DeltaFosB: Ein anhaltender molekularer Schalter für Sucht (2001)

KOMMENTARE: Wie spätere Studien zeigen werden, ist DeltaFosB der übliche molekulare Schalter sowohl für Drogen- als auch für Verhaltensabhängigkeiten. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der bedeutet, dass er beeinflusst, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Wie an anderer Stelle erwähnt, entführen Suchtmittel nur normale Mechanismen. Deshalb ist es albern zu behaupten, dass Verhaltensabhängigkeiten nicht existieren können.

 FULL-Studie

Proc Natl Acad Sci USA A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot und David W. Self

Abteilung für Psychiatrie und Zentrum für grundlegende Neurowissenschaften, Texas University Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrakt

Die Langlebigkeit einiger der Verhaltensabnormalitäten, die die Drogenabhängigkeit charakterisieren, legt nahe, dass die Regulation der neuralen Genexpression in den Prozess involviert sein könnte, durch den Missbrauchsdrogen einen Suchtstatus verursachen. ichZunehmende Beweise legen nahe, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB einen Mechanismus darstellt, durch den Missbrauchsdrogen relativ stabile Veränderungen im Gehirn hervorrufen, die zum Suchtphänotyp beitragen. ΔFosB, ein Mitglied der Fos - Familie von Transkriptionsfaktoren, akkumuliert in einer Untergruppe von Neuronen des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums (für Sucht relevante Gehirnregionen) nach wiederholter Verabreichung vieler Arten von Missbrauchsdrogen. Eine ähnliche Akkumulation von & Dgr; FosB tritt nach einem zwanghaften Lauf auf, was darauf hindeutet, dass & Dgr; FosB sich als Reaktion auf viele Arten von zwanghaften Verhaltensweisen akkumulieren kann. Wichtig ist, dass ΔFosB aufgrund seiner außerordentlichen Stabilität relativ lange in Neuronen persistiert. Daher stellt ΔFosB einen molekularen Mechanismus dar, der Veränderungen in der Genexpression einleiten und aufrechterhalten kann, die noch lange nach dem Ende der Arzneimittelexposition bestehen bleiben. Studien an induzierbaren transgenen Mäusen, die entweder ΔFosB oder einen dominant negativen Inhibitor des Proteins überexprimieren, liefern den direkten Beweis, dass ΔFosB eine erhöhte Sensitivität für die Verhaltenswirkungen von Missbrauchsdrogen verursacht und möglicherweise ein erhöhtes Drogensuchverhalten. Diese Arbeit unterstützt die Ansicht, dass ΔFosB als eine Art anhaltender "molekularer Schalter" fungiert, der akute Arzneimittelreaktionen allmählich in relativ stabile Anpassungen umwandelt, die zur langfristigen neuralen und Verhaltensplastizität beitragen, die der Sucht zugrunde liegt.

Suchtforschung konzentriert sich auf das Verständnis der komplexen Wege, auf denen Missbrauchsdrogen das Gehirn verändern, um Verhaltensauffälligkeiten zu verursachen, die Sucht charakterisieren. Eine der kritischen Herausforderungen auf diesem Gebiet besteht darin, relativ stabile arzneimittelinduzierte Veränderungen im Gehirn zu identifizieren, um jene Verhaltensauffälligkeiten zu berücksichtigen, die besonders langlebig sind. Zum Beispiel kann ein menschlicher Süchtiger auch nach Jahren der Abstinenz ein erhöhtes Rezidivrisiko haben.

Die Stabilität dieser Verhaltensauffälligkeiten hat zu dem Vorschlag geführt, dass sie zumindest teilweise durch Veränderungen der Genexpression (1-3) vermittelt werden können. Gemäß dieser Ansicht stört die wiederholte Exposition gegenüber einem Missbrauchsdrogen wiederholt die Übertragung an bestimmten Synapsen im Gehirn, die für das Arzneimittel empfindlich sind. Solche Störungen signalisieren schließlich über intrazelluläre Messenger-Kaskaden den Zellkern, wo sie zuerst Veränderungen in der Expression spezifischer Gene initiieren und dann aufrechterhalten. Ein primärer Mechanismus, durch den Signaltransduktionswege die Genexpression beeinflussen, ist die Regulation von Transkriptionsfaktoren, Proteinen, die an regulatorische Regionen von Genen binden und ihre Transkription modifizieren.

Ein Ziel der Suchtforschung war es daher, Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die in Gehirnregionen verändert sind, die nach chronischer Verabreichung von Missbrauchsdrogen an der Sucht beteiligt sind. Mehrere dieser Transkriptionsfaktoren wurden in den letzten zehn Jahren identifiziert (1-6). Der Fokus dieser Überprüfung liegt auf einem bestimmten Transkriptionsfaktor namens ΔFosB.

Induktion von ΔFosB durch Drogen des Missbrauchs

ΔFosB, kodiert durch das fosB-Gen, ist ein Mitglied der Fos-Familie der Transkriptionsfaktoren, zu denen auch c-Fos, FosB, Fra1 und Fra2 (7) gehören. Diese Proteine ​​der Fos-Familie heterodimerisieren mit Proteinen der Jun-Familie (c-Jun, JunB oder JunD), um aktive AP-1 (Aktivator-Protein-1) Transkriptionsfaktoren zu bilden, die an AP-1-Stellen (Konsensussequenz: TGAC / GTCA) binden die Promotoren bestimmter Gene, um ihre Transkription zu regulieren.

Diese Proteine ​​der Fos-Familie werden nach akuter Verabreichung vieler Missbrauchsdrogen in spezifischen Hirnregionen schnell und transient induziert (Abb. 1) (8-11). Prominente Regionen sind der Nucleus accumbens und das dorsale Striatum, die wichtige Mediatoren der Verhaltensreaktionen auf die Medikamente sind, insbesondere ihre lohnenden und bewegungsaktivierenden Wirkungen (12, 13). Diese Proteine ​​kehren innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelverabreichung zu den Basalspiegeln zurück.

Figure 1

Schema zeigt die allmähliche Akkumulation von ΔFosB gegen die schnelle und transiente Induktion anderer Proteine ​​der Fos-Familie als Reaktion auf Missbrauchsdrogen. (A) Das Autoradiogramm veranschaulicht die differentielle Induktion dieser verschiedenen Proteine ​​durch akute Stimulation (1-2 hr nach einer einzelnen Arzneimittelexposition) gegenüber chronischer Stimulation (1-Tag nach wiederholter Arzneimittelexposition). (B) Mehrere Wellen von Fos-ähnlichen Proteinen [bestehend aus c-Fos (52- zu 58-kDa-Isoformen), FosB (46- zu 50-kDa-Isoformen), ΔFosB (33-kDa-Isoform) und Fra1 oder Fra2 ( 40 kDa)] werden im Nucleus accumbens und in den dorsalen striatalen Neuronen durch akute Verabreichung eines Missbrauchsdrogens induziert. Ebenfalls induziert werden biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (35-37 kDa); sie werden auch nach akuter Arzneimittelverabreichung (wenn auch in geringen Mengen) induziert, bleiben jedoch wegen ihrer Stabilität im Gehirn für lange Zeit bestehen. (C) Bei wiederholter (z. B. zweimal täglicher) Arzneimittelverabreichung induziert jeder akute Stimulus ein niedriges Niveau der stabilen ΔFosB-Isoformen, was durch die untere Reihe von überlappenden Linien angezeigt wird, die durch jeden akuten Stimulus induziertes ΔFosB anzeigen. Das Ergebnis ist ein allmählicher Anstieg der Gesamtspiegel von ΔFosB mit wiederholten Stimuli während eines Verlaufs der chronischen Behandlung, was durch die zunehmende abgestufte Linie in dem Graph angezeigt wird.

Nach chronischer Verabreichung von Drogen sind sehr unterschiedliche Reaktionen zu beobachten (Abb. 1). Biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (Molekülmasse 35-37 kDa) akkumulieren nach wiederholter Arzneimittelexposition in den gleichen Hirnregionen, während alle anderen Mitglieder der Fos-Familie eine Toleranz zeigen (dh eine verminderte Induktion im Vergleich zu anfänglichen Arzneimittelexpositionen). Eine solche Akkumulation von ΔFosB wurde für Kokain, Morphin, Amphetamin, Alkohol, Nikotin und Phencyclidin beobachtete (11, 14-18). Es gibt einige Hinweise, dass diese Induktion selektiv für die Dynorphin / Substanz P-haltige Untergruppe von medium-stacheligen Neuronen in diesen Gehirnregionen (15, 17) ist, obwohl mehr Arbeit benötigt wird, um dies mit Sicherheit zu etablieren. Die 35- bis 37-kDa-Isoformen von ΔFosB dimerisieren vorwiegend mit JunD, um einen aktiven und langlebigen AP-1-Komplex innerhalb dieser Gehirnregionen (19, 20) zu bilden. Diese & Dgr; FosB-Isoformen akkumulieren aufgrund ihrer außerordentlich langen Halbwertszeiten (21) bei chronischer Arzneimittelexposition und verbleiben daher in den Neuronen für mindestens einige Wochen nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung. Es ist interessant festzustellen, dass diese ΔFosB-Isoformen sehr stabile Produkte eines unmittelbaren frühen Gens (fosB) sind. Die Stabilität der & Dgr; FosB-Isoformen stellt einen neuartigen molekularen Mechanismus bereit, durch den arzneimittelinduzierte Veränderungen in der Genexpression trotz relativ langer Perioden des Arzneimittelabzugs bestehen bleiben können.

Obwohl der Nucleus Accumbens eine entscheidende Rolle bei den belohnenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen spielt, wird angenommen, dass er normal funktioniert, indem er Reaktionen auf natürliche Verstärker wie Nahrung, Alkohol, Sex und soziale Interaktionen reguliert (12, 13). Daher besteht ein erhebliches Interesse an einer möglichen Rolle dieser Hirnregion bei anderen zwanghaften Verhaltensweisen (z. B. pathologisches Überessen, Glücksspiel, Sport usw.). Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob ΔFosB in einem Tiermodell für zwanghaftes Laufen reguliert wird. Tatsächlich werden die stabilen 35- bis 37-kDa-Isoformen von ΔFosB selektiv im Nucleus Accumbens bei Ratten induziert, die zwanghaftes Laufverhalten zeigen. †

Biochemische Identität von stabilen ΔFosB-Isoformen

Wie oben erwähnt, zeigen die & Dgr; FosB-Isoformen, die sich nach chronischer Verabreichung eines Missbrauchsstoffs oder eines zwanghaften Laufens akkumulieren, eine molekulare Masse von 35-37 kDa. Sie können von der 33-kDa-Isoform von ΔFosB unterschieden werden, die nach einer einzelnen Arzneimittelexposition schnell, aber vorübergehend induziert wird (Abb. 1) (14, 19, 22). Aktuelle Beweise legen nahe, dass die 33-kDa-Isoform die native Form des Proteins ist, das verändert wird, um die stabileren 35- bis 37-kDa-Produkte (19, 21) zu bilden. Die Natur der biochemischen Modifikation, die die instabile 33-kDa-Isoform in die stabilen 35- zu 37-kDa-Isoformen umwandelt, blieb jedoch unklar. Es wurde spekuliert, dass die Phosphorylierung verantwortlich sein könnte (11). Zum Beispiel wird die Induktion von & Dgr; FosB in Mäusen abgeschwächt, denen DARPP-32 fehlt, ein mit Striatum angereichertes Protein (23, 24). Da DARPP-32 die katalytische Aktivität von Proteinphosphatase-1 und Proteinkinase A (25, 26) reguliert, legt die Anforderung an dieses Protein für die normale Akkumulation der stabilen & Dgr; FosB-Isoformen eine mögliche Rolle für die Phosphorylierung bei der Erzeugung dieser stabilen Produkte nahe.

Rolle von ΔFosB in Verhaltensplastizität zu Drogen des Missbrauchs

Der Einblick in die Rolle von ΔFosB in der Drogenabhängigkeit ist hauptsächlich auf transgene Mäuse zurückzuführen, in denen ΔFosB selektiv im Nucleus accumbens und anderen striatalen Regionen adulter Tiere (27, 28) induziert werden kann. Wichtig ist, dass diese Mäuse ΔFosB selektiv in den Dynorphin / Substanz P-enthaltenden Medium-Spiny-Neuronen überexprimieren, wobei angenommen wird, dass die Wirkstoffe das Protein induzieren. Der Verhaltensphänotyp der & Dgr; FosB-überexprimierenden Mäuse, der in vieler Hinsicht Tieren nach chronischer Arzneimittelexposition ähnelt, ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Mäuse zeigen nach akuter und chronischer Verabreichung (28) verstärkte lokomotorische Reaktionen auf Kokain. Sie zeigen auch eine erhöhte Empfindlichkeit für die Belohnungswirkungen von Kokain und Morphin bei Place-Conditioning-Assays (11, 28) und werden niedrigere Dosen Kokain selbst verabreichen als Wurfgenossen, die ΔFosB nicht überexprimieren. ‡ Im Gegensatz dazu zeigen diese Tiere normal bedingte lokomotorische Zustände Sensibilisierung für Kokain und normales räumliches Lernen im Morris-Wasserlabyrinth (28). TDiese Daten zeigen, dass ΔFosB die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber Kokain und möglicherweise anderen Drogen des Missbrauchs erhöht und einen Mechanismus für eine relativ lange Sensibilisierung gegenüber den Arzneimitteln darstellen kann.

Tabelle 1

Verhaltensplastizität vermittelt durch ΔFosB im Nucleus accumbens-dorsalStriatum

Basierend auf Daten in Refs. 28 und 29.^{† ‡ §¶}

Verhaltensplastizität vermittelt durch ΔFosB im Nucleus accumbens-dorsalen Striatum

IDarüber hinaus gibt es vorläufige Hinweise darauf, dass die Wirkungen von ΔFosB weit über eine Regulierung der Medikamentensensitivität per se hin zu komplexeren Verhaltensweisen im Zusammenhang mit dem Suchtprozess hinausgehen können. Mäuse, die & Dgr; FosB exprimieren, arbeiten härter bei der Selbstverabreichung von Kokain in Selbstverabreichungsassays mit progressivem Verhältnis, suEs wird angenommen, dass ΔFosB die Tiere für die Anreiz-Motivationseigenschaften von Kokain sensibilisieren kann und dadurch zu einer Rückfallneigung nach Arzneimittelentzug führen kannl. ‡ ΔFosB-exprimierende Mäuse zeigen auch verstärkte anxiolytische Wirkungen von Alkohol, § ein Phänotyp, der mit einer erhöhten Alkoholaufnahme beim Menschen in Verbindung gebracht wurde. Zusammenfassend deuten diese frühen Ergebnisse darauf hin, dass ΔFosB neben der zunehmenden Sensibilität gegenüber Missbrauchsdrogen auch qualitative Verhaltensänderungen hervorruft, die das Suchtverhalten fördern. Somit kann ΔFosB als ein anhaltender "molekularer Schalter" fungieren, der dabei hilft, entscheidende Aspekte des abhängigen Zustands zu initiieren und dann aufrechtzuerhalten. Eine wichtige Frage, die derzeit untersucht wird, ist, ob die ΔFosB-Akkumulation während der Arzneimittelexposition das Suchtverhalten nach längeren Entzugsperioden fördert, selbst nachdem sich die ΔFosB-Werte normalisiert haben (siehe unten).

Erwachsenen- Mäuse, die ΔFosB selektiv innerhalb des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums überexprimieren, zeigen im Vergleich zu Kontrollkameraden auch eine stärkere Zwangsläufigkeit. Diese Beobachtungen werfen die interessante Möglichkeit auf, dass die ΔFosB-Akkumulation innerhalb dieser Neuronen eine allgemeinere Rolle bei der Bildung und Aufrechterhaltung von Gewohnheitserinnerungen und -zwängen spielt Verhalten, vielleicht durch die Verstärkung der Wirksamkeit von neuronalen Schaltkreisen, in denen diese Neuronen funktionieren.

ΔFosB akkumuliert nach chronischer Kokainexposition in bestimmten Hirnregionen außerhalb des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums. Prominent unter diesen Regionen sind der Amygdala und der mediale präfrontale Kortex (15). Ein Hauptziel der aktuellen Forschung besteht darin, die Beiträge der ΔFosB-Induktion in diesen Regionen zum Suchtphänotyp zu verstehen.

Frühere Arbeiten an fosB-Knockout-Mäusen zeigten, dass diese Tiere keine Sensibilisierung für die lokomotorischen Wirkungen von Kokain entwickeln, was mit den oben erwähnten Befunden der ΔFosB-überexprimierenden Mäuse übereinstimmt (22). Die fosB-Mutanten zeigten jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den akuten Wirkungen von Kokain, was mit diesen anderen Befunden nicht vereinbar ist. Die Interpretation der Befunde mit den fosB-Mutanten wird jedoch durch die Tatsache erschwert, dass diesen Tieren nicht nur ΔFosB, sondern auch FosB in voller Länge fehlt. Darüber hinaus fehlen den Mutanten beide Proteine ​​im gesamten Gehirn und in den frühesten Entwicklungsstadien. In der Tat stützen neuere Arbeiten Schlussfolgerungen aus den ΔFosB-überexprimierenden Mäusen: Die induzierbare Überexpression einer verkürzten Mutante von c-Jun, die als dominanter negativer Antagonist von ΔFosB wirkt, zeigt selektiv in Nucleus accumbens und dorsalem Striatum eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain Diese Ergebnisse unterstreichen die Vorsicht, die bei der Interpretation der Ergebnisse von Mäusen mit konstitutiven Mutationen angewendet werden muss, und veranschaulichen die Bedeutung von Mäusen mit induzierbaren und zelltypspezifischen Mutationen in Studien zur Plastizität im erwachsenen Gehirn.

Zielgene für ΔFosB

Da ΔFosB ein Transkriptionsfaktor ist, verursacht das Protein vermutlich Verhaltensplastizität durch Veränderungen in der Expression anderer Gene. ΔFosB wird durch alternatives Spleißen des fosB-Gens erzeugt und es fehlt ein Teil der C-terminalen Transaktivierungsdomäne, die in FosB voller Länge vorhanden ist. Als Ergebnis wurde ursprünglich vorgeschlagen, dass ΔFosB als Transkriptionsrepressor (29) fungiert. Arbeiten in Zellkultur haben jedoch deutlich gezeigt, dass ΔFosB kann entweder induzieren oder unterdrücken AP-1-vermittelte Transkription abhängig von der jeweils verwendeten AP-1-Stelle (21, 29-31). Full-length FosB übt die gleichen Effekte wie ΔFosB auf bestimmte Promotorfragmente aus, aber andere Effekte auf andere. Weitere Arbeit ist erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die diesen unterschiedlichen Wirkungen von ΔFosB und FosB zugrunde liegen.

Unsere Gruppe hat zwei Ansätze verwendet, um Zielgene für ΔFosB zu identifizieren. Einer ist der Kandidatengenansatz. Wir betrachteten zunächst α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) -Glutamatrezeptoren als mutmaßliche Ziele, da die glutamaterge Übertragung im Nucleus accumbens eine wichtige Rolle spielt. Bisherige Arbeiten haben gezeigt, dass eine bestimmte AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit, GluR2, ein echtes Ziel für ΔFosB sein kann (Fig. 2). Die GluR2-Expression, jedoch nicht die Expression anderer AMPA-Rezeptoruntereinheiten, ist im Nucleus accumbens (aber nicht im dorsalen Striatum) bei Überexpression von ΔFosB (28) erhöht, und die Expression einer dominanten negativen Mutante schwächt die Fähigkeit von Kokain ab, das Protein zu induzieren. Zusätzlich enthält der Promotor des GluR2-Gens eine Konsensus-AP-1-Stelle, die ΔFosB bindet (28). Die Überexpression von GluR2 im Nucleus accumbens durch Verwendung eines viral vermittelten Gentransfers erhöht die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und ahmt dadurch einen Teil des Phänotyps nach, der bei den ΔFosB-exprimierenden Mäusen beobachtet wird (28). Die Induktion von GluR2 könnte für die verringerte elektrophysiologische Empfindlichkeit von Nucleus accumbens-Neuronen gegenüber AMPA-Rezeptoragonisten nach chronischer Kokainverabreichung verantwortlich sein (32), da AMPA-Rezeptoren, die GluR2 enthalten, eine verringerte Gesamtleitfähigkeit und eine verringerte Ca2 + -Permeabilität aufweisen. Eine verringerte Reaktion dieser Neuronen auf anregende Eingaben kann dann die Reaktionen auf eine Droge des Missbrauchs verbessern. Die Art und Weise, wie dopaminerge und glutamaterge Signale im Nucleus accumbens das Suchtverhalten regulieren, ist jedoch unbekannt. Dies erfordert ein Verständnis der neuronalen Schaltung, das noch nicht verfügbar ist.

 Figure 2

Die AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2 ist ein mutmaßliches Ziel für ΔFosB. Dargestellt ist, wie die ΔFosB-vermittelte Induktion von GluR2 die physiologische Reaktionsfähigkeit von Nucleus accumbens-Neuronen verändern und zu sensibilisierten Reaktionen auf Drogenmissbrauch führen kann. Nach diesem Schema erzeugen Drogen des Missbrauchs ihre akute verstärkende Wirkung durch Hemmung der Neuronen des Nucleus accumbens. Bei wiederholter Exposition induzieren die Medikamente ΔFosB, das zahlreiche Zielgene, einschließlich GluR2, reguliert. Dies erhöht den Anteil der AMPA-Rezeptoren (AMPA-R) an Nucleus accumbens-Neuronen, die die GluR2-Untereinheit enthalten, was einen verringerten Gesamt-AMPA-Strom und einen verringerten Ca2 + -Strom verursacht. Diese verringerte Erregbarkeit könnte die Neuronen empfindlicher für die akuten Hemmwirkungen der Arzneimittel und damit für die verstärkenden Wirkungen der Arzneimittel machen.

Ein anderes mutmaßliches Ziel für & Dgr; FosB ist das Gen, das für Dynorphin kodiert. Wie zuvor erwähnt, wird Dynorphin in der Untergruppe von Nucleus accumbens medium stacheligen Neuronen exprimiert, die eine Induktion von ΔFosB zeigen. Dynorphin scheint in einer interzellulären Rückkopplungsschleife zu funktionieren: seine Freisetzung inhibiert die dopaminergen Neuronen, die die mittleren stacheligen Neuronen innervieren, über κ Opioidrezeptoren, die an dopaminergen Nervenenden im Nucleus accumbens vorhanden sind, und auch an Zellkörpern und Dendriten im ventralen Tegmentum (Abb. 3) (33-35). Diese Idee stimmt mit der Fähigkeit eines & kgr; -Rezeptor-Agonisten überein, nach Verabreichung in eine dieser beiden Gehirnregionen die Wiederbelebung des Arzneimittels zu verringernd (35).

RE-Arbeiten haben gezeigt, dass ΔFosB die Expression von Dynorphin verringert, was zur Verbesserung der Belohnungsmechanismen beitragen könnte, die bei der ΔFosB-Induktion beobachtet werden. Interessanterweise bewirkt ein weiterer arzneimittelregulierter Transkriptionsfaktor, CREB (cAMP-Response-Element-bindendes Protein) (2, 3), den gegenteiligen Effekt: Er induziert eine Dynorphin-Expression im Nucleus accumbens und reduziert die Belohnungseigenschaften von Kokain und Morphin (4). **

BDa die medikamenteninduzierte Aktivierung von CREB schnell nach der Verabreichung des Medikaments abklingt, könnte eine solche reziproke Regulation von Dynorphin durch CREB und ΔFosB die reziproken Verhaltensänderungen während früher und später Phasen des Entzugs erklären, wobei negative emotionale Symptome und eine reduzierte Arzneimittelsensitivität in frühen Phasen überwiegen des Entzugs und der Sensibilisierung für die Belohnungs- und Anreizmotivationseffekte von Drogen, die zu späteren Zeitpunkten überwiegen.

Figure 3

 Dynorphin ist ein mutmaßliches Ziel für ΔFosB. Dargestellt ist ein Dopamin (DA) -Neuron des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA), das eine Klasse von Nukleus Accumbens (NAc) GABAergenes Projektionsneuron innerviert, das Dynorphin (DYN) exprimiert. Dynorphin dient einem Rückkopplungsmechanismus in dieser Schaltung: Dynorphin, das von den Enden der NAc-Neuronen freigesetzt wird, wirkt auf κ-Opioidrezeptoren, die sich auf Nervenenden und Zellkörpern der DA-Neuronen befinden, um deren Funktion zu hemmen. ΔFosBkann durch Hemmung der Dynorphin-Expression diese Rückkopplungsschleife herunterregulieren und die Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen verbessern. Nicht gezeigt ist die reziproke Wirkung von CREB auf dieses System: CREB verstärkt die Dynorphin-Expression und vermindert dadurch die Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen (4). GABA, γ-Aminobuttersäure; DR, Dopaminrezeptor; ODER, Opioidrezeptor.

Der zweite Ansatz zur Identifizierung von Zielgenen für ΔFosB umfasst die DNA-Microarray-Analyse. Die induzierbare Überexpression von ΔFosB erhöht oder verringert die Expression zahlreicher Gene im Nucleus accumbens (36). Obwohl jetzt beträchtliche Arbeit erforderlich ist, um jedes dieser Gene als physiologische Ziele von ΔFosB zu validieren und ihren Beitrag zum Suchtphänotyp zu verstehen, scheint ein wichtiges Ziel Cdk5 (Cyclin-abhängige Kinase-5) zu sein. Daher wurde Cdk5 zunächst unter Verwendung von Microarrays als ΔFosB-reguliert identifiziert und später nach chronischer Kokainverabreichung im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum induziert (37). ΔFosB aktiviert das cdk5-Gen über eine AP-1-Stelle, die im Promotor des Gens vorhanden ist (36). Zusammen unterstützen diese Daten ein Schema, bei dem Kokain die Cdk5-Expression in diesen Hirnregionen über ΔFosB induziert. Die Induktion von Cdk5 scheint die dopaminerge Signalübertragung zumindest teilweise über eine erhöhte Phosphorylierung von DARPP-32 (37) zu verändern, das bei seiner Phosphorylierung durch Cdk1 von einem Inhibitor der Proteinphosphatase-5 in einen Inhibitor der Proteinkinase A umgewandelt wird (26).

Die Rolle von ΔFosB bei der Vermittlung von "permanenter" Plastizität an Missbrauchsdrogen

Obwohl das ΔFosB-Signal relativ langlebig ist, ist es nicht permanent. ΔFosB degradiert allmählich und ist nach 1-2 Monaten des Drogenentzugs im Gehirn nicht mehr nachweisbar, obwohl bestimmte Verhaltensanomalien über viel längere Zeit bestehen bleiben. Daher scheint ΔFosB per se nicht in der Lage zu sein, diese semipermanenten Verhaltensauffälligkeiten zu vermitteln. Die Schwierigkeit, die molekularen Anpassungen zu finden, die den extrem stabilen Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit der Sucht zugrunde liegen, ist analog zu den Herausforderungen, die sich im Bereich Lernen und Gedächtnis stellen. Obwohl es elegante zelluläre und molekulare Modelle des Lernens und des Gedächtnisses gibt, war es bisher nicht möglich, molekulare und zelluläre Anpassungen zu identifizieren, die ausreichend langlebig sind, um hochstabile Verhaltensspeicher zu erklären. In der Tat ist ΔFosB die langlebigste Anpassung, von der bekannt ist, dass sie im erwachsenen Gehirn auftritt, nicht nur als Reaktion auf Drogenmissbrauch, sondern auch auf jede andere Störung (die keine Läsionen beinhaltet). Zwei Vorschläge haben sich sowohl im Bereich Sucht als auch im Bereich Lernen und Gedächtnis entwickelt, um diese Diskrepanz zu erklären.

Eine Möglichkeit ist, dass transiente Veränderungen der Genexpression, wie sie über ΔFosB oder andere Transkriptionsfaktoren (zB CREB) vermittelt werden, kann länger anhaltende Veränderungen in der neuronalen Morphologie und der synaptischen Struktur vermitteln. Zum Beispiel, eine Zunahme der Dichte von dendritischen Stacheln (insbesondere eine Zunahme von zweiköpfigen Stacheln) begleitet die erhöhte Wirksamkeit von glutamatergen Synapsen an Hippocampus-Pyramidenneuronen während der Langzeitpotenzierung (38-40) und parallel zu der erhöhten Verhaltensempfindlichkeit gegenüber Kokain, die auf der Ebene der mittleren stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens (41) vermittelt wird. Es ist nicht bekannt, ob solche strukturellen Veränderungen ausreichend langlebig sind, um hochstabile Verhaltensänderungen zu berücksichtigen, obwohl letztere mindestens für den 1-Monat des Drogenentzugs bestehen bleiben. Neuere Befunde lassen vermuten, dass ΔFosB und seine Induktion von Cdk5 ein Vermittler von arzneimittelinduzierten Veränderungen der synaptischen Struktur im Nucleus accumbens ist (Abb. 4). ‡ ‡ Daher verhindert die Infusion eines Cdk5-Inhibitors in den Nucleus accumbens Fähigkeit einer wiederholten Kokainexposition, die dendritische Wirbelsäulendichte in dieser Region zu erhöhen. Dies stimmt mit der Ansicht überein, dass Cdk5, das im Gehirn angereichert ist, die neurale Struktur und das Wachstum reguliert (siehe Ref. 36 und 37). Es ist möglich, obwohl keineswegs bewiesen, dass solche Veränderungen in der neuronalen Morphologie das ΔFosB-Signal selbst überdauern können.

 Figure 4

Regulierung der dendritischen Struktur durch Drogenmissbrauch. Dargestellt ist die Ausdehnung des dendritischen Baums eines Neurons nach chronischer Exposition gegenüber einer Droge des Missbrauchs, wie dies bei Kokain im Nucleus accumbens und im präfrontalen Kortex beobachtet wurde (41). Die Vergrößerungsbereiche zeigen eine Zunahme der dendritischen Stacheln, von der postuliert wird, dass sie in Verbindung mit aktivierten Nervenenden auftritt. Diese Zunahme der dendritischen Wirbelsäulendichte kann über ΔFosB und die daraus resultierende Induktion von Cdk5 vermittelt werden (siehe Text). Solche Veränderungen in der dendritischen Struktur, die denen ähneln, die in einigen Lernmodellen beobachtet wurden (z. B. Langzeitpotenzierung), könnten langlebige sensibilisierte Reaktionen auf Drogenmissbrauch oder Umwelteinflüsse vermitteln. [Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Lit. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Eine andere Möglichkeit ist die transiente Induktion eines Transkriptionsfaktors (zB ΔFosB, CREB). führt zu dauerhaften Veränderungen in der Genexpression durch die Modifikation von Chromatin. Es wird angenommen, dass diese und viele andere Transkriptionsfaktoren die Transkription eines Zielgens aktivieren oder unterdrücken, indem sie die Acetylierung bzw. Deacetylierung von Histonen in der Nähe des Gens (42) fördern. Obwohl eine solche Acetylierung und Deacetylierung von Histonen anscheinend sehr schnell stattfinden kann, ist es möglich, dass & Dgr; FosB oder CREB längeranhaltende Anpassungen in der enzymatischen Maschinerie, die die Histonacetylierung steuert, erzeugen können. ΔFosB oder CREB können auch länger anhaltende Veränderungen der Genexpression fördern, indem sie andere Modifikationen des Chromatins (z. B. DNA- oder Histonmethylierung) regulieren, die an den permanenten Veränderungen der Gentranskription während der Entwicklung beteiligt sind (siehe Lit. 42 und 43). . Obwohl diese Möglichkeiten spekulativ bleiben, könnten sie einen Mechanismus bereitstellen, durch den vorübergehende Anpassungen an ein Missbrauchsdrogen (oder eine andere Störung) zu im Wesentlichen lebenslangen Verhaltenskonsequenzen führen.

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