Sucht: Eine Krankheit des Lernens und des Gedächtnisses (2005)

Sucht wird als zwanghafter Drogenkonsum trotz negativer Folgen definiert. Die Ziele der süchtigen Person beschränken sich auf die Beschaffung, den Konsum und die Genesung von Drogen, ungeachtet von Problemen im Alltag, gesundheitlichen Erkrankungen, der Gefahr einer Inhaftierung und anderen Schwierigkeiten. Ein wichtiges Merkmal der Sucht ist ihre hartnäckige Persistenz (1 , 2) . Obwohl manche Menschen den zwanghaften Konsum von Tabak, Alkohol oder illegalen Drogen selbstständig beenden können, erweist sich die Sucht für viele, die durch genetische und nicht-genetische Faktoren anfällig sind (3–5 ) , als hartnäckige, chronische und rezidivierende Erkrankung (2) . Das zentrale Problem bei der Behandlung von Sucht besteht darin, dass selbst nach längeren drogenfreien Phasen, lange nachdem die letzten Entzugserscheinungen abgeklungen sind, das Rückfallrisiko, oft ausgelöst durch drogenassoziierte Reize, sehr hoch bleibt (6 , 7) . Wäre dies nicht der Fall, könnte die Behandlung einfach darin bestehen, süchtige Menschen in einer Schutzumgebung wegzusperren, bis die Entzugssymptome deutlich abgeklungen sind, eine strenge Warnung bezüglich zukünftigen Verhaltens auszusprechen und die Sache damit zu erledigen.

Gedächtnisstörungen werden oft als Zustände verstanden, die mit Gedächtnisverlust einhergehen. Doch was geschieht, wenn das Gehirn zu viel speichert oder pathologische Assoziationen zu stark abspeichert? In den letzten zehn Jahren haben Fortschritte im Verständnis der Rolle von Dopamin beim belohnungsbezogenen Lernen (8) überzeugende Argumente für ein „pathologisches Lernmodell“ der Sucht geliefert, das mit langjährigen Beobachtungen zum Verhalten von Suchtkranken übereinstimmt (6) . Diese Arbeiten, zusammen mit neueren computergestützten Analysen der Dopaminwirkung (9 , 10) , haben Mechanismen aufgezeigt, durch die Drogen und drogenassoziierte Reize ihre motivierende Wirkung entfalten könnten. Gleichzeitig haben zelluläre und molekulare Untersuchungen Ähnlichkeiten zwischen der Wirkung von Suchtmitteln und normalen Lern- und Gedächtnisprozessen aufgezeigt (11–14 ) . Allerdings ist unser aktuelles Wissen darüber, wie Erinnerungen kodiert (15) und wie sie erhalten bleiben (15 , 16), für kein Säugetiergedächtnissystem vollständig. Hier argumentiere ich, dass Sucht eine pathologische Aneignung der neuronalen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses darstellt, die unter normalen Umständen dazu dienen, Überlebensverhalten im Zusammenhang mit dem Streben nach Belohnungen und den Hinweisen, die diese vorhersagen, zu formen (11 , 17 –20).

Eine Entführung von neuronalen Systemen im Zusammenhang mit der Verfolgung von Belohnungen

Das Überleben von Individuen und Arten erfordert, dass Organismen trotz Kosten und Risiken die benötigten Ressourcen (z. B. Nahrung und Unterschlupf) sowie Möglichkeiten zur Fortpflanzung finden und beschaffen. Solche überlebensrelevanten natürlichen Ziele wirken als „Belohnungen“, d. h., sie werden in der Erwartung verfolgt, dass ihr Konsum die gewünschten Ergebnisse erzielt (d. h. die Situation verbessert). Verhaltensweisen mit belohnenden Zielen neigen dazu, bis zum Abschluss stark anzuhalten und mit der Zeit zuzunehmen (d. h., sie wirken positiv verstärkend) (21) . Innere Motivationszustände wie Hunger, Durst und sexuelle Erregung erhöhen den Anreizwert zielbezogener Reize und der Zielobjekte selbst und steigern zudem den Genuss des Konsums (z. B. schmeckt Essen besser, wenn man hungrig ist) (22) . Externe Reize, die mit Belohnungen in Verbindung stehen (Anreize), wie der Anblick oder Geruch von Nahrung oder der Duft eines brünstigen Weibchens, können Motivationszustände auslösen oder verstärken und so die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass komplexe und oft schwierige Verhaltensabläufe, wie die Nahrungssuche oder -jagd, selbst angesichts von Hindernissen erfolgreich abgeschlossen werden. Die Verhaltensabläufe, die zum Erreichen der gewünschten Belohnungen führen (z. B. Jagd- oder Nahrungssuche), werden verinnerlicht. Dadurch können komplexe Handlungsabläufe reibungslos und effizient ausgeführt werden, ähnlich wie ein Sportler Routinen so lange erlernt, bis sie automatisiert sind, aber dennoch flexibel genug, um auf verschiedene Situationen zu reagieren. Solche präpotenten, automatisierten Verhaltensmuster können auch durch belohnungsvorhersagende Reize aktiviert werden (19 , 23).

Suchtmittel rufen Verhaltensmuster hervor, die an die durch natürliche Belohnungen hervorgerufenen erinnern. Allerdings zeichnen sich die mit Drogen verbundenen Verhaltensmuster dadurch aus, dass sie fast alle anderen Ziele verdrängen können. Wie natürliche Belohnungen werden Drogen in Erwartung positiver Folgen gesucht (ungeachtet der schädlichen Realität). Doch je tiefer die Sucht fortschreitet, desto stärker wird das Drogenverlangen. Es kann Eltern dazu verleiten, ihre Kinder zu vernachlässigen, zuvor gesetzestreue Personen zu Straftaten und Menschen mit schmerzhaften alkohol- oder tabakbedingten Erkrankungen dazu, weiterhin zu trinken und zu rauchen (24) . Wiederholter Drogenkonsum führt zu homöostatischen Anpassungen, die Abhängigkeit erzeugen. Im Falle von Alkohol und Opioiden kann dies beim Absetzen der Droge zu belastenden Entzugserscheinungen führen. Der Entzug, insbesondere die affektive Komponente, kann als Motivationszustand betrachtet werden (25) und ist somit mit Hunger oder Durst vergleichbar. Obwohl die Vermeidung oder Linderung von Entzugserscheinungen den Anreiz zur Drogenbeschaffung erhöht (26) , erklären Abhängigkeit und Entzug die Sucht nicht (7 , 19) . In Tiermodellen wird die Wiederaufnahme der Drogenselbstverabreichung nach Drogenentzug stärker durch erneute Drogenexposition als durch Entzugserscheinungen motiviert (27) . Noch wichtiger ist vielleicht, dass Abhängigkeit und Entzug die charakteristische Persistenz des Rückfallrisikos lange nach der Entgiftung nicht erklären können (6 , 7 , 19).

Rückfall nach der Entgiftung wird oft durch Hinweise, wie Menschen, Orte, Utensilien oder körperliche Gefühle im Zusammenhang mit früheren Drogenkonsum ausgelöst (6, 7) und auch durch Stress (28). Stress- und Stresshormone wie Cortisol haben physiologische Auswirkungen auf Belohnungswege, aber es ist interessant zu bemerken, dass Stress mit Suchtmitteln die Fähigkeit zur Freisetzung von Dopamin auslöst (28) und um die Stärke exzitatorischer Synapsen an Dopamin-Neuronen im ventralen Tegmentalbereich zu erhöhen (29). Hinweise aktivieren Drogenmangel (11, 30)Drogensucht (19, 31)und Drogenkonsum. Das Drogensuch- / Nahrungssuche-Repertoire, das durch Drogen-assoziierte Hinweise aktiviert wird, muss flexibel genug sein, um in der realen Welt erfolgreich zu sein, aber gleichzeitig müssen sie eine deutlich überlernte und automatische Qualität aufweisen, wenn sie effizient sein sollen (19, 23, 31). In der Tat hat die queueabhängige Aktivierung der automatisierten Suche nach Drogen eine wichtige Rolle bei Rückfällen gespielt (18, 19, 23).

Subjektives Drogenverlangen ist die bewusste Wahrnehmung des Verlangens nach Drogen; subjektive Verlangensgefühle werden möglicherweise nur dann wahrgenommen oder stark erlebt, wenn Drogen nicht ohne Weiteres verfügbar sind oder wenn die abhängige Person versucht, den Konsum einzuschränken (19 , 23 , 31) . Es ist noch ungeklärt, ob subjektives Drogenverlangen, im Gegensatz zu reizgebundenen, weitgehend automatischen Prozessen, eine zentrale ursächliche Rolle bei der Drogensuche und dem Drogenkonsum spielt (32) . Tatsächlich können Personen Drogen suchen und sich selbst verabreichen, selbst wenn sie sich bewusst vorgenommen haben, dies nie wieder zu tun.

In Laborstudien konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Drogen (33 , 34) und drogenassoziierten Reizen (35–37 ) Drogenverlangen und physiologische Reaktionen wie die Aktivierung des sympathischen Nervensystems hervorrufen. Obwohl noch kein vollständiger Konsens besteht, berichten funktionelle Bildgebungsstudien im Allgemeinen von Aktivierungen in der Amygdala, im anterioren Cingulum, im orbitofrontalen und dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie im Nucleus accumbens als Reaktion auf drogenassoziierte Reize.

Die Dopamin-Hypothese

Zahlreiche Studien, darunter pharmakologische, Läsions-, transgene und Mikrodialyse-Untersuchungen, haben gezeigt, dass die belohnenden Eigenschaften von Suchtmitteln auf ihrer Fähigkeit beruhen, die Dopaminfreisetzung in Synapsen zwischen Neuronen des ventralen Tegmentums im Mittelhirn und dem Nucleus accumbens zu erhöhen (38–40 ) . Dieser befindet sich im ventralen Striatum, insbesondere in der Schale des Nucleus accumbens (41) . Dopaminprojektionen des ventralen Tegmentums zu anderen Vorderhirnregionen wie dem präfrontalen Cortex und der Amygdala spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Ausprägung des Drogenkonsumverhaltens (42).

Suchtmittel gehören verschiedenen chemischen Familien an, stimulieren oder blockieren unterschiedliche molekulare Zielstrukturen und haben zahlreiche, voneinander unabhängige Wirkungen außerhalb des Schaltkreises zwischen ventralem Tegmentum und Nucleus accumbens. Über verschiedene Mechanismen (z. B. siehe Referenzen 43 , 44) erhöhen sie jedoch letztendlich alle den synaptischen Dopaminspiegel im Nucleus accumbens. Trotz seiner zentralen Rolle erklärt Dopamin nicht die gesamte Wirkungsweise aller Suchtmittel, insbesondere der Opioide. Neben der Dopaminfreisetzung können Opioide direkt im Nucleus accumbens wirken und dort Belohnung auslösen. Auch Noradrenalin könnte an den belohnenden Effekten von Opioiden beteiligt sein (45).

Neuere Arbeiten auf Verhaltens-, physiologischer, rechnerischer und molekularer Ebene haben begonnen, Mechanismen aufzuklären, durch die die Wirkung von Dopamin im Nucleus accumbens, im präfrontalen Cortex und in anderen Vorderhirnstrukturen die Anreize für die Einnahme von Medikamenten bis zu dem Punkt, an dem die Kontrolle über den Drogenkonsum gesteuert wird, erhöhen könnte ist verloren. Zwei wichtige Vorbehalte bei der Überprüfung dieser Forschung sind, dass es immer tückisch ist, das, was wir von normalen Labortieren lernen, auf komplexe menschliche Situationen wie Sucht auszudehnen, und dass kein Tiermodell der Sucht das menschliche Syndrom vollständig reproduziert. Dennoch haben die letzten Jahre wichtige Fortschritte bei der Erforschung der Pathogenese der Sucht gebracht.

Dopamin-Aktion: Die Reward-Prediction-Error-Hypothese

Die Dopaminprojektionen vom ventralen Tegmentum zum Nucleus accumbens sind ein zentraler Bestandteil des Belohnungssystems im Gehirn. Dieses System dient als gemeinsame Grundlage für die Bewertung verschiedener Belohnungen durch das Gehirn (21 , 46) . Innerhalb des Schaltkreises aus ventralem Tegmentum und Nucleus accumbens ist Dopamin notwendig, damit natürliche Reize wie Nahrung und Paarungsmöglichkeiten als belohnend empfunden werden; ebenso ist Dopamin erforderlich, damit Suchtmittel eine belohnende Wirkung entfalten (22 , 39 , 40 , 47) . Der offensichtlichste Unterschied zwischen natürlichen Zielen wie Nahrung und Suchtmitteln besteht darin, dass letztere keine intrinsische Fähigkeit besitzen, ein biologisches Bedürfnis zu befriedigen. Da sowohl Suchtmittel als auch natürliche Belohnungen Dopamin im Nucleus accumbens und anderen Vorderhirnstrukturen freisetzen, ahmen Suchtmittel die Wirkung natürlicher Belohnungen nach und können so das Verhalten beeinflussen (9 , 22 , 23) . Es wird sogar vermutet, dass Suchtmittel gegenüber den meisten natürlichen Reizen einen Wettbewerbsvorteil haben, da sie eine deutlich stärkere Dopaminfreisetzung und eine länger anhaltende Stimulation bewirken können.

Welche Information wird durch die Dopaminfreisetzung kodiert? Früher ging man davon aus, dass Dopamin als hedonisches Signal (Signal für Freude) fungiert. Diese Ansicht wurde jedoch durch pharmakologische Blockade-, Läsions- (48) und genetische Studien (49) infrage gestellt , in denen Tiere trotz Dopaminmangel weiterhin Belohnungen wie Saccharose bevorzugten. Auch die Wirkungsweise von Nikotin ist in dieser Hinsicht nach wie vor ungeklärt, da Nikotin zwar stark abhängig macht und Dopamin freisetzt, aber kaum oder gar keine Euphorie auslöst.

Dopamin scheint nicht als hedonisches Signal zu fungieren, sondern vielmehr belohnungsbezogenes Lernen zu fördern, indem es die hedonischen Eigenschaften eines Ziels mit dem Wunsch und der Handlung verknüpft und so das nachfolgende belohnungsbezogene Verhalten prägt (48) . In einer wichtigen Versuchsreihe mit Aufzeichnungen an wachen Affen untersuchten Schultz und Kollegen (8 , 50–52 ) die Umstände, unter denen Dopaminneuronen im Mittelhirn in Bezug auf Belohnungen feuern. Diese Experimente lieferten wichtige allgemeine Informationen über Dopamin-Inputs, jedoch nicht über die unterschiedlichen Wirkungen von Dopamin auf den Nucleus accumbens, das dorsale Striatum, die Amygdala und den präfrontalen Cortex. Schultz et al. führten Aufzeichnungen von Dopaminneuronen durch, während Affen süßen Saft, einen belohnenden Reiz, erwarteten oder konsumierten. Die Affen wurden darauf trainiert, den Saft nach einer festgelegten Zeit nach einem visuellen oder auditiven Hinweis zu erwarten. Dabei zeigte sich ein sich veränderndes Feuermuster der Dopaminneuronen, während die Affen die Umstände erlernten, unter denen Belohnungen auftreten. Bei wachen Affen zeigen Dopaminneuronen ein relativ konstantes basales (tonisches) Aktivitätsmuster. Überlagert wird dieses basale Muster von kurzen phasischen Aktivitätsspitzen, deren Zeitpunkt durch die vorherigen Erfahrungen des Tieres mit Belohnungen bestimmt wird. Konkret führt eine unerwartete Belohnung (z. B. die Gabe von Saft) zu einem vorübergehenden Anstieg der Aktivität. Lernt der Affe jedoch, dass bestimmte Signale (z. B. ein Ton oder ein Lichtsignal) diese Belohnung ankündigen, ändert sich der Zeitpunkt dieser phasischen Aktivität. Die Dopaminneuronen zeigen dann keine phasische Aktivität mehr als Reaktion auf die Gabe des Saftes, sondern früher als Reaktion auf den vorhersagbaren Reiz. Wird ein Reiz präsentiert, der normalerweise mit einer Belohnung assoziiert ist, diese Belohnung aber ausbleibt, kommt es zu einer Pause in der tonischen Aktivität der Dopaminneuronen zu dem Zeitpunkt, an dem die Belohnung erwartet worden wäre. Erfolgt die Belohnung hingegen unerwartet oder übertrifft sie die Erwartungen, ist eine phasische Aktivitätsspitze zu beobachten. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese phasischen Aktivitätsausbrüche und -pausen ein Vorhersagefehlersignal kodieren. Tonische Aktivität signalisiert keine Abweichung von der Erwartung, phasische Ausbrüche hingegen einen positiven Vorhersagefehler (besser als erwartet), basierend auf der gesamten Belohnungshistorie, und Pausen einen negativen Vorhersagefehler (schlechter als erwartet) (9 , 53) . Obwohl die Ergebnisse dieser aufwendigen Experimente mit vielen anderen Beobachtungen übereinstimmen, konnten sie weder in anderen Laboren vollständig repliziert noch für Drogenbelohnungen durchgeführt werden; daher bleibt ihre Anwendung auf Suchtmittel heuristisch. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Arbeit einen zusätzlichen Vorteil von Drogen gegenüber natürlichen Belohnungen vorhersagen würde. Aufgrund ihrer direkten pharmakologischen Wirkung würde ihre Fähigkeit, den Dopaminspiegel nach dem Konsum zu erhöhen, nicht mit der Zeit nachlassen. Somit würde das Gehirn wiederholt das Signal erhalten, dass Drogen „besser als erwartet“ sind.

Berridge und Robinson (48) zeigten, dass Dopamin nicht für die angenehmen (hedonischen) Eigenschaften von Saccharose erforderlich ist, die in ihrer Untersuchung auch von Ratten mit Dopaminmangel weiterhin als „mögt“ empfunden wurde. Stattdessen schlugen sie vor, dass die Dopaminübertragung im Nucleus accumbens die Zuweisung von „Anreizsalienz“ zu Belohnungen und belohnungsbezogenen Reizen vermittelt, sodass diese Reize anschließend ein Verlangen nach dem Zielobjekt auslösen können, das sich vom bloßen „Mögen“ unterscheidet. Ihrer Ansicht nach kann ein Tier etwas auch ohne Dopaminübertragung mögen, aber es kann diese Information nicht nutzen, um die Verhaltensweisen zu motivieren, die zum Erreichen dieses Objekts notwendig sind. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Dopaminausschüttung nicht die interne Repräsentation der hedonischen Eigenschaften eines Objekts darstellt; die Experimente von Schultz et al. legen vielmehr nahe, dass Dopamin als Vorhersagefehlersignal dient, das das Verhalten so formt, dass Belohnungen möglichst effizient erlangt werden.

Diese Sichtweise der Dopaminfunktion steht im Einklang mit Computermodellen des bestärkenden Lernens (9 , 53 , 54) . Modelle des bestärkenden Lernens basieren auf der Hypothese, dass das Ziel eines Organismus darin besteht, sein Verhalten so zu gestalten, dass zukünftige Belohnungen maximiert werden. Wendet man solche Modelle auf die zuvor beschriebenen physiologischen Daten an, so lassen sich Pausen und phasische Aktionspotenziale von Dopaminneuronen als interne Repräsentation von Belohnungsvorhersagefehlern verstehen. Dabei werden die geplanten oder tatsächlichen Handlungen des Affen („Agent“) durch Verstärkungssignale („Belohnungen“, die sich als besser, schlechter oder wie vorhergesagt erweisen) „kritisch bewertet“. Die Dopaminfreisetzung kann somit das Reiz-Belohnungs-Lernen beeinflussen, um die Vorhersage zu verbessern, und gleichzeitig das Reiz-Handlungs-Lernen, also die Verhaltensreaktion auf belohnungsbezogene Reize, prägen (8 , 9) . Angesichts der Wahrscheinlichkeit, dass Suchtmittel natürliche Reize hinsichtlich Zuverlässigkeit, Menge und Dauer erhöhter synaptischer Dopaminspiegel übertreffen, wäre eine vorhergesagte Folge dieser Hypothesen ein tiefgreifendes Überlernen der motivationalen Bedeutung von Hinweisen, die die Drogenverabreichung vorhersagen. Gleichzeitig bleibt vieles unklar. Beispielsweise dienten bei den von Schultz und Kollegen untersuchten Affen kurze Aktivitätsspitzen und -pausen von Dopaminneuronen als Vorhersagefehlersignal. Drogen wie Amphetamin können jedoch über viele Stunden wirken und würden somit alle normalen Muster der Dopaminfreisetzung, sowohl tonisch als auch phasisch, stören, um ein stark abnormales Dopaminsignal zu erzeugen. Die Auswirkungen der drogenbedingten Dopaminkinetik auf belohnungsbezogenes Verhalten werden erst seit Kurzem erforscht (55).

Eine Rolle für den präfrontalen Cortex

Unter normalen Umständen verfolgen Organismen viele Ziele, weshalb eine Auswahl zwischen ihnen notwendig ist. Ein wesentlicher Aspekt der Sucht ist die pathologische Verengung der Zielauswahl auf drogenbezogene Ziele. Die Repräsentation von Zielen, die Zuweisung von Werten zu ihnen und die Auswahl von Handlungen basierend auf der daraus resultierenden Bewertung hängen vom präfrontalen Kortex ab ( 56–59 ) . Die erfolgreiche Ausführung zielgerichteten Verhaltens, sei es die Nahrungssuche (oder in der heutigen Zeit der Einkauf) oder die Beschaffung von Heroin, erfordert eine komplexe und langwierige Handlungssequenz, die trotz Hindernissen und Ablenkungen aufrechterhalten werden muss. Die kognitive Kontrolle, die ein erfolgreiches Abschließen zielgerichteten Verhaltens ermöglicht, hängt vermutlich von der aktiven Aufrechterhaltung der Zielrepräsentationen im präfrontalen Kortex ab (56 , 59) . Darüber hinaus wird angenommen, dass die Fähigkeit, Informationen im präfrontalen Kortex zu aktualisieren, sodass neue Ziele ausgewählt und Perseveration vermieden werden können, durch die phasische Dopaminfreisetzung gesteuert wird (8 , 60).

Wenn die phasische Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex ein Steuerungssignal darstellt, würden Suchtmittel ein starkes, aber stark verzerrtes Signal erzeugen, das normales dopaminbezogenes Lernen im präfrontalen Kortex sowie im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum stört (9 , 19) . Darüber hinaus könnten neuronale Anpassungen an die wiederholte, exzessive dopaminerge Stimulation (61) bei Suchtkranken die Reaktionen auf natürliche Belohnungen oder belohnungsbezogene Reize, die eine schwächere Dopaminstimulation auslösen, im Vergleich zu Drogen, die direkt Dopamin freisetzen, verringern. Das heißt, natürliche Reize könnten den postulierten präfrontalen Steuerungsmechanismus bei Suchtkranken nicht aktivieren und somit die Zielwahl nicht beeinflussen. Die Folge eines solchen Szenarios wäre eine verzerrte Wahrnehmung der Welt, die stark auf drogenbezogene Reize und zu wenig auf andere Wahlmöglichkeiten ausgerichtet ist und somit zum Kontrollverlust über den Drogenkonsum beiträgt, der die Sucht kennzeichnet. Interessanterweise berichteten erste neurobildgebende Studien über abnorme Aktivierungsmuster im Gyrus cinguli und im orbitofrontalen Kortex bei suchtkranken Personen (62 – 64).

Obwohl noch weitaus mehr neurobiologische Forschung nötig ist, um die Wirkungen tonischer und phasischer Dopaminsignale, die Mechanismen ihrer Störung durch Suchtmittel und die funktionellen Folgen dieser Störung zu verstehen, hat das gegenwärtige Verständnis der Rolle von Dopamin beim Reiz-Belohnungs-Lernen und Reiz-Handlungs-Lernen mehrere wichtige Implikationen für die Entwicklung von Drogenabhängigkeit. Hinweise auf die Verfügbarkeit von Drogen würden durch die Dopaminwirkung im Nucleus accumbens und präfrontalen Cortex eine enorme Anreizwirkung erlangen, und drogensuchende Verhaltensmuster würden durch die Dopaminwirkung im präfrontalen Cortex und im dorsalen Striatum stark gefestigt (9 , 18 , 19 , 23 , 65).

Auswirkungen der Spezifität drogenassoziierter Hinweise

Reiz-Belohnungs- und Reiz-Handlungs-Lernen verknüpfen spezifische Reize in bestimmten Kontexten mit bestimmten Effekten, wie dem Wunsch nach einer Belohnung, dem Ergreifen von Maßnahmen zum Erreichen der Belohnung und dem Konsum der Belohnung. (Ein wichtiger Aspekt des Kontextes ist die räumliche Nähe des Reizes zur Belohnung [66] ; beispielsweise hat die Wahrnehmung eines drogenassoziierten Reizes im Labor eine andere Handlungsauswirkung als die Wahrnehmung desselben Reizes auf der Straße.) Das Erlernen der Bedeutung eines Reizes und die Verknüpfung dieser Information mit einer angemessenen Reaktion erfordern die Speicherung spezifischer Informationsmuster im Gehirn. Diese gespeicherte Information muss interne Repräsentationen des belohnungsbezogenen Reizes, seiner Bewertung und einer Reihe von Handlungssequenzen bereitstellen, damit der Reiz eine effektive und effiziente Verhaltensreaktion auslösen kann [19] . Dasselbe gilt für aversive Reize, die Gefahr signalisieren.

Wenn die Vorhersagefehlerhypothese der Dopaminwirkung zutrifft, ist phasisches Dopamin erforderlich, damit das Gehirn die Vorhersagekraft von Reizen aktualisieren kann. Wenn die Dopamin-Gating-Hypothese der präfrontalen Kortexfunktion zutrifft, ist phasisches Dopamin erforderlich, um die Zielauswahl zu aktualisieren. In beiden Fällen liefert Dopamin jedoch allgemeine Informationen über den Motivationszustand des Organismus; Dopaminneuronen spezifizieren keine detaillierten Informationen über belohnungsbezogene Wahrnehmungen, Pläne oder Handlungen. Die Architektur des Dopaminsystems – eine relativ geringe Anzahl von Zellkörpern im Mittelhirn, die kollektiv feuern und weit über das Vorderhirn projizieren können, wobei einzelne Neuronen mehrere Zielgebiete innervieren – ist nicht für die Speicherung präziser Informationen geeignet (67) . Stattdessen ist diese „sprühartige“ Architektur ideal, um Reaktionen auf relevante Reize in den vielen Hirnschaltkreisen zu koordinieren, die präzise Repräsentationen sensorischer Informationen oder von Handlungssequenzen unterstützen. Präzise Informationen über einen Reiz und seine Vorhersagekraft (z. B. dass eine bestimmte Gasse, ein bestimmtes Ritual oder ein bestimmter Geruch – aber nicht ein eng verwandter Geruch – die Verabreichung eines Medikaments vorhersagt) hängen von sensorischen und Gedächtnissystemen ab, die Erfahrungsdetails hochpräzise speichern. Spezifische Informationen über Reize, die Bewertung ihrer Bedeutung und erlernte motorische Reaktionen basieren auf Schaltkreisen, die eine präzise punktuelle Neurotransmission ermöglichen und exzitatorische Neurotransmitter wie Glutamat nutzen. Die assoziative Interaktion zwischen Glutamat- und Dopaminneuronen in so funktionell unterschiedlichen Strukturen wie dem Nucleus accumbens, dem präfrontalen Cortex, der Amygdala und dem dorsalen Striatum (68 , 69) verknüpft somit spezifische sensorische Informationen oder spezifische Handlungssequenzen mit Informationen über den Motivationszustand des Organismus und die Anreizwirkung von Reizen in der Umgebung. Die funktionalen Anforderungen für die Aufzeichnung detaillierter Informationen über belohnungsbezogene Reize und Handlungsreaktionen dürften denen anderer Formen des assoziativen Langzeitgedächtnisses ähneln, woraus sich unmittelbar die Hypothese ergibt, dass Sucht eine pathologische Vereinnahmung von Gedächtnissystemen im Zusammenhang mit Belohnung darstellt (11 , 19).

Robinson und Berridge (30 , 70) schlugen eine alternative Sichtweise vor – die Anreizsensibilisierungshypothese der Sucht. Dieser zufolge führt die tägliche Verabreichung von Drogen zu einer Toleranz gegenüber einigen Wirkungen, aber zu einer progressiven Verstärkung – oder Sensibilisierung – anderer Wirkungen (71) . Beispielsweise bewirkt die tägliche Injektion von Kokain oder Amphetamin bei Ratten eine progressive Steigerung der Lokomotorik. Sensibilisierung ist ein plausibles Modell für Sucht, da sie ein lang anhaltender Prozess ist und manche Formen der Sensibilisierung kontextabhängig auftreten können (72) . Erhalten Ratten beispielsweise täglich eine Amphetamininjektion in einem Testkäfig anstatt in ihren gewohnten Käfigen, zeigen sie ein sensibilisiertes Lokomotorikverhalten, wenn sie wieder in diesen Testkäfig gesetzt werden. Die Theorie der Anreizsensibilisierung besagt, dass – analog zur Sensibilisierung des Bewegungsverhaltens – wiederholte Drogengabe ein neuronales System sensibilisiert, das Drogen und drogenbezogenen Reizen eine Anreizwirkung (im Gegensatz zu hedonischem Wert oder „Gefallen“) zuweist. Diese Anreizwirkung führt zu einem intensiven Verlangen nach Drogen, das durch drogenassoziierte Reize aktiviert werden kann (30 , 70) . Im Wesentlichen stimmt die Theorie der Anreizsensibilisierung mit der Ansicht überein, dass Dopamin als Signal für Belohnungsvorhersagefehler fungiert (9) . Es scheint auch unstrittig, dass die Anreizwirkung drogenbezogener Reize bei Abhängigen erhöht ist. Darüber hinaus besteht Einigkeit darüber, dass die Fähigkeit dieser Reize, Drogenverlangen oder Drogensuche auszulösen, von assoziativen Lernmechanismen abhängt. Der Streitpunkt besteht darin, ob der neuronale Mechanismus der Sensibilisierung, wie er derzeit anhand von Tiermodellen verstanden wird, eine notwendige Rolle bei der menschlichen Sucht spielt. In Tiermodellen wird sensibilisiertes Lokomotionsverhalten im ventralen Tegmentum initiiert und manifestiert sich anschließend im Nucleus accumbens (73 , 74) , vermutlich durch eine Verstärkung der Dopaminreaktion. Angesichts der relativen Homogenität der Projektionen des ventralen Tegmentums zum Nucleus accumbens oder zum präfrontalen Cortex und der Fähigkeit dieser Projektionen, mit vielen Neuronen zu interagieren, ist es schwierig zu erklären, wie eine solche verstärkte (sensibilisierte) Dopaminreaktion an spezifische drogenbezogene Reize gekoppelt sein könnte, ohne auf Mechanismen des assoziativen Gedächtnisses zurückzugreifen. Trotz der nach wie vor uneinheitlichen experimentellen Forschungslage zeigte eine aktuelle Studie an Gen-Knockout-Mäusen ohne funktionelle AMPA-Glutamatrezeptoren eine Dissoziation zwischen der durch Kokain induzierten lokomotorischen Sensibilisierung (die bei den Knockout-Mäusen erhalten blieb) und dem assoziativen Lernen. Das heißt, die Mäuse zeigten weder eine konditionierte lokomotorische Reaktion in einem zuvor mit Kokain assoziierten Kontext noch eine konditionierte Ortspräferenz (75) . Diese Experimente unterstreichen zumindest die entscheidende Rolle assoziativer Lernmechanismen für die Enkodierung spezifischer Drogenreize und deren Verknüpfung mit spezifischen Reaktionen (19 , 23) . Selbst wenn eine Sensibilisierung beim Menschen nachgewiesen werden könnte (was bisher nicht überzeugend gelungen ist), bleibt ihre Funktion – abgesehen von der Verstärkung dopaminabhängiger Lernmechanismen durch erhöhte Dopaminfreisetzung in spezifischen Kontexten – unklar. Letztlich sind es diese Lernmechanismen, die dafür verantwortlich sind, die Repräsentation hochspezifischer, stark überbewerteter Drogenreize zu kodieren und sie mit spezifischen drogensuchenden Verhaltensweisen und emotionalen Reaktionen zu verknüpfen.

Letztlich erfordert eine Erklärung der Sucht eine Theorie ihrer Persistenz. Viele Fragen zu den Mechanismen, durch die Langzeiterinnerungen über viele Jahre oder gar ein Leben lang bestehen bleiben, sind noch ungeklärt (15 , 16 , 76) . Aus dieser Perspektive könnten verstärkte Dopaminreaktionen auf Drogen und drogenbezogene Reize zu einer verstärkten Konsolidierung drogenbezogener assoziativer Erinnerungen führen. Die Persistenz der Sucht scheint jedoch auf der Umstrukturierung von Synapsen und Schaltkreisen zu beruhen, die als charakteristisch für das Langzeitgedächtnis gelten (15 , 16).

Zelluläre und molekulare Mechanismen der Sucht und des Langzeitgedächtnisses

Wie die vorangegangene Diskussion bereits andeutete, müssen die molekularen und zellulären Mechanismen der Sucht auf Verhaltens- und Systemebene letztlich erklären: 1) wie wiederholte Dopaminausschüttungen das Drogenkonsumverhalten zu zwanghaftem Gebrauch verfestigen, 2) wie das Rückfallrisiko aus einem drogenfreien Zustand über Jahre bestehen bleiben kann und 3) wie drogenbezogene Reize das Verhalten kontrollieren. Intrazelluläre Signalmechanismen, die synaptische Plastizität erzeugen, sind vielversprechende Kandidaten für Suchtmechanismen, da sie drogeninduzierte Signale wie die Dopaminausschüttung in langfristige Veränderungen der neuronalen Funktion und letztlich in die Umstrukturierung neuronaler Schaltkreise umwandeln können. Synaptische Plastizität ist komplex, lässt sich aber heuristisch in Mechanismen unterteilen, die die Stärke oder das „Gewicht“ bestehender Verbindungen verändern, und solche, die zur Bildung oder Eliminierung von Synapsen und zur Umstrukturierung von Dendriten oder Axonen führen können (15).

Wie bereits beschrieben, legen die Spezifität von Drogenreizen und deren Zusammenhang mit spezifischen Verhaltenssequenzen nahe, dass zumindest einige der Suchtmechanismen assoziativ und synapsenspezifisch sein müssen. Die am besten charakterisierten Kandidatenmechanismen für die Veränderung der synaptischen Stärke, die sowohl assoziativ als auch synapsenspezifisch sind, sind Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD). Es wird angenommen, dass diese Mechanismen eine entscheidende Rolle bei vielen Formen erfahrungsabhängiger Plastizität spielen, darunter verschiedene Formen des Lernens und des Gedächtnisses (77 , 78) . Solche Mechanismen der synaptischen Plastizität könnten in der Folge zur Reorganisation neuronaler Schaltkreise führen, indem sie die Gen- und Proteinexpression in Neuronen verändern, die infolge von LTP oder LTD verstärkte oder abgeschwächte Signale erhalten. LTP und LTD sind daher zu wichtigen Kandidatenmechanismen für die drogeninduzierten Veränderungen der neuronalen Schaltkreisfunktion geworden, die bei Sucht auftreten sollen (11) . Es gibt mittlerweile überzeugende Belege dafür, dass beide Mechanismen im Nucleus accumbens und anderen Zielgebieten mesolimbischer Dopaminneuronen als Folge der Medikamentengabe auftreten. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass sie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Suchterkrankungen spielen könnten. Eine detaillierte Diskussion dieser Befunde würde den Rahmen dieser Übersicht sprengen (siehe dazu die Referenzen 11 , 79–81 ) . Zu den molekularen Mechanismen, die der Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression zugrunde liegen, gehören die Regulation des Phosphorylierungszustands von Schlüsselproteinen, Veränderungen der Verfügbarkeit von Glutamatrezeptoren an der Synapse und die Regulation der Genexpression (78 , 82).

Die Frage, wie Erinnerungen persistieren (15 , 16 , 76), ist für die Suchtforschung von großer Bedeutung und noch nicht zufriedenstellend beantwortet. Man geht jedoch davon aus, dass die Persistenz letztlich mit einer physischen Reorganisation von Synapsen und neuronalen Schaltkreisen zusammenhängt. Erste, vielversprechende Ergebnisse haben gezeigt, dass Amphetamin und Kokain morphologische Veränderungen an Dendriten im Nucleus accumbens und im präfrontalen Cortex hervorrufen können (83 , 84).

Ein wichtiger Kandidatenmechanismus für die physikalische Umgestaltung von Dendriten, Axonen und Synapsen ist die drogeninduzierte Veränderung der Genexpression oder der Proteinübersetzung. Im zeitlichen Verlauf könnten zwei Arten der Genregulation zum Langzeitgedächtnis beitragen, einschließlich der vermuteten pathologischen Gedächtnisprozesse, die der Sucht zugrunde liegen: 1) eine lang anhaltende Hoch- oder Herunterregulierung der Expression eines Gens oder Proteins und 2) ein kurzzeitiger Anstieg der Genexpression (oder Proteinübersetzung), der zu einer physikalischen Umgestaltung von Synapsen führt (d. h. morphologische Veränderungen, die zu Veränderungen der synaptischen Stärke, zur Bildung neuer Synapsen oder zum Abbau bestehender Synapsen führen) und somit zur Reorganisation von Schaltkreisen. Beide Arten von Veränderungen der Genexpression wurden als Reaktion auf Dopaminstimulation und auf Suchtmittel wie Kokain beobachtet (85 , 86).

Die derzeit bekannteste, am längsten anhaltende molekulare Veränderung im Nucleus accumbens und dorsalen Striatum als Reaktion auf Suchtmittel (und andere Stimuli) ist die Hochregulierung stabiler, posttranslational modifizierter Formen des Transkriptionsfaktors ΔFosB (85) . Am anderen Ende des zeitlichen Spektrums steht die transiente (Minuten bis Stunden) Expression einer Vielzahl von Genen, die wahrscheinlich von der Aktivierung von Dopamin-D1- _Rezeptoren und des Transkriptionsfaktors CREB, dem cAMP-Response-Element-bindenden Protein, abhängt (86) . CREB wird durch verschiedene Proteinkinasen aktiviert, darunter die cAMP-abhängige Proteinkinase und mehrere Ca²⁺ ^- abhängige Proteinkinasen wie die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ IV (87 , 88) . Da CREB sowohl auf den cAMP- als auch auf den ^Ca²⁺- Signalweg reagieren und somit als Koinzidenzdetektor fungieren kann, gilt seine Aktivierung als möglicher Faktor für die Beteiligung an der Langzeitpotenzierung und am assoziativen Gedächtnis. Tatsächlich belegt eine Vielzahl von Studien an Wirbellosen und Mäusen die wichtige Rolle von CREB im Langzeitgedächtnis (Übersichten siehe Referenzen 87 und 88).

Angesichts einer Theorie der Sucht als pathologische Usurpation des Langzeitgedächtnisses angesichts der zunehmend etablierten Rolle von CREB in verschiedenen Formen des Langzeitgedächtnisses (87, 88)und die Fähigkeit von Kokain und Amphetamin, CREB zu aktivieren (88-90)Es gab großes Interesse an der möglichen Rolle von CREB bei der Konsolidierung von belohnungsbezogenen Erinnerungen (11, 19). Direkte Beweise für eine solche Rolle fehlen noch. Es gibt jedoch relativ starke Beweise für eine Verbindung zwischen Kokain- und Amphetamin-Stimulation des Dopamins D₁ Rezeptor-CREB-Weg zu Toleranz und Abhängigkeit. Das am besten untersuchte CREB-regulierte Zielgen, das an Toleranz und Abhängigkeit beteiligt sein könnte, ist das Prodynorphin-Gen (91-93), die für die endogenen Opioid-Dynorphin-Peptide kodiert, die Kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten sind. Kokain oder Amphetamin führt zu Dopamin-Stimulation von D₁ Rezeptoren an Neuronen im Nucleus accumbens und dorsalen Striatum, die wiederum zur CREB-Phosphorylierung und Aktivierung der Prodynorphin-Genexpression führen (93). Die resultierenden Dynorphinpeptide werden zu rekurrenten kollateralen Axonen striataler Neuronen transportiert, von denen sie die Freisetzung von Dopamin aus den Endpunkten von Dopaminneuronen des Mittelhirns hemmen, wodurch die Ansprechbarkeit von Dopaminsystemen verringert wird (91, 94). D₁ Rezeptor-vermittelte Steigerungen von Dynorphin können somit als eine homöostatische Anpassung an eine übermäßige Dopamin-Stimulation von Zielneuronen im Nucleus accumbens und dem dorsalen Striatum aufgefasst werden, die sich zur Dämpfung der weiteren Dopaminfreisetzung regenerieren (91). In Übereinstimmung mit dieser Idee erhöht die Überexpression von CREB im Nucleus accumbens, die durch einen viralen Vektor vermittelt wird, die Prodynorphin-Genexpression und verringert die lohnende Wirkung von Kokain (95). Die belohnende Wirkung von Kokain kann in diesem Modell durch Verabreichung eines Kappa-Rezeptor-Antagonisten wiederhergestellt werden (95).

Homöostatische Anpassungen wie die Induktion von Dynorphin, das die Ansprechbarkeit des Dopaminsystems verringert, scheinen bei Abhängigkeit und Entzug eine Rolle zu spielen (26 , 96) . Angesichts der begrenzten Bedeutung der Abhängigkeit für die Pathogenese der Sucht (6 , 11 , 19 , 27 , 40) konzentrierten sich andere Studien auf potenzielle molekulare Mechanismen, die zur Verstärkung der belohnenden Wirkung von Drogen beitragen könnten (Übersichten siehe Referenzen 12 , 13) . Der bisher am besten untersuchte Kandidat ist der Transkriptionsfaktor ΔFosB. Die verlängerte Überexpression von ΔFosB in einem induzierbaren transgenen Mausmodell verstärkte die belohnende Wirkung von Kokain, während die Überexpression von CREB und die kurzfristige Expression von ΔFosB den gegenteiligen Effekt hatten und die belohnende Wirkung der Droge verringerten (97) . Darüber hinaus zeigte die verlängerte Expression von ΔFosB im Vergleich zu CREB oder der kurzfristigen Expression von ΔFosB ein deutlich anderes Genexpressionsprofil im Mausgehirn (97) . Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zumindest einige Gene, die nachgeschaltet von CREB exprimiert werden, wie beispielsweise das Pro-Dynorphin-Gen (93) , an Toleranz und Abhängigkeit beteiligt sind und dass Gene, die nachgeschaltet von ΔFosB exprimiert werden, Kandidaten für die Verstärkung von Reaktionen auf Belohnungen und belohnungsbezogene Reize sein könnten. Die Analyse wird durch die bestehenden experimentellen Techniken erschwert, da alle Mechanismen zur künstlichen Überexpression von CREB den normalen zeitlichen Verlauf (Minuten) der CREB-Phosphorylierung und -Dephosphorylierung unter normalen Umständen deutlich überschreiten. Daher sollte eine Rolle von CREB bei der Konsolidierung belohnungsbezogener assoziativer Erinnerungen aufgrund der vorliegenden Evidenz nicht ausgeschlossen werden. Neue Bemühungen zur Entwicklung von Tiermodellen der Sucht (98 , 99) könnten sich als äußerst nützlich erweisen, um die drogeninduzierbare Genexpression mit synaptischer Plastizität, synaptischem Remodeling und relevanten Verhaltensweisen in Zusammenhang zu bringen.

Schlussfolgerungen

Abstract  |  Eine Entführung von neuronalen Systemen im Zusammenhang mit der Verfolgung von Belohnungen  |  Auswirkungen der Spezifität drogenassoziierter Hinweise  |  Zelluläre und molekulare Mechanismen der Sucht und des Langzeitgedächtnisses  |  Schlussfolgerungen  |  Referenzen

Die Dopaminhypothese der Drogenwirkung gewann vor weniger als zwei Jahrzehnten an Bedeutung ( 38–40 ) . Damals wurde Dopamin vorwiegend als hedonisches Signal verstanden, und Sucht wurde hauptsächlich in hedonistischen Kategorien betrachtet, wobei Abhängigkeit und Entzug als Hauptursachen für zwanghaften Drogenkonsum galten. Neuere Analysen auf verschiedenen Ebenen haben ein weitaus differenzierteres und komplexeres Bild der Dopaminwirkung und ihrer möglichen Rolle bei der Entstehung von Sucht gezeichnet. Doch neue Erkenntnisse und theoretische Ansätze werfen ebenso viele Fragen auf, wie sie beantworten. In diesem Übersichtsartikel argumentierte ich, dass unser bisheriges Wissen über Sucht am besten durch die Vorstellung erfasst wird, dass sie eine pathologische Vereinnahmung der Mechanismen des belohnungsbezogenen Lernens und des Gedächtnisses darstellt. Es sollte jedoch auch klar sein, dass viele Puzzleteile fehlen, darunter einige sehr wichtige, wie etwa die genaue Art und Weise, wie verschiedene Drogen die tonische und phasische Dopaminsignalisierung in unterschiedlichen Schaltkreisen stören, die funktionellen Folgen dieser Störung sowie die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die Suchtmittel Synapsen und Schaltkreise umstrukturieren. Trotz dieser Herausforderungen haben die Grundlagenforschung und die klinische Neurowissenschaft ein weitaus genaueres und robusteres Bild der Sucht hervorgebracht als noch vor wenigen Jahren.

Eingegangen am 19. August 2004; überarbeitete Fassung eingegangen am 15. November 2004; angenommen am 3. Dezember 2004. Aus der Abteilung für Neurobiologie der Harvard Medical School, Boston, und dem Büro des Provost der Harvard University. Korrespondenz und Sonderdruckanfragen bitte an Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [email protected] (E-Mail).

Referenzen

Abstract  |  Eine Entführung von neuronalen Systemen im Zusammenhang mit der Verfolgung von Belohnungen  |  Auswirkungen der Spezifität drogenassoziierter Hinweise  |  Zelluläre und molekulare Mechanismen der Sucht und des Langzeitgedächtnisses  |  Schlussfolgerungen  |  Referenzen