden, 4-Sekunden, Gruppe 522) ± 10 sec, Gruppe 5: 522 sec ± 12 sec) während der sexuellen Konditionierung unterschieden sich unabhängig von der Virusinjektion zwischen den Gruppen während der Tests signifikant. Daher hatten weder die Überexpression von GFP noch ΔFosB einen Einfluss auf das Aufnahmeverhalten der Frauen.

Jede Gruppe aus dem konditionierten Platzpräferenzverfahren wurde einzeln mit einem wiederholten Maß-t-Test zwischen der im Konditionierungsabteil (graues Abteil) während des Vortests und der Nachprüfung verbrachten Zeit analysiert. Die statistische Analyse wurde nicht zwischen den Gruppen erweitert. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass fünf konditionierende sexuelle Erfahrungen ausreichen, um signifikante Änderungen der Ortspräferenz zu erkennen (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Tatsächlich verbrachte die positive Kontrollgruppe, die aus weiblichen Tieren bestand, die GFP im NAc überexprimierten und fünf konditionierende Sexualerfahrungen erhielten, während des Post-Tests signifikant mehr Zeit in der grauen Kammer, verglichen mit der Sexualerfahrung, verglichen mit der Leistung vor der Konditionierung, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Wie erwartet änderten Tiere, denen keine konditionierenden sexuellen Erfahrungen gemacht wurden, die Zeitdauer in beiden Kammern unabhängig von der Virusinjektion nicht signifikant. Frauen, die GFP überexprimierten und 2 konditionierende sexuelle Erfahrungen erhielten, zeigten keine Ortskonditionierung, während Frauen, denen zwei konditionierende sexuelle Erfahrungen mit Überexpression von ΔFosB gegeben wurden, während dieses Post-Tests signifikant mehr Zeit in der Kammer verbrachten, gepaart mit sexuellen Erfahrungen, t (7) = –2.48, P <0.05 (Figure 3).

Figure 3    

Konditionierte Platzpräferenz nach Virusinjektion. Diese Grafik zeigt den Mittelwert (± SEM) der Sekunden während des Vor-Konditionierungstests (Pre) und des Nachkonditionierungstests (Post), die jede Gruppe von Hamstern im grauen Fach verbrachte. ...

AAV-Vektor-Überexpression von ΔFosB in der NAc weiblicher syrischer Hamster verbessert ihre Kopulationswirksamkeit bei naiven Männchen

Eine Woche nach der konditionierten Platzpräferenz nach dem Test wurden Frauen mit 2-Wochen-Tests zur sexuellen Konditionierung (Gruppen 4 und 5) einem naiven männlichen Sexualverhaltenstest unterzogen. In diesem Test verbesserten AAV-ΔFosB-Frauen mit 2-Sexualerprobungstests ihre Kopulationswirksamkeit signifikant stärker als AAV-GFP-Frauen mit 2-Sexualerfahrungen (Figure 4). Die Trefferquote (der Anteil der gesamten Reittiere mit Intromission) von sexuell naiven Männern, die mit den AAV-ΔFosB-Frauen gepaart wurden, war signifikant höher als die Trefferquote von naiven Männern, die mit AAV-GFP-Frauen gepaart waren, t (14) = 4.089 p <0.005.

Figure 4    

Kopulatorische Effizienz von naiven männlichen Hamsterpartnern. Diese Grafik zeigt die mittlere Trefferquote (± SEM) (der Anteil der Gesamtmounts, die die Intromission beinhalteten) der naiven männlichen Hamster, die entweder mit AAV-GFP-Weibchen gepaart wurden ...
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Diskussion

Frühere Experimente, die AAV-Vektoren zur Überexpression von ΔFosB verwendeten, wurden entweder in Ratten- oder Mausmodellsystemen durchgeführt (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zacharius et al., 2006). Wir validierten die viralen Expressionsmuster im Hamsterhirn durch immunhistochemische Färbung. Diese Analyse zeigte eine effektive Expression von ΔFosB, die bereits nach 3 Wochen nach intrakranialer Injektion auftrat und in unserer Zeitverlaufsanalyse für 9-Wochen und in den Verhaltensexperimenten bis zu 12-Wochen erhöht blieb.

In unserem Modell der sexuellen Erfahrung führen wiederholte Kopulationswechselwirkungen des Mannes zu einer Sensibilisierung der Dopaminfreisetzung in der NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997), die in einem konditionierten Präferenzparadig mit verstärkten Konsequenzen wirktm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Diese Dopamin-Sensibilisierung sowie die Fähigkeit weiblicher Hamster, die erfolgreiche Intromission des aufsteigenden Mannes infolge wiederholter sexueller Begegnungen zu regulieren, zeigen eine assoziative Reaktion (Bradley et al., 2005b). Wir haben gezeigt, dass dieses verstärkte Sexualverhalten durch Überexpression von ΔFosB in der NAc im Kontext der sexuellen Erfahrung unterhalb der Schwelle gesteigert werden kann, analog zur Steigerung der instrumentellen Reaktionen auf Kokain, Morphin oder den Nahrungskonsum nach einer ähnlichen Überexpression von ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zacharius et al., 2006). Diese Verbesserung der sexuellen Interaktionen mit dem Mann nach der sexuellen Erfahrung wurde durch den Erwerb einer konditionierten Platzpräferenz widergespiegelt. ichEs ist vernünftig, ΔFosB als einen transkriptionellen Zusammenhang zu betrachten, der sowohl langfristige Verhaltensänderungen als auch die zugrunde liegende neuronale Plastizität als Folge der Aktivierung der nachgeschalteten Ziele von ΔFosB vermittelt.

Da die Erhöhung von ΔFosB diese Effekte erzeugt, sollten die zugrunde liegenden Mechanismen berücksichtigt werden. Es gibt nur sehr wenige molekulare Konsequenzen, die sich aus der Anhäufung von ΔFosB ergeben. Microarray-Studien an Mäusen, die ΔFosB überexprimieren, zeigten einen Anstieg der Serin / Threonincyclin-abhängigen Kinase-5 (Cdk5), des Nuklearfaktors Kappa B (NF-κB), der GluR2-Untereinheit des Glutamatrezeptors und Dynorphin (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Es ist unklar, wie diese molekularen Ereignisse die Plastizität und die Bildung der dendritischen Wirbelsäule beeinflussen können, obwohl Cdk5 eine bekannte Rolle bei der Erhöhung der Dichte der dendritischen Wirbelsäule (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003) und GluR2-Untereinheiten oder NF-κB wurden in synaptische (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). In zukünftigen Studien planen wir, uns auf diese und andere mögliche stromabwärtige Transkriptionsziele von ΔFosB zu konzentrieren, um zu bestimmen, wie ihre Aktivität mit der Anhäufung von ΔFosB nach wiederholtem Sexualverhalten schwankt.

Es gibt eine umfangreiche Literatur, die unterschiedliche Rollen postuliert, die die Hülle und der Kern des NAc in motivierten Verhaltensweisen spielen (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Frühere Forschungen in unserem Labor haben konsequent die zellulären Auswirkungen sexueller Erfahrungen auf den Kern der Accumbens identifiziert (Bradley et al.2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), die die Basis für unser Targeting des NAc-Kerns in dieser Studie bildet. Unsere Analyse des anatomischen Ausmaßes der ΔFosB-Überexpression zeigte, dass die Injektionen zwar auf den kaudalen Kern der NAc gerichtet waren, die ΔFosB-Expression jedoch häufig kaudal in die rostrale BNST übergreift. Obwohl das kaudale NAc und das rostrale BNST zweifellos anatomisch unterschiedliche Kerne sind, sind sie nicht notwendigerweise funktional verschieden, da beide Regionen viele der mechanistischen Elemente modulieren, die für motivationale Prozesse (z. Koob et al., 2004). In unseren Mikrodialyse-Studien an weiblichen Hamstern (Kohlert et al., 1997) stellten wir fest, dass es nicht möglich ist, rostrale BNST-Sonden von denen in der caudalen NAc hinsichtlich basischer Dopaminspiegel, Dopaminreaktionen auf sexuelle Interaktionen mit Männern oder Mustern einer dopaminergen afferenten Innervation zu unterscheiden. Anstatt die Ausbreitung der Infektion in die BNST als methodisch problematisch zu betrachten, unterstützen diese Ergebnisse die Idee eines funktionellen Kontinuums zwischen NAc und BNST.

Obwohl wir gezeigt haben, dass eine Überexpression von ΔFosB bei weiblichen Hamstern besteht ausreichend Um eine konditionierte Ortspräferenz gegenüber sexueller Reaktion zu erzeugen und die Kopulationswechselwirkungen mit Männern zu verstärken, ist nicht bekannt, ob auch die ΔFosB-Expression vorliegt notwendig, für diese Verhaltensfolgen der sexuellen Erfahrung. Kürzlich durchgeführte Studien haben ein AAV-ΔJunD-Virus verwendet, das die durch ΔFosB vermittelte Transkription durch kompetitive Heterodimerisierung mit ΔFosB verringert, bevor die AP-1-Region an Gene gebunden wird (Winstanley et al., 2007). Durch die Verwendung von AAV-ΔJunD zur Unterdrückung der durch ΔFosB vermittelten Transkription möchten wir feststellen, ob ΔFosB für die Verhaltens-Plastizität erforderlich ist, die wir im Anschluss an das Sexualverhalten beobachtet haben. Dies wird die Ergebnisse der hier vorgestellten Studie ergänzen. Wenn die Anhäufung von ΔFosB und seine nachfolgende Aktivierung stromabwärts liegender Ziele sowohl zu Verhaltens- als auch zu Zellplastizität führen, sollte der Abbruch von ΔFosB diese Auswirkungen beseitigen.

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Anerkennungen

Wir möchten Amanda Mullins, Melissa McCurley und Chelsea Baker für ihre Hilfe bei Verhaltenstests, Konditionierung und Gewebeverarbeitung danken. Diese Arbeit wurde von den NIH-Stipendien DA13680 (RLM) und MH51399 (EJN) unterstützt.

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