Neuropharmakologie. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Krüge KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstrakt
Natürliche Belohnungen und Psychostimulanzien verursachen eine ähnliche neuronale Plastizität im Nucleus accumbens (NAc). Darüber hinaus führt die sexuelle Erfahrung bei männlichen Ratten zu einer erhöhten Bewegungsaktivität und einer durch d-Amphetamin (Amph) induzierten Präferenz für konditionierte Orte (CPP). Letzteres ist abhängig von einer Zeit der Abstinenz von sexueller Belohnung. In dieser Studie wurde die Rolle der mGluR5-Aktivierung in der NAc für die Expression der Paarung und die kreuzsensibilisierenden Wirkungen der sexuellen Erfahrung getestet. Erstens hatten Intra-NAc-Infusionen der mGluR5-Antagonisten MPEP (1 oder 10 μg / μl) oder MTEP (1 μg / μl) 15 Minuten vor der Paarung während 4 täglicher Sitzungen keinen Einfluss auf das sexuelle Verhalten männlicher Ratten. Anschließend wurden diese sexuell erfahrenen Männer nach einer Woche Abstinenz von sexueller Belohnung auf Amph-induzierte Bewegungsaktivität und CPP getestet. Darüber hinaus wurden sexuell naive Männer eingeschlossen, die vor 4 täglichen Handhabungssitzungen MPEP-, MTEP- oder Vehikelinfusionen erhielten. Eine Kreuzsensibilisierung der Fortbewegung oder des CPP wurde durch den NAc-mGluR5-Antagonismus während des Erwerbs sexueller Erfahrungen nicht verhindert. Stattdessen zeigten sexuell naive Tiere, die NAc mGluR5-Antagonisten ohne Paarung erhielten, sensibilisierte amph-induzierte lokomotorische Reaktionen und erhöhten den CPP auf dem Niveau sexuell erfahrener Männer. Schließlich zeigten wir, dass sexuelle Erfahrungen eine verlängerte Herunterregulierung des mGluR5-Proteins in der NAc verursachten, abhängig von der Abstinenz vom sexuellen Verhalten. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Aktivierung von mGluR5 in der NAc für die Expression der Paarung nicht wesentlich ist, dass jedoch eine erfahrungsbedingte Reduktion des mGluR5-Proteins zur Kreuzsensibilisierung von Amph-Reaktionen durch sexuelle Erfahrung und Abstinenz beitragen kann.
KEYWORDS: Amphetamin; Verhaltenssensibilisierung; Konditionierte Platzpräferenz; Glutamat; Belohnung; mGluR-Protein
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISKUSSION
Es wurde gezeigt, dass Missbrauchsmedikamente und natürliche Belohnungen, einschließlich des sexuellen Verhaltens von männlichen Ratten, nicht nur überlappende Hirnregionen aktivieren (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b), sondern auch ähnliche neuroplastische Mediatoren und Mechanismen zur Herbeiführung der zugrunde liegenden neuroplastischen Wirkung verwenden Verhaltensänderungen (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Die Verabreichung eines Psychostimulans bewirkt einen akuten Anstieg des extrazellulären Glutamats in der NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid und Berger, 1996), während wiederholtes Kokain eine Abnahme der basalen Glutamatspiegel verursacht (Baker et al al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Glutamat- oder mGluR5-Agonisten aktivieren mGluR5 und lösen eine deutliche und schnelle Desensibilisierung von mGluR5 aus, die eine Herunterregulierung von mGluR5 beinhaltet (Dhami und Ferguson, 2006; Gereau und Heinemann, 1998). Wiederholtes Kokain plus eine verlängerte Abstinenzperiode (aber nicht erst nach dem 1-Tag) führt zu einer Abnahme der mGluR5-Expression im Striatum und als Folge davon, dass die Gruppe 1-mGluR-vermittelte Erhöhung des extrazellulären Glutamats abnimmt
Es wurde vermutet, dass erniedrigte Glutamatspiegel eine kompensatorische Reaktion auf wiederholte Belohnungen darstellen, und dass eine verminderte mGluR5-Aktivität die Wirkungen einer arzneimittelinduzierten Glutamatfreisetzung abschwächen würde, die andernfalls stimulusinduzierte sensibilisierte Reaktionen hervorrufen könnten (Kalivas et al., 2009). Es scheint eine Ähnlichkeit zwischen Sexualerfahrungen und wiederholten Psychostimulanzien zu geben, die eine potenziell kompensatorische, abstinenzabhängige Abnahme der mGluR5-Spiegel in der NAc verursachen. Darüber hinaus ist diese Abnahme der mGluR5-Rezeptoren mit sexueller Erfahrung zeitlich mit den sensibilisierten Reaktionen auf Psychostimulanzien und Sexualreize korreliert (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Insbesondere sind die Auswirkungen sexueller Erfahrungen auf die Sensibilisierung von amph-CPP und auf den mGluR5-Spiegel beide von einer Abstinenzperiode abhängig und bestehen bei längerer Abstinenz (Pitchers et al., 2010a).
Im Gegensatz dazu sind die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung auf die Sensibilisierung des Bewegungsapparates nicht von einer Abstinenzperiode abhängig und werden innerhalb eines Tages nach der sexuellen Erfahrung beobachtet. Daher kann die Reduktion des mGluR5-Proteins zur Aufrechterhaltung der geschlechtsinduzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates beitragen, ist jedoch unwahrscheinlich ein anfänglicher kausaler Faktor. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die funktionale Bedeutung der Herunterregulierung der mGluR5-Expression nach sexueller Erfahrung hinsichtlich der Rezeptoraktivität und des Glutamatspiegels weiter zu untersuchen.
Die glutamatergische Projektion von mPFC auf NAc und mGluR5 wurde in die Wiedereinsetzung von Medikamenten und deren Aussterben einbezogen. Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). Durch die Verwendung von mGluR5 KO-Mäusen hat sich gezeigt, dass mGluR5 für Cocainerelierte Reaktionen von entscheidender Bedeutung ist. mGluR5 KO-Mäuse verabreichen kein Kokain selbst und zeigen auch keine durch Kokain hervorgerufenen Veränderungen der Bewegungsaktivität (Chiamulera et al., 2001). Die systemische Verabreichung des mGluR5-Antagonisten MPEP verringert die Selbstverabreichung von Kokain, Morphin und Nikotin und das darauffolgende Verhalten bei der Suche nach Drogen (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik und Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Durch Stimulierung von mGluR5 in der NAc wird zudem eine durch Cue induzierte Wiedereinstellung potenziert
Im Gegensatz dazu beeinflusst MPEP die Entwicklung oder Expression von CPP für Lebensmittel nicht (Herzig et al., 2005). Hier haben wir den mGluR5-Antagonismus zum Zeitpunkt der Expression von sensibilisierter amph-induzierter Bewegungsaktivität oder Amph-Belohnung nicht getestet. Die aktuelle Studie zeigt, dass der mGluR5-Antagonismus während des Sexualerlebnisses die Auswirkungen des Sexualerlebnisses auf Amph-Reaktionen nicht blockierte. Eine Manipulation der Rezeptoraktivität zum Zeitpunkt des Testens von Amph-Antworten und nicht während der Entwicklung würde die meisten Experimente mit Missbrauchsmedikamenten eher parallel machen und könnte bei sexuell erfahrenen Tieren eine Wirkung zeigen.
Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Antagonismus der mGluR5-Aktivität in der NAc das sexuelle Verhalten weder stört noch die langfristigen Auswirkungen sexueller Erfahrung und Abstinenz auf sensibilisierte Amph-Reaktionen blockiert. Die Verabreichung eines mGluR5-Antagonisten allein ohne Sexualverhalten führt jedoch zu einer sensibilisierten amph-induzierten Bewegungsaktivität und einer erhöhten konditionierten Amph-Belohnung, die die Auswirkungen sexueller Erfahrung nachahmt. Schließlich wurde gezeigt, dass die sexuelle Erfahrung, gefolgt von einer längeren Abstinenz von der Sexualbelohnung, eine signifikante Herunterregulierung der mGluR5-Proteinspiegel in NAc verursachte, was wiederum möglicherweise zu den kreuzsensibilisierenden Wirkungen der sexuellen Erfahrung und Abstinenz beiträgt.
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