DeltaFosB: Ein molekulares Tor zu Motivationsprozessen im Nucleus Accumbens? (2006)

Journal of Neuroscience, 15. November 2006, 26 (46): 11809-11810; doi: 10.1523/JNEUROSCI.4135-06.2006

Der Nucleus Accumbens (NAc) wurde lange als Schnittstelle zwischen limbischen und motorischen Systemen gesehen (Mogenson et al., 1980) auf der Basis seiner konvergenten glutamatergen Inputs aus vielen limbischen kortikalen Strukturen, wie dem präfrontalen Cortex, und seinen Ausgängen zu Strukturen, die an der motorischen Kontrolle beteiligt sind, wie dem Pallidum. Die NAc erhält auch eine wichtige dopaminerge Innervation aus dem ventralen Tegmentum über den mesolimbischen Weg, der eng mit Belohnungs-bezogenen Prozessen und Abhängigkeit verbunden ist. Innerhalb der NAc können dopaminerge und glutamaterge Inputs interagieren, um zielgerichtetes instrumentales Verhalten (Response-Outcome-Prozesse) zu steuern, das von natürlichen Belohnungen (Nahrung, Wasser, Sex) oder Drogen und missbräuchlichen konditionierten Stimuli angetrieben wird.

Wiederholte Medikamentenexposition induziert lang anhaltende zelluläre und molekulare Veränderungen innerhalb der NAc, von denen man annimmt, dass sie zu dem langanhaltenden zwanghaften Verhalten beitragen, das mit Abhängigkeit verbunden ist. Unter solchen Anpassungen ist die Induktion des Transkriptionsfaktors & Dgr; FosB innerhalb der Spin-Neuronen des Dynorphin-positiven Mediums von großem Interesse. ΔFosB war der erste lang anhaltende Transkriptionsregulator, der nachweislich an den plastischen Prozessen beteiligt ist, die mit dem Übergang zur Sucht verbunden sind. Tatsächlich moduliert es die belohnenden und motivierenden Effekte von Kokain und ist mit Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opiaten assoziiert. Bislang war jedoch wenig über die Rolle von ΔFosB bei der Modulation von Verhaltensweisen bekannt, die durch natürliche Belohnungen motiviert waren.

In ihrem kürzlich veröffentlichten Artikel in The Journal of NeuroscienceOlausson et al. adressieren diese Frage elegant, indem sie demonstrieren, dass die Überexpression von ΔFosB sowohl den Erwerb von instrumenteller Konditionierung als auch die Motivation, Nahrung zu erhalten, verstärkt und steigert.

Olaussonet al. analysierten zunächst den Einfluss von wiederholten Injektionen unter Bedingungen, von denen bekannt ist, dass sie ΔFosB induzieren, von fünf verschiedenen Wirkstoffen: Kokain, Nikotin, (+) - 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) und Amphetamin, beim Erwerb von Hebelpressen für Nahrungspellets in Nahrungsmitteln. beraubte Ratten. Mit Ausnahme von MDMA führten alle Vorbehandlungen zu einer Verhaltenssensibilisierung und erhöhten alle die Anzahl der aktiven Hebelpressen, die von den Ratten während der instrumentellen Konditionierung abgegeben wurden [Olaussonet al. (2006), ihr Abb. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] und die Motivation, Nahrung zu erhalten, gemessen an einer erhöhten Bruchgrenze auf einem progressiven Verhältnisplan (PR) [Olaussonet al. (2006), Abb. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Daher kann eine Behandlung, von der bekannt ist, dass sie ΔFosB in der NAc induziert, die instrumentelle Reaktion auf Nahrung erhöhen. Olaussonet al. versuchte dann, einen kausalen Zusammenhang zwischen NAc-Expression von ΔFosB und der beobachteten erhöhten Motivation für Nahrung nachzuweisen. Dazu verwendeten sie zwei Modelle der künstlichen Induktion von ΔFosB in der NAc. Sie untersuchten zunächst transgene NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-Mäuse, die das Protein nur in den Dynorphin-positiven Neuronen des striatalen Komplexes überexprimieren, wenn Doxycyclin (der molekulare Schalter, der die TA-Promotoraktivität unterdrückt) entfernt wird (Abb. 1A). Diese Mäuse exprimierten ΔFosB nicht nur in der NAc, sondern auch im dorsalen Striatum, das mehr am Habituslernen beteiligt ist (Yinet al., 2004) (dh automatische Stimulus-Response-Prozesse, die durch eine Unempfindlichkeit gegenüber Belohnungsentwertung gekennzeichnet sind). Die Autoren induzierten somit eine spezifische Überexpression von & Dgr; FosB im Kern der NAc unter Verwendung von viral-vermitteltem Gentransfer bei Ratten. In beiden Experimenten ahmte die künstliche Expression von ΔFosB den verstärkenden Effekt wiederholter Arzneimittelexposition sowohl auf den Erwerb von instrumentellem Ansprechen als auch aufOlaussonet al. (2006), ihre Feigen. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) und 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] und Motivation für Essen [Olaussonet al. (2006), ihre Feigen. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) und 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Abb. 1B). Es änderte jedoch nicht die Motivation, Nahrung unter zu erhalten ad libitum Bedingungen, die darauf hindeuten, dass der beobachtete Phänotyp nur dann aufgedeckt wird, wenn das Tier einer Verhaltensproblematik ausgesetzt ist, von der gezeigt wurde, dass sie von dopaminergen Neuronen abhängt, die zum NAc projizieren (Salamone et al., 1994).

Die beobachteten Effekte waren nicht auf eine erhöhte unspezifische Aktivität zurückzuführen, da in allen Experimenten das instrumentelle Ansprechen sowohl von Ratten als auch von Mäusen nur auf das aktive Manipulandum gerichtet war. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass das in beiden Experimenten beobachtete verstärkte instrumentelle Ansprechen auf das von ΔFosB induzierte Gewohnheitslernen zurückzuführen ist, da (1) die von transgenen Mäusen, die ΔFosB in PR überexprimieren, gezeigten Scores empfindlich auf eine sättigungsinduzierte Verstärkerabwertung reagierten und (2) selbst wenn bei Ratten die Überexpression von ΔFosB dem instrumentellen Training folgte und somit jegliche Wechselwirkung zwischen der künstlichen Überexpression und dem Training verhinderte, erhöhte es die Motivation, Nahrung während einer nachfolgenden PR zu erhalten.

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Überexpression von ΔFosB im NAc die instrumentelle Reaktion verstärkt und die Motivation für Nahrung erhöht (Abb. 1B). Es wird daher angenommen, dass ΔFosB ein allgemeiner molekularer Schalter ist, der an der Modulation motivationaler Aspekte des zielgerichteten Verhaltens beteiligt ist. Es ist klar, dass diese Demonstration ein Schlüsselelement für das Verständnis belohnungsbezogener Prozesse ist, was interessante Fragen für weitere Untersuchungen nahelegt.

Die Ergebnisse von Olausson et al. basierten auf der Induktion von ΔFosB in der NAc durch entweder nichtkontinuierliche, von einem Experimentator verabreichte Arzneimittelinjektionen oder künstliche Überexpression und adressierten nur zielgerichtetes Verhalten gegenüber Nahrungsmitteln. Der nächste Schritt wäre also, die Rolle von ΔFosB im Zusammenhang mit zwanghafter Drogensucht zu adressieren. In der Tat, wenn sich die Sucht entwickelt, richtet sich zwanghaftes Verhalten ausschließlich auf die Droge, während natürliche Belohnungen wie Nahrung vernachlässigt werden. Es wäre daher sehr wichtig, nach der Entwicklung der zwanghaften Drogensucht (Vanderschuren und Everitt, 2005), ob ΔFosB in der NAc oder in mehr dorsalen Teilen des Striatums induziert wird, an Gewohnheit-basierten unflexiblen Verhaltensweisen beteiligt ist und ob es mit erhöhter oder reduzierter Motivation für natürliche Belohnungen verbunden ist. Eine zweite Hypothese, die in zukünftigen Untersuchungen berücksichtigt werden könnte, beruht auf dem Nachweis, dass unterschiedliche NAc-Neuronen-Subpopulationen spezifisch auf unterschiedliche Belohnungen während des operanten Verhaltens reagieren (Carelli et al., 2000). Da es unwahrscheinlich ist, dass nichtkontinuierliche, experimentell verabreichte Injektionen oder eine künstliche Überexpression von ΔFosB für diese belohnungsspezifische neuronale Antwort verantwortlich sind, könnte die netzwerkspezifische Expression von ΔFosB mit Erfolg untersucht werden. In der Tat, wenn eine verlängerte Medikamenten-Selbstverabreichung mit einer spezifischen Induktion von ΔFosB im NAc-Subnetz verbunden ist, die motivierende Reaktionen auf Arzneimittel vermittelt, wäre eine verstärkte Verhaltensreaktion für Arzneimittel und nur für Arzneimittel zum Nachteil natürlicher Belohnungen wie Nahrungsmittel zu erwarten. Auf der Grundlage der vorliegenden, aufregenden Ergebnisse ist es daher wichtig, aktuelle Tiermodelle der zwanghaften Drogensuche zu verwenden, die auf der chronischen Selbstverwaltung basieren. Auf diese Weise können wir zusätzliche Einblicke in die Rolle von ΔFosB bei der Entwicklung eines zwanghaften Suchtverhaltens zu Lasten der Suche nach natürlichen Belohnungen erhalten, die bei Süchtigen offenbar relativ abgewertet sind (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVR).

Auf einer eher theoretischen Ebene stimmen diese Ergebnisse mit der Gating-Hypothese der Dopamin-Funktion überein (Gnade, 2000). Es kann vorgeschlagen werden, dass ΔFosB innerhalb der NAc das funktionelle Fenster der Kontrolle von zielgerichtetem Verhalten durch Dopamin als Antwort auf die Präsentation von hervorstechenden Stimuli erweitern kann (Abb. 1C). Es könnte somit argumentiert werden, dass der gleiche Stimulus auch ohne höheren Anreizwert eine stärkere Verhaltensreaktion auslösen könnte, wenn ΔFosB künstlich überexprimiert wird.

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