Methamphetamin wirkt auf Subpopulationen von Neuronen, die das Sexualverhalten männlicher Ratten regulieren (2010)

Neuroscience. 2010 Mär 31;166(3):771-84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS , Wiskerke J , Wise RA , Lehman MN , Coolen LM.

Quelle

Abteilung für Anatomie und Zellbiologie, Schulich School of Medicine und Zahnmedizin, Universität von Western Ontario, London, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstract

Methamphetamin (Meth) ist ein stark suchterzeugendes Stimulans. Methamphetaminmissbrauch ist häufig mit riskantem Sexualverhalten und einer erhöhten HIV-Prävalenz verbunden. Methamphetaminkonsumenten berichten von gesteigertem sexuellen Verlangen, erhöhter Erregung und gesteigerter sexueller Lust. Die biologischen Grundlagen dieses Zusammenhangs zwischen Drogenkonsum und Sexualität sind unbekannt. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Verabreichung von Methamphetamin an männliche Ratten Neuronen in Hirnregionen des mesolimbischen Systems aktiviert, die an der Regulation des Sexualverhaltens beteiligt sind. Konkret aktivieren Methamphetamin und Paarung Zellen im Nucleus accumbens (Core und Shell), der basolateralen Amygdala und dem anterioren cingulären Cortex gemeinsam. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass – entgegen der bisherigen Annahme – Drogenmissbrauch dieselben Zellen aktivieren kann wie ein natürlicher Verstärker, nämlich Sexualverhalten, und dadurch das zwanghafte Streben nach dieser natürlichen Belohnung beeinflussen kann.

Stichwort: Nucleus accumbens, basolaterale Amygdala, präfrontaler Cortex, Substanzmissbrauch, Reproduktion, Sucht

Motivation und Belohnung werden durch das mesolimbische System reguliert, ein miteinander verbundenes Netzwerk der Hirnareale des ventralen Tegmentum (VTA) Nucleus accumbens (NAc), der basolateralen Amygdala und des medialen präfrontalen Cortex (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas und Volkow, 2005). Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass das mesolimbische System als Reaktion auf beide Missbrauchssubstanzen aktiviert wird (Di Chiara und Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) und natürlich belohnende Verhaltensweisen wie sexuelles Verhalten (Fiorinoet al., 1997, Balfour et al., 2004). Das männliche Sexualverhalten und insbesondere die Ejakulation ist in Tiermodellen sehr lohnend und verstärkend (Pfaus et al., 2001). Männliche Nager entwickeln eine konditionierte Präferenz (CPP) zur Kopulation (Agmo und Berenfeld, 1990, Martinez und Paredes, 2001, Tenk, 2008) und wird operante Aufgaben ausführen, um Zugang zu einer sexuell empfänglichen Frau zu erhalten (Everitt et al., 1987, Everitt und Stacey, 1987). Rauschgifte belohnen und verstärken auch, und Tiere lernen, Substanzen des Missbrauchs selbst zu verabreichen, einschließlich Opiate, Nikotin, Alkohol und Psychostimulanzien (Weise, 1996, Pierce und Kumaresan, 2006, Feltenstein und See, 2008). Obwohl bekannt ist, dass sowohl Missbrauchsdrogen als auch Sexualverhalten mesolimbische Hirnareale aktivieren, ist derzeit unklar, ob Missbrauchsdrogen dieselben Neuronen beeinflussen, die sexuelles Verhalten vermitteln.

Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass Nahrung und Kokain beide Neuronen im NAc aktivieren. Die beiden Verstärker aktivieren jedoch nicht die gleichen Zellen innerhalb der NAc (Carelli et al., 2000, Carelli und Wondolowski, 2003). Darüber hinaus verursachen die Selbstverabreichung von Nahrungsmitteln und Saccharose keine langfristigen Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften, die durch Kokain verursacht werden (Chen et al., 2008). Im Gegensatz dazu deutet eine Sammlung von Beweisen darauf hin, dass männliches Sexualverhalten und Drogenmissbrauch tatsächlich auf dieselben mesolimbischen Neuronen einwirken könnten. Psychostimulanzien und Opioide verändern die Expression von Sexualverhalten bei männlichen Ratten (Mitchell und Stewart, 1990, Fiorino und Phillips, 1999a, Fiorino und Phillips, 1999b). Jüngste Daten aus unserem Labor zeigten, dass sexuelle Erfahrung die Ansprechbarkeit auf Psychostimulanzien verändert, was durch eine sensibilisierte lokomotorische Reaktion und eine sensibilisierte Belohnungswahrnehmung von d-Amphetamin bei sexuell erfahrenen Tieren belegt wird (Pitcher et al., 2009). Eine ähnliche Reaktion wurde zuvor bei wiederholter Exposition gegenüber Amphetamin oder anderen Drogen beobachtet (Let, 1989, Shippenberg und Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren und Kalivas, 2000). Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass sexuelles Verhalten und Reaktionen auf Missbrauchsdrogen von denselben Neuronen im mesolimbischen System vermittelt werden. Daher besteht das erste Ziel der vorliegenden Studie darin, die neurale Aktivierung des mesolimbischen Systems durch sexuelles Verhalten und Medikamentenverabreichung im selben Tier zu untersuchen. Insbesondere testeten wir die Hypothese, dass das Psychostimulans Methamphetamin (Meth) direkt auf Neuronen wirkt, die normalerweise sexuelles Verhalten vermitteln.

Methamphetamin gehört zu den weltweit am häufigsten missbrauchten illegalen Drogen (NIDA, 2006; Ellkashef et al., 2008 ) und wird häufig mit verändertem Sexualverhalten in Verbindung gebracht. Interessanterweise berichten Methamphetamin-Konsumenten von gesteigertem sexuellen Verlangen und Erregung sowie von erhöhtem sexuellem Vergnügen ( Semple et al., 2002 ; Schilder et al., 2005 ). Darüber hinaus ist Methamphetamin-Missbrauch häufig mit sexuell zwanghaftem Verhalten assoziiert ( Rawson et al., 2002 ). Konsumenten berichten oft von zahlreichen Sexualpartnern und verwenden seltener Verhütungsmittel als andere Drogenkonsumenten ( Somlai et al., 2003 ; Springer et al., 2007 ). Studien, die Methamphetamin-Konsum als Prädiktor für riskantes Sexualverhalten untersuchen, sind jedoch begrenzt, da sie auf unbestätigten Selbstauskünften beruhen ( Elifson et al., 2006 ). Daher ist eine Untersuchung der zellulären Grundlagen der durch Methamphetamin hervorgerufenen Veränderungen des Sexualverhaltens in einem Tiermodell erforderlich, um diesen komplexen Zusammenhang zwischen Drogenkonsum und Sexualität zu verstehen.

Angesichts der oben dargelegten Hinweise darauf, dass Drogenmissbrauch, insbesondere Methamphetamin (Met), auf Neuronen einwirken kann, die normalerweise an der Steuerung des Sexualverhaltens beteiligt sind, war das Ziel der vorliegenden Studie, die neuronale Aktivierung durch Sexualverhalten und die Verabreichung des Psychostimulans Methamphetamin zu untersuchen . In dieser Studie wurde eine neuroanatomische Technik angewendet, die die immunhistochemische Visualisierung der frühen Gene Fos und phosphorylierte MAP-Kinase (pERK) nutzte, um die gleichzeitige neuronale Aktivierung durch Sexualverhalten bzw. Methamphetamin nachzuweisen. Fos wird ausschließlich im Zellkern exprimiert, mit einem maximalen Expressionsniveau 30–90 Minuten nach Aktivierung des Neurons. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass sexuelle Aktivität die Fos-Expression im Gehirn induziert ( Pfaus und Heeb, 1997 ; Veening und Coolen, 1998 ), einschließlich des mesokortikolimbischen Systems ( Robertson et al., 1991 ; Balfour et al., 2004 ). Es gibt zudem Hinweise darauf, dass Drogenmissbrauch die pERK-Expression im mesokortikolimbischen System induziert ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ). Im Gegensatz zur Fos-Expression ist die ERK-Phosphorylierung ein hochdynamischer Prozess und erfolgt erst 5–20 Minuten nach neuronaler Aktivierung. Aufgrund ihrer unterschiedlichen zeitlichen Profile eignen sich Fos und pERK ideal als Marker für die nachfolgende neuronale Aktivierung durch zwei verschiedene Stimuli.

EXPERIMENTELLE VERFAHREN

Themen

Ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (210–225 g) von Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) wurden paarweise in Standard-Plexiglaskäfigen (Heimkäfigen) gehalten. Der Tierraum wurde mit einem umgekehrten 12/12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus betrieben (Licht aus um 10:00 Uhr). Futter und Wasser standen ad libitum zur Verfügung. Alle Tests wurden in der ersten Hälfte der Dunkelphase unter schwachem Rotlicht durchgeführt. Weibliche Stimulustiere für die Untersuchungen des Sexualverhaltens wurden unter tiefer Narkose (13 mg/kg Ketamin und 87 mg/kg Xylazin) beidseitig ovariektomiert und erhielten ein subkutanes Implantat mit 5 % Estradiolbenzoat (EB) und 95 % Cholesterin. Die sexuelle Empfänglichkeit wurde durch subkutane (s.c.) Gabe von 500 μg Progesteron in 0.1 ml Sesamöl 4 Stunden vor dem Test induziert. Alle Verfahren wurden vom Tierschutzkomitee der University of Western Ontario genehmigt und entsprechen den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care.

Experimentelle Designs

Experimente 1 und 2: Männliche Ratten (n=37) konnten sich in sauberen Testkäfigen (60 × 45 × 50 cm) während fünf zweimal wöchentlicher Vorversuche mit einem paarungsbereiten Weibchen bis zur ersten Ejakulation (E) oder für 30 Minuten paaren, je nachdem, was zuerst eintrat. Ziel war es, sexuelle Erfahrung zu sammeln. Während der beiden letztgenannten Versuche wurden alle Standardparameter der sexuellen Leistungsfähigkeit erfasst, darunter: Latenzzeit bis zum ersten Aufreiten (ML; Zeit von der Einführung des Weibchens bis zum ersten Aufreiten), Latenzzeit bis zur Intromission (IL; Zeit von der Einführung des Weibchens bis zum ersten Aufreiten mit vaginaler Penetration), Latenzzeit bis zur Ejakulation (EL; Zeit von der ersten Intromission bis zur Ejakulation), Intervall nach der Ejakulation (PEI; Zeit von der Ejakulation bis zur ersten nachfolgenden Intromission), Anzahl der Aufreitversuche (M) und Anzahl der Intromissionen (IM) ( Agmo, 1997 ). Alle Männchen erhielten an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Testtag täglich 1 ml/kg 0.9%ige NaCl-Lösung (Kochsalzlösung; s.c.) zur Gewöhnung an Handhabung und Injektionen. Einen Tag vor dem Testtag wurden alle Männchen einzeln gehalten. Bei erfahrenen Männchen kann Fos durch konditionierte Kontextreize induziert werden, die mit früheren sexuellen Erfahrungen assoziiert sind ( Balfour et al., 2004 ). Daher wurden alle Paarungs- und Kontrollmanipulationen während der abschließenden Tests im Heimkäfig durchgeführt (um prädiktive konditionierte Reize zu vermeiden), um eine durch konditionierte Reize induzierte Aktivierung bei den unverpaarten Kontrollmännchen zu verhindern. Die Männchen wurden in acht Versuchsgruppen eingeteilt, die sich in keinem Parameter ihrer sexuellen Leistungsfähigkeit während der letzten beiden Paarungssitzungen unterschieden (Daten nicht gezeigt). Während des abschließenden Tests durften sich die Männchen entweder in ihrem Heimkäfig paaren, bis sie ejakulierten (Sex), oder sie erhielten keinen weiblichen Partner (kein Sex). Alle verpaarten Männchen wurden 60 Minuten nach Paarungsbeginn perfundiert, um die paarungsinduzierte Fos-Expression zu analysieren. Die Männchen erhielten 10 (Experiment 1) bzw. 15 (Experiment 2) Minuten vor der Perfusion eine Injektion von 4 mg/kg Methamphetamin oder 1 ml/kg Kochsalzlösung (s.c.) (n = 4 pro Gruppe), um die medikamenteninduzierte Phosphorylierung der MAP-Kinase zu analysieren. Dosierung und Zeitpunkt der Injektion vor der Perfusion basierten auf früheren Berichten ( Choe et al., 2002 ; Choe und Wang, 2002 ; Chen und Chen, 2004 ; Mizoguchi et al., 2004; Ishikawa et al., 2006 ). Die Kontrollgruppen umfassten Männchen, die sich nicht paarten, aber 10 (n=7) oder 15 (n=5) Minuten vor der Tötung Methamphetamin oder 10 (n=5) oder 15 (n=4) Minuten vor der Tötung eine Kochsalzlösung erhielten. Nach der Tötung wurden die Gehirne immunhistochemisch untersucht.

Experiment 3: Da eine hohe Dosis Meth in den Experimenten 1 und 2 verwendet wurde, wurde ein zusätzliches neuroanatomisches Experiment durchgeführt, um zu untersuchen, ob sexuelles Verhalten und eine niedrigere Dosis von Meth dosisabhängige Muster überlappender neuraler Aktivierung induzieren. Diese Studie wurde in identischer Weise wie die Experimente 1 und 2 durchgeführt. Beim letzten Test erhielten jedoch die Gruppen mit und ohne Bindung (jeweils n = 6) vor der Tötung 1 mg / kg Meth (sc) 15 min.

Experiment 4: Um zu prüfen, ob die durch Geschlecht und Methamphetamin (Met) hervorgerufene neuronale Aktivierung spezifisch für Methamphetamin ist, wurde in diesem Experiment untersucht, ob ähnliche Muster überlappender neuronaler Aktivierung auch mit dem Psychostimulans d-Amphetamin (Amph) beobachtet werden können. Dieses Experiment wurde analog zu den Experimenten 1 und 2 durchgeführt. Im letzten Test erhielten die Männchen jedoch 15 Minuten vor der Tötung entweder Amph (5 mg/kg) oder Kochsalzlösung (1 mg/kg) subkutan (n = 5 pro Gruppe). Kontrollmännchen (unverpaart) erhielten 15 Minuten vor der Tötung entweder Kochsalzlösung oder Amph. Eine Übersicht der in den Experimenten 1–4 verwendeten Versuchsgruppen findet sich in Tabelle 1.

Tabelle 1      

Überblick über experimentelle Gruppen in Experimenten 1-4 enthalten.

Gewebevorbereitung

Die Tiere wurden mit Pentobarbital (270 mg / kg; ip) anästhesiert und transcardial mit 5 ml Kochsalzlösung perfundiert, gefolgt von 500 ml 4% Paraformaldehyd in 0.1 M Phosphatpuffer (PB). Die Gehirne wurden entfernt und für 1h bei Raumtemperatur in demselben Fixiermittel nachfixiert, dann in 20% Saccharose und 0.01% Natriumazid in 0.1 M PB eingetaucht und bei 4 ° C gelagert. Koronale Schnitte (35 & mgr; m) wurden auf einem Gefriermikrotom (H400R, Micron, Deutschland) geschnitten, in vier parallelen Serien in Kälteschutzlösung (30% Saccharose und 30% Ethylenglykol in 0.1 M PB) gesammelt und bei 20 ° C bis zur weiteren Lagerung gelagert wird bearbeitet.

Immunhistochemie

Alle Inkubationen wurden bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln durchgeführt. Freischwimmende Schnitte wurden zwischen den Inkubationsschritten gründlich mit 0.1 M Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen. Die Schnitte wurden 10 min in 1 % H₂O₂ inkubiert und anschließend 1 h in Inkubationslösung (PBS mit 0.1 % Rinderserumalbumin und 0.4 % Triton X-100) blockiert.

pERK / Fos

Das Gewebe wurde über Nacht mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper gegen die p42- und p44-MAP-Kinasen ERK1 und ERK2 (pERK; 1:400 Experiment 1 Charge 19; 1:4.000 Experiment 2 und 3 Charge 21; Cell Signaling Kat.-Nr. 9101) inkubiert, gefolgt von einer einstündigen Inkubation mit biotinyliertem Esel-Anti-Kaninchen-IgG (1:500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) und Avidin-Meerrettichperoxidase-Komplex (ABC Elite; 1:1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Anschließend wurde das Gewebe 10 Minuten lang mit biotinyliertem Tyramid (BT; 1:250 in PBS + 0.003 % H₂O₂ ; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) und 30 Minuten lang mit Alexa 488-konjugiertem Streptavidin (1:100; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) inkubiert. Danach erfolgte eine Inkubation über Nacht mit einem polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen c-Fos (1:500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), gefolgt von einer 30-minütigen Inkubation mit Alexa 555-konjugiertem Ziegen-Anti-Kaninchen-Antikörper (1:200; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA). Nach der Färbung wurden die Schnitte gründlich in 0.1 M PB gewaschen, mit 0.3%iger Gelatine in ddH₂O auf Objektträger aufgebracht und mit einem wässrigen Eindeckmedium (Gelvatol) mit dem Antifading-Mittel 1,4-Diazabicyclo(2,2)octan (DABCO; 50 mg/ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) eingedeckt. Als immunhistochemische Kontrollen dienten das Weglassen eines oder beider primärer Antikörper, was zum Ausbleiben der Markierung bei der entsprechenden Wellenlänge führte.

Datenanalyse

Sexuelles Verhalten

Für alle vier Experimente wurden Standardparameter für die sexuelle Leistung wie oben beschrieben aufgezeichnet und unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Die Datenanalyse des Sexualverhaltens während des letzten Testtages zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in irgendeinem der Parameter der sexuellen Leistungsfähigkeit.

PERK / FOS-Zellen zählen

In den kaudalen Bereichen des Nucleus accumbens (NAc), einschließlich der Kern- und Schalenregionen, der basolateralen Amygdala (BLA), der posterodorsalen medialen Amygdala (MEApd), der zentralen Amygdala (CeA), des medialen präoptischen Kerns (MPN), des posteromedialen und posterolateralen Bettkerns der Stria terminalis (BNSTpm und BNSTpl) sowie der anterioren cingulären Region (ACA), des prälimbischen (PL) und infralimbischen (IL) Kortex des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) wurden einfach und doppelt markierte Zellen für Fos und pERK gezählt. Die Aufnahmen erfolgten mit einer gekühlten CCD-Kamera (Microfire, Optronics), die an ein Leica-Mikroskop (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Deutschland) angeschlossen war, und der Software Neurolucida (MicroBrightfield Inc.). Die Kameraeinstellungen waren für alle Probanden festgelegt (10-fache Vergrößerung). Mithilfe der Software NeuroLucida wurden Analysebereiche anhand von Landmarken ( Swanson, 1998 ) definiert, die für jede Hirnregion spezifisch sind (siehe Abbildung 1 ). Standardanalysebereiche wurden in allen Bereichen außer dem NAc-Kern und -Schale verwendet. In diesen Bereichen war die Expression von pERK und Fos nicht homogen und zeigte fleckenartige Muster. Daher wurden der gesamte Kern und die Schale anhand von Landmarken (Seitenventrikel, Commissura anterior und Inseln von Calleja) abgegrenzt. Die Analysebereiche unterschieden sich nicht zwischen den Versuchsgruppen und betrugen 1.3 mm² im NAc-Kern und -Schale. Die Standardanalysebereiche für die übrigen Bereiche waren: 1.6 mm² in der BLA, 2.5 mm² im MEApd und 2.25 mm² in der CeA, 1.0 mm² im MPN, 1.25 mm² in den Subregionen BNST und mPFC sowie 3.15 mm² in der VTA. Pro Tier wurden in jeder Hirnregion beidseitig zwei Schnitte ausgewertet und die Anzahl einfach und doppelt markierter Zellen für pERK und Fos sowie der prozentuale Anteil der pERK-Zellen, die den Fos-Marker exprimierten, berechnet. In den Experimenten 1, 2 und 4 wurden die Gruppenmittelwerte mittels zweifaktorieller ANOVA (Faktoren: Paarung und Medikament) und Fisher-LSD-Test für Post-hoc -Vergleiche bei einem Signifikanzniveau von 0.05 verglichen. In Experiment 3 wurden die Gruppenmittelwerte mittels ungepaartem t-Test bei einem Signifikanzniveau von 0.05 verglichen.

Figure 1      

Schematische Zeichnungen und Bilder, die Gehirnbereiche der Analyse veranschaulichen. Die angegebenen Bereiche der Analyse basierten auf für jede Gehirnregion einzigartigen Orientierungspunkten, unterschieden sich nicht zwischen den experimentellen Gruppen und betrugen 1.25 mm2 in mPFC-Unterregionen (a), 1.3 mm2 in England, ...

Bilder

Die digitalen Bilder für Abbildung 3 wurden mit einer CCD-Kamera (DFC 340FX, Leica) an einem Leica-Mikroskop (DM500B) aufgenommen und in Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA) importiert. Die Bilder wurden bis auf die Helligkeitsanpassung nicht verändert.

Figure 3      

Repräsentative Bilder der NAc-Schnitte, die für Fos (rot; a, d, g, j) und pERK (grün; b, e, h, k) von Tieren jeder Versuchsgruppe immungefärbt wurden: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Kein Geschlecht + Meth (g, h, i) und Geschlecht + Meth (j, k, l). Rechte Paneele sind ...

ERGEBNISSE

Neurale Aktivierung des limbischen Systems durch sexuelles Verhalten und Meth-Administration

Experiment 1: Die Analyse von einfach und doppelt markierten Zellen auf paarungsinduziertes Fos und Methamphetamin-induziertes pERK bei Männchen, die 10 Minuten vor der Tötung Methamphetamin erhielten, ergab paarungsinduziertes Fos im MPN, BNSTpm, NAc-Kern und -Schale, BLA, VTA und allen Subregionen des mPFC, was mit früheren Studien übereinstimmt, die eine paarungsinduzierte Fos-Expression in diesen Bereichen nachwiesen ( Baum und Everitt, 1992 ; Pfaus und Heeb, 1997 ; Veening und Coolen, 1998 ; Hull et al., 1999 ). Die Methamphetamin-Verabreichung 10 Minuten vor der Tötung induzierte pERK im NAc-Kern und in der Schale, in der BLA, im MeApd, im CeA, im BNSTpl und in Regionen des mPFC, was mit Aktivierungsmustern übereinstimmt, die durch andere Psychostimulanzien hervorgerufen werden ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ).

Darüber hinaus wurden drei Muster der Koexpression neuronaler Aktivierung durch Sexualverhalten und Methamphetamin beobachtet: Erstens wurden Hirnareale identifiziert, in denen Sex und Drogen nicht überlappende neuronale Populationen aktivierten ( Tabelle 2 ). Konkret wurden im CeA, MEApd, BNSTpl und mPFC signifikante Anstiege sowohl der drogeninduzierten pERK-Expression (F(1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015–< 0.001) als auch der sexinduzierten Fos-Expression (F(1,16) = 16.53–158.83; p < 0.001) beobachtet. In diesen Regionen gab es jedoch keine signifikanten Anstiege doppelt markierter Neuronen bei verpaarten, mit Methamphetamin behandelten Männchen. Die einzige Ausnahme bildete das MEApd, wo ein Effekt der Paarung auf die Anzahl doppelt markierter Zellen festgestellt wurde (F(1,16) = 9.991; p = 0.006). Es zeigte sich jedoch kein Gesamteffekt der medikamentösen Behandlung, und die Doppelmarkierung war in den mit Methamphetamin behandelten Gruppen nicht signifikant höher als in den mit Kochsalzlösung behandelten Gruppen und wurde daher nicht durch das Medikament verursacht ( Tabelle 2 ). Zweitens wurden Hirnareale identifiziert, in denen die neuronale Aktivierung ausschließlich durch die Paarung induziert wurde ( Tabelle 3 ). Konkret wurden MPN, BNSTpm und VTA nur durch die Paarung aktiviert und zeigten signifikante Anstiege von paarungsinduziertem Fos (F(1,16) = 14.99–248.99; p ≤ 0.001), jedoch kein Methamphetamin-induziertes pERK.

Tabelle 2      

Überblick über Paarungs-induzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in Gehirnbereichen, in denen Sex und Drogen nicht überlappende neurale Populationen aktivieren.
Tabelle 3      

Überblick über Paarungs-induzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in Gehirnbereichen, in denen die neurale Aktivierung nur durch Paarung induziert wurde.

Schließlich wurden Hirnareale identifiziert, in denen Geschlecht und Drogen überlappende Neuronenpopulationen aktivierten ( Abbildung 2 und 3 ). Im NAc-Kern und -Schale, der BLA und der ACA zeigten sich Gesamteffekte der Paarung (F(1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013–< 0.001) und der Drogenbehandlung (F(1,16) = 6.39–52.68; p = 0.022–< 0.001) sowie eine Interaktion zwischen diesen beiden Faktoren (F(1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04–< 0.001; keine signifikante Interaktion in der ACA) auf die Anzahl der Zellen, die sowohl paarungsinduziertes Fos als auch Methamphetamin-induziertes pERK exprimierten. Die Post-hoc-Analyse ergab, dass die Anzahl doppelt markierter Neuronen bei verpaarten, mit Methamphetamin behandelten Männchen signifikant höher war als bei unverpaarten, ebenfalls mit Methamphetamin behandelten Männchen (p = 0.027–< 0.001) oder bei verpaarten, mit Kochsalzlösung behandelten Männchen (p = 0.001–< 0.001) ( Abbildung 2 und 3 ). Wenn die Daten als Prozentsatz der durch die Medikamente aktivierten Neuronen dargestellt werden, wurden 39.2 ± 5.3 % der Neuronen im NAc-Kern, 39.2 ± 5.8 % in der NAc-Schale, 40.9 ± 6.3 % in der BLA und 50.0 ± 5.3 % der ACA-Neuronen sowohl durch die Paarung als auch durch Methamphetamin aktiviert.

Figure 2      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 10 min nach Verabreichung von 4 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Eine unerwartete Beobachtung war, dass das Sexualverhalten die Methamphetamin-induzierte pERK-Expression beeinflusste. Obwohl Methamphetamin die pERK-Spiegel sowohl in verpaarten als auch in unverpaarten Gruppen signifikant erhöhte, war die pERK-Markierung im Nucleus accumbens (NAc), der basolateralen Amygdala (BLA) und der anterioren cingulären Area (ACA) bei verpaarten, Methamphetamin-injizierten Männchen im Vergleich zu unverpaarten Männchen signifikant geringer ( Abbildung 2b, e, h, k ; p = 0.017–< 0.001). Dieser Befund könnte die Hypothese stützen, dass Sexualität und Drogen auf dieselben Neuronen wirken, er könnte aber auch auf paarungsbedingte Veränderungen der Drogenaufnahme oder des Drogenstoffwechsels hindeuten, die wiederum veränderte neuronale Reaktionen auf Methamphetamin hervorrufen. Um zu untersuchen, ob das Sexualverhalten ein anderes zeitliches Muster der drogeninduzierten Aktivierung verursacht, wurden Schnitte des NAc, der BLA und der ACA von Männchen gefärbt, die 15 Minuten nach der Drogenverabreichung getötet wurden (Experiment 2).

Experiment 2: Die Analyse einfach und doppelt markierter Zellen bestätigte die oben beschriebenen Ergebnisse, dass sexuelles Verhalten und die anschließende Methamphetamin-Exposition 15 Minuten vor der Tötung zu einem signifikanten Anstieg der Fos- und pERK-Immunmarkierung im NAc-Kern und -Schale, der BLA und der ACA führten. Zusätzlich wurde erneut eine signifikante Koexpression von paarungsinduziertem Fos und Methamphetamin-induziertem pERK in diesen Bereichen festgestellt ( Abbildung 4 ; Paarungseffekt: F(1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002–< 0.001; Medikamenteneffekt: F(1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003–< 0.001). Die Anzahl doppelt markierter Neuronen war bei verpaarten, mit Methamphetamin behandelten Männchen signifikant höher als bei unverpaarten, mit Methamphetamin behandelten (p < 0.001) oder mit Kochsalzlösung behandelten (p < 0.001) Männchen. Wurden die Daten als Prozentsatz der durch das Medikament aktivierten Neuronen dargestellt, so wurden 47.2 ± 5.4 % (NAc-Kern), 42.7 ± 7.6 % (NAc-Schale), 36.7 ± 3.7 % (BLA) und 59.5 ± 5.1 % (ACA) der durch Paarung aktivierten Neuronen auch durch Methamphetamin aktiviert. Darüber hinaus unterschied sich die medikamenteninduzierte pERK-Expression in allen Bereichen außer dem ACA nicht zwischen verpaarten und unverpaarten Tieren ( Abb. 4b, e, h, k ; p < 0.001). Diese Daten deuten darauf hin, dass sexuelles Verhalten tatsächlich eine Veränderung des zeitlichen Musters der pERK-Induktion durch Methamphetamin bewirkt.

Figure 4      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 4 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Neurale Aktivierung nach sexuellem Verhalten und 1 mg / kg Meth

Bisherige Ergebnisse zeigten, dass sexuelles Verhalten und 4 mg/kg Methamphetamin überlappende Neuronenpopulationen im Nucleus accumbens (NAc), sowohl im Kern als auch in der Schale, der Basolateralen Amygdala (BLA) und der anterioren cingulären Area (ACA) aktivierten. Um den Einfluss der Medikamentendosis auf diese Überlappung der Aktivierung zu untersuchen, wurden die neuronalen Aktivierungsmuster auch mit einer niedrigeren Methamphetamin-Dosis analysiert. Der NAc, sowohl im Kern als auch in der Schale, die BLA und die ACA wurden hinsichtlich der durch Sex und Methamphetamin induzierten Aktivierung untersucht. Tatsächlich führten sexuelles Verhalten und die anschließende Methamphetamin-Exposition zu einem signifikanten Anstieg der Fos- und pERK-Immunmarkierung in den Subregionen des NAc, sowohl im Kern als auch in der Schale, in der BLA sowie in Neuronen der ACA-Region des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) ( Abbildung 5 ). Interessanterweise führte die niedrigere Methamphetamin-Dosis zu einer ähnlichen Anzahl pERK-markierter Neuronen wie 4 mg/kg Methamphetamin in den vier untersuchten Hirnregionen. Wichtiger noch: Im NAc-Kern und -Schale, der BLA und der ACA war die Anzahl doppelt markierter Zellen signifikant erhöht ( Abb. 5c, f, i, l ) im Vergleich zu nicht verpaarten, mit Methamphetamin behandelten Männchen (p = 0.003–< 0.001). Die Daten wurden als Prozentsatz der medikamentenaktivierten Neuronen dargestellt. In diesem Fall waren 21.1 ± 0.9 % bzw. 20.4 ± 1.8 % der Neuronen im NAc-Kern bzw. in der Schale, 41.9 ± 3.9 % in der BLA und 49.8 ± 0.8 % in der ACA durch Geschlecht und Methamphetamin aktiviert.

Figure 5      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 1 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Neurale Aktivierung nach sexuellem Verhalten und Verabreichung von d-Amphetamin

Um zu prüfen, ob die oben genannten Ergebnisse spezifisch für Methamphetamin (Met) sind, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt, um die durch Paarung und Amphetamin (Amph) induzierte neuronale Aktivierung zu untersuchen. Die Analyse einfach und doppelt markierter Zellen für pERK und Fos zeigte, dass sexuelles Verhalten und die anschließende Exposition gegenüber Amphetamin zu einem signifikanten Anstieg der Fos- und pERK-Immunmarkierung im Nucleus accumbens (NAc) (Kern und Schale) sowie in der Basolateralen Amygdala (BLA) führten ( Abbildung 6 ; Paarungseffekt: F(1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016–< 0.001; Medikamenteneffekt: F(1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047–< 0.001). Darüber hinaus war die Anzahl doppelt markierter Neuronen bei verpaarten, mit Amphetamin behandelten Männchen signifikant höher als bei unverpaarten, ebenfalls mit Amphetamin behandelten (p = 0.009–< 0.001) oder mit Kochsalzlösung behandelten (p = 0.015–< 0.001) Männchen ( Abbildung 6c, f, i ). Die Daten wurden als Prozentsatz der durch die Medikamente aktivierten Neuronen dargestellt. Im NAc-Kern und in der NAc-Schale wurden 25.7 ± 2.8 % bzw. 18.0 ± 3.2 % der Neuronen aktiviert, während in der BLA 31.4 ± 2.0 % sowohl durch Paarung als auch durch Amphetamin aktiviert wurden. Die ACA-Region des mPFC zeigte signifikante, durch Paarung induzierte Fos-Werte ( Abb. 6j ; F(1,15) = 168.51; p < 0.001). Im Gegensatz zu Methamphetamin führte Amphetamin jedoch nicht zu einem signifikanten Anstieg der durch die Medikamente induzierten pERK-Werte in der ACA ( Abb. 6k ) oder der Anzahl doppelt markierter Neuronen in der ACA ( Abb. 6l ) im Vergleich zu verpaarten und unverpaarten, mit Kochsalzlösung injizierten Männchen.

Figure 6      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Amph-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 5 mg / kg Amph. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

DISKUSSION

Die aktuelle Studie zeigt auf zellulärer Ebene eine Überlappung zwischen der neuralen Aktivierung durch das natürliche Verstärkerverhalten und dem Psychostimulans Meth. Daher zeigen diese Daten, dass Medikamente nicht nur auf die gleichen Gehirnregionen wirken, die die natürliche Belohnung regulieren, sondern dass Medikamente die gleichen Zellen aktivieren, die an der Regulierung der natürlichen Belohnung beteiligt sind. Insbesondere wurde hier gezeigt, dass Sexualverhalten und Meth eine Population von Neuronen in der NAc-Kern- und -Schalen-, BLA- und ACA-Region des mPFC co-aktivierten und mögliche Stellen identifizierten, an denen Meth das Sexualverhalten beeinflussen könnte.

Der aktuelle Befund, dass sexuelles Verhalten und die Verabreichung von Meth überlappende Populationen von Neuronen in NAc, BLA und ACA aktivieren, steht im Gegensatz zu Befunden aus anderen Studien, die zeigen, dass verschiedene Populationen von NAc-Neuronen Arznei- und natürliche Belohnung kodieren.

Elektrophysiologische Studien, die die neuronale Aktivierung während der Selbstverabreichung natürlicher Belohnungen (Nahrung und Wasser) und intravenöser Kokaingabe verglichen, zeigten, dass die Kokain-Selbstverabreichung eine differenzielle, nicht überlappende Neuronenpopulation aktivierte, die im Allgemeinen bei operanter Konditionierung mit Wasser- und Nahrungsbelohnung nicht reagierte (92 %). Nur 8 % der Neuronen im Nucleus accumbens zeigten eine Aktivierung sowohl durch Kokain als auch durch natürliche Belohnung ( Carelli et al., 2000 ).

Im Gegensatz dazu zeigte die Mehrheit (65%) der Zellen im NAc eine Aktivierung durch verschiedene natürliche Belohnungen (Nahrung und Wasser), selbst wenn ein Verstärker schmackhafter war (Saccharose) ( Roop et al., 2002 ).

Mehrere Faktoren haben möglicherweise zu der Diskrepanz mit den aktuellen Ergebnissen beigetragen. Zunächst wurden verschiedene technische Ansätze verwendet, um die neurale Aktivität zu untersuchen. Die aktuelle Studie verwendet eine neuroanatomische Methode zur Erkennung der gleichzeitigen neuralen Aktivierung durch zwei verschiedene Stimuli mit Dual Fluoreszenz-Immunozytochemie für FOS und pERK, so dass die Einzelzellaktivierung über große Bereiche der Hirnareale untersucht werden kann. Im Gegensatz dazu verwendeten die Studien von Carelli und Mitarbeitern elektrophysiologische Aufzeichnungen, die sich auf die NAc von sich benehmenden Tieren beschränkten, um sich damit zu befassen, ob die Selbstverabreichung von Missbrauchsdrogen die gleichen neuronalen Schaltkreise wie natürliche Belohnungen aktiviert.

Zweitens untersuchte die vorliegende Studie im Vergleich zu früheren Untersuchungen, die Futter und Wasser bei Ratten mit eingeschränkter Nahrungsaufnahme verwendeten ( Carelli, 2000 ), eine andere natürliche Belohnung, nämlich Sexualverhalten. Futter und Wasser haben möglicherweise einen geringeren Belohnungswert als die Paarung. Sexualverhalten ist hochgradig belohnend, und Ratten entwickeln bereitwillig eine konditionierte Platzpräferenz (CPP) für die Kopulation ( Agmo und Berenfeld, 1990 ; Martinez und Paredes, 2001 ; Tenk, 2008 ). Obwohl Ratten mit eingeschränkter Nahrungsaufnahme auch eine CPP für Wasser ( Agmo et al., 1993 ; Perks und Clifton, 1997 ) und Futter ( Perks und Clifton, 1997 ) entwickeln, bevorzugen Ratten mit uneingeschränkter Nahrungsaufnahme schmackhaftere Nahrungsmittel und entwickeln dafür ebenfalls eine CPP ( Jarosz et al., 2006 ; Jarosz et al., 2007 ).

Drittens umfassten unsere Studien im Vergleich zu früheren Untersuchungen andere Drogen, nämlich Methamphetamin und Amphetamin anstelle von Kokain . Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass insbesondere Methamphetamin und in geringerem Maße Amphetamin zur Aktivierung von Neuronen führten, die auch durch sexuelles Verhalten aktiviert werden. Drogenerfahrung könnte ebenfalls eine Rolle gespielt haben. In den aktuellen Studien wurden sexuell erfahrene, aber drogennaive Tiere eingesetzt. Im Gegensatz dazu verwendeten Carelli et al. in ihren elektrophysiologischen Studien „gut trainierte“ Tiere, die wiederholt Kokain ausgesetzt waren.

Daher ist es möglich, dass die Methamphetamin-induzierte Aktivierung von durch Sexualverhalten aktivierten Neuronen bei drogenerfahrenen Ratten verändert ist. Vorläufige Studien aus unserem Labor deuten jedoch darauf hin, dass Drogenerfahrung wahrscheinlich kein wesentlicher Faktor ist, da Sexualverhalten und Methamphetamin-Behandlung bei Männchen, die chronisch mit Methamphetamin behandelt wurden, ähnliche Prozentsätze drogenaktivierter Neuronen koaktivierten, wie in der vorliegenden Studie berichtet (20.3 ± 2.5 % im NAc-Kern und 27.8 ± 1.3 % in der NAc-Schale; Frohmader und Coolen, unveröffentlichte Beobachtungen).

Die vorliegende Studie untersuchte schließlich die „direkte“ Wirkung von Drogen mittels passiver Verabreichung. Daher liefert die Analyse keine Informationen über neuronale Schaltkreise, die am Drogenverlangen beteiligt sind, oder über Reize, die mit der Drogenbelohnung assoziiert sind, sondern zeigt vielmehr die durch die pharmakologische Wirkung der Droge hervorgerufene neuronale Aktivität . Frühere elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass die NAc-Aktivität innerhalb von Sekunden nach verstärkten Reaktionen nicht auf die pharmakologische Wirkung von Kokain zurückzuführen ist, sondern stark von assoziativen Faktoren innerhalb des Selbstverabreichungsparadigmas abhängt ( Carelli, 2000 ; Carelli, 2002 ). Konkret wird die NAc-Aktivität durch reaktionsunabhängige Darbietungen von Reizen beeinflusst, die mit der intravenösen Kokainverabreichung assoziiert sind, sowie durch instrumentelle Kontingenzen (z. B. Hebelbetätigung), die diesem Verhaltensparadigma inhärent sind ( Carelli, 2000 ; Carelli & Ijames, 2001 ; Carelli, 2002 ; Carelli & Wightman, 2004 ). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Befunde zur Koaktivierung durch natürliche und drogeninduzierte Belohnung möglicherweise spezifisch für die Aktivierung durch sexuelles Verhalten und passiv verabreichtes Methamphetamin und Amphetamin sind.

Meth und Sex aktivierten überlappende Populationen von Neuronen im NAc-Kern und in der Schale in einer dosisabhängigen Weise. Die koaktivierten Neuronen im NAc können potentielle Auswirkungen von Meth auf die Motivation und die lohnenden Eigenschaften von sexuellem Verhalten vermitteln, da Läsionen der NAc das sexuelle Verhalten stören (Liu et al., 1998, Kippinet al., 2004). Darüber hinaus sind diese Neuronen potentiell ein Locus für dosisabhängige Arzneimittelwirkungen auf die Paarung, da die niedrigere Meth-Dosis (1 mg / kg) die Anzahl der doppelt markierten Zellen um 50% im Vergleich zur höheren Dosis von Meth reduzierte (4 mg / kg). kg). Obwohl diese Studie den chemischen Phänotyp co-aktivierter Neuronen nicht identifiziert, haben frühere Studien gezeigt, dass die medikamenteninduzierte Expression von pERK und Fos im NAc sowohl von Dopamin (DA) als auch von Glutamat-Rezeptoren (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Obwohl es nicht klar ist, ob die mating-induzierte neurale Aktivierung im NAc von diesen Rezeptoren abhängt, wurde dies an anderen Hirnregionen nachgewiesen, insbesondere im medialen präoptischen Bereich (Lumley und Rumpf, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus kann Meth auch auf Neuronen wirken, die während des Sexualverhaltens über die Aktivierung von Dopamin- und Glutamatrezeptoren aktiviert werden. Die Rolle von NAc-Glutamat im Sexualverhalten ist derzeit unklar, aber es ist gut belegt, dass DA eine entscheidende Rolle bei der Motivation für Sexualverhalten spielt (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialyse-Studien berichteten über einen Anstieg des NAc DA-Efflux während appetitiver und konsumatorischer Phasen des männlichen Sexualverhaltens (Fiorino und Phillips, 1999a, Lorrainet al., 1999) und der mesolimbische DA-Efflux wurde mit der Erleichterung der Initiierung und Aufrechterhaltung des Sexualverhaltens von Ratten korreliert (Pfaus und Everitt, 1995). Darüber hinaus zeigen DA-Manipulationsstudien, dass DA-Antagonisten in NAc das Sexualverhalten hemmen, während Agonisten die Initiierung von Sexualverhalten erleichternr (Everitt et al., 1989, Pfaus und Phillips, 1989). Somit kann Meth die Motivation für sexuelles Verhalten über die Aktivierung von DA-Rezeptoren beeinflussen.

Im Gegensatz zu NAc blieb die Anzahl der doppelt markierten Zellen in BLA und ACA unabhängig von der Meth-Dosis relativ unverändert. Die BLA ist entscheidend für das diskrete assoziative Lernen und ist stark an konditionierter Verstärkung und Belohnungsbewertung während der instrumentellen Reaktion beteiligt (Everitt et al., 1999, Kardinal et al., 2002, Siehe, 2002). BLA-geschädigte Ratten zeigen eine verminderte Hebelpressung für konditionierte Reize, gepaart mit Nahrung (Everitt et al., 1989) oder sexuelle Verstärkung (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Im Gegensatz dazu beeinflusst diese Manipulation nicht die konsumatorische Phase der Fütterung und des Sexualverhaltens (Kardinal et al., 2002). Das BLA spielt auch eine Schlüsselrolle im Gedächtnis konditionierter Stimuli, die mit Arzneimittelreizen assoziiert sind (Grace und Rosenkranz, 2002, Laviolette und Grace, 2006). Läsionen oder pharmakologische Inaktivierungen des BLA blockieren den Erwerb (Whitelaw et al., 1996) und Ausdruck (Grimm und See, 2000) bedingte Kokainwiederherstellung, ohne den Prozess der Arzneimittelverabreichung zu beeinflussen. Außerdem, Amph direkt in die BLA infundiert führt zu einer verstärkten Medikamentenwiederherstellung in Gegenwart der konditionierten Hinweise (Siehe ua 2003). Daher ist es möglich, dass eine durch Psychostimulanzien verstärkte DA-Übertragung in der BLA zu einer verstärkten emotionalen Ausgeglichenheit und Suche führt (Ledford et al., 2003) sexueller Belohnung, und trägt somit zu dem erhöhten sexuellen Antrieb und Verlangen bei, das von Meth-Missbrauchern berichtet wird (Sempleet al., 2002, Grün und Halkitis, 2006).

Im Nucleus accumbens (NAc) der Ratte war die neuronale Aktivierung von Sexualneuronen dosisunabhängig und spezifisch für Methamphetamin (Met), da sie bei Amphetamin (Amph) nicht beobachtet wurde. Obwohl Methamphetamin und Amph ähnliche strukturelle und pharmakologische Eigenschaften aufweisen, ist Methamphetamin ein potenteres Psychostimulans mit länger anhaltender Wirkung als Amph (NIDA, 2006). Studien von Goodwin et al. zeigten, dass Methamphetamin im NAc der Ratte einen stärkeren Dopamin-Efflux erzeugt und die Clearance von lokal appliziertem Dopamin effektiver hemmt als Amph. Diese Eigenschaften könnten zu den Suchteigenschaften von Methamphetamin im Vergleich zu Amph beitragen ( Goodwin et al., 2009 ) und möglicherweise auch die beobachteten Unterschiede in der neuronalen Aktivierung zwischen den beiden Substanzen erklären. Es ist jedoch unklar, ob die unterschiedlichen Ergebnisse auf Unterschiede in der Wirksamkeit der Substanzen oder auf dosisabhängige Potenzprobleme zurückzuführen sind. Weitere Untersuchungen sind erforderlich.

Co-Aktivierung durch Meth und Sex wurde in anderen Subregionen der mPFC (IL und PL) nicht beobachtet. Bei der Ratte wurde der ACA intensiv mit appetitiven Aufgaben untersucht, was eine Rolle in Stimulus-Verstärker-Assoziationen (Everitt et al., 1999, Siehe, 2002, Kardinal et al., 2003). Es gibt reichlich Belege dafür, dass der mPFC an Drogensucht und Rückfall in Drogensucht und Drogenkonsum sowohl bei Menschen als auch bei Ratten beteiligt ist (Grant et al., 1996, Childresset al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin und See, 2003, Shahamet al., 2003, Kalivas und Volkow, 2005). ichIm Einklang damit wurde vorgeschlagen, dass eine mPFC-Dysfunktion, die durch wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen verursacht wird, für eine reduzierte Impulskontrolle und ein erhöhtes drogengesteuertes Verhalten verantwortlich sein könnte, wie es bei vielen Süchtigen beobachtet wird (Jentsch und Taylor, 1999). Jüngste Daten aus unserem Labor haben gezeigt, dass mPFC-Läsionen dazu führen, dass weiterhin sexuelles Verhalten gesucht wird, wenn dies mit einem aversiven Stimulus assoziiert ist (Davis et al., 2003). Obwohl diese Studie die ACA nicht untersuchte, unterstützt sie die Hypothese, dass die mPFC (und die ACA spezifisch) die Auswirkungen von Meth auf einen Verlust der hemmenden Kontrolle über sexuelles Verhalten vermittelt, wie von Meth-Missbrauchern berichtet (Salo et al., 2007).

Zusammenfassend bilden diese Studien zusammen einen kritischen ersten Schritt hin zu einem besseren Verständnis davon, wie Missbrauchsdrogen auf Nervenbahnen wirken, die normalerweise natürliche Belohnungen vermitteln. Darüber hinaus zeigen diese Befunde, dass im Gegensatz zu der derzeitigen Überzeugung, dass Drogen des Missbrauchs nicht die gleichen Zellen im mesolimbischen System als natürliche Belohnung aktivieren, Meth, und in geringerem Maße auch Amph, dieselben Zellen wie sexuelles Verhalten aktivieren. Diese koaktivierten neuralen Populationen können ihrerseits die Suche nach einer natürlichen Belohnung nach einer Arzneimittelexposition beeinflussen. Schließlich können die Ergebnisse dieser Studie wesentlich zu unserem Verständnis der Grundlagen von Sucht im Allgemeinen beitragen. Vergleiche der Ähnlichkeiten und Unterschiede sowie Veränderungen der neuronalen Aktivierung des mesolimbischen Systems, ausgelöst durch Sexualverhalten im Vergleich zu Drogen, können zu einem besseren Verständnis von Substanzmissbrauch und damit verbundenen Veränderungen der natürlichen Belohnung führen.

Anerkennungen

Diese Forschung wurde durch Zuschüsse von den nationalen Gesundheitsinstituten R01 DA014591 und den kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung RN 014705 an LMC unterstützt.

ABKÜRZUNGEN

  • ABC
  • Avidin-Biotin-Meerrettich-Peroxidase-Komplex
  • ACA
  • anterior cingulierter Bereich
  • Amph
  • d-Amphetamin
  • BLA
  • basolaterale Amygdala
  • BNSTpl
  • posterolateraler Bettkern der Stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteromedialer Bettkern der Stria terminalis
  • BT
  • biotinyliertes Tyramid
  • CeA
  • Cental Amygdala
  • CPP
  • konditionierte Platzpräferenz
  • E
  • Ejakulation
  • EL
  • Ejakulationslatenz
  • IF
  • Infralimbischer Bereich
  • IL
  • Intrusions-Latenz
  • IM
  • Einmischung
  • M
  • montieren
  • MAP-Kinase
  • Mitogen-aktivierte Proteinkinase
  • MEApd
  • posterodorsale mediale Amygdala
  • Meth
  • Methamphetamin
  • ML
  • Latenzzeit
  • mPFC
  • medialen präfrontalen Kortex
  • MPN
  • medialer präoptischer Kern
  • NAc
  • Nucleus Accumbens
  • PB
  • Phosphatpuffer
  • PBS
  • phosphatgepufferte Kochsalzlösung
  • PEI
  • nach dem Ejakulationsintervall
  • Vorteil
  • phosphorylierte MAP-Kinase
  • PL
  • Vorlaufbereich
  • VTA
  • ventrales Tegmentum

Fußnoten

Haftungsausschluss des Verlags: Dies ist eine PDF-Datei eines unredigierten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Wir stellen unseren Kunden diese Vorabversion des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen, zitierfähigen Form redaktionell bearbeitet, gesetzt und Korrektur gelesen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die den Inhalt beeinflussen können. Es gelten die rechtlichen Hinweise der Zeitschrift.

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