DeltaFosB: Ein anhaltender molekularer Schalter für Sucht (2001)

KOMMENTARE: Wie spätere Studien zeigen werden, ist DeltaFosB der übliche molekulare Schalter sowohl für Drogen- als auch für Verhaltensabhängigkeiten. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der bedeutet, dass er beeinflusst, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Wie an anderer Stelle erwähnt, entführen Suchtmittel nur normale Mechanismen. Deshalb ist es albern zu behaupten, dass Verhaltensabhängigkeiten nicht existieren können.

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 FULL-Studie

Proc Natl Acad Sci USA A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot und David W. Self

Abteilung für Psychiatrie und Zentrum für grundlegende Neurowissenschaften, Texas University Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9070

Abstract

Die Langlebigkeit einiger Verhaltensauffälligkeiten, die für Drogenabhängigkeit charakteristisch sind, legt nahe, dass die Regulation der neuronalen Genexpression an dem Prozess beteiligt sein könnte, durch den Drogenmissbrauch zu einer Abhängigkeit führt. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB einen Mechanismus darstellt, durch den Drogenmissbrauch relativ stabile Veränderungen im Gehirn hervorruft, die zum Suchtphänotyp beitragen. ΔFosB , ein Mitglied der Fos - Familie von Transkriptionsfaktoren, reichert sich nach wiederholter Verabreichung verschiedener Drogen in einer Untergruppe von Neuronen des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums (Hirnregionen, die für die Suchtentwicklung von Bedeutung sind) an. Eine ähnliche Anreicherung von ΔFosB tritt nach zwanghaftem Laufen auf, was darauf hindeutet, dass sich ΔFosB als Reaktion auf viele Arten von zwanghaftem Verhalten anreichern könnte . Aufgrund seiner außergewöhnlichen Stabilität persistiert ΔFosB bemerkenswerterweise über relativ lange Zeiträume in den Neuronen. Daher stellt ΔFosB einen molekularen Mechanismus dar, der Veränderungen der Genexpression initiieren und aufrechterhalten kann, die auch lange nach Absetzen der Droge fortbestehen . Studien an induzierbaren transgenen Mäusen, die entweder ΔFosB oder einen dominant-negativen Inhibitor des Proteins überexprimieren, liefern direkte Beweise dafür, dass ΔFosB eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Verhaltenswirkungen von Drogenmissbrauch und möglicherweise ein verstärktes Drogenverlangen verursacht. Diese Arbeit stützt die Annahme, dass ΔFosB als eine Art anhaltender „molekularer Schalter“ fungiert, der akute Drogenreaktionen schrittweise in relativ stabile Anpassungen umwandelt. Diese Anpassungen tragen zur langfristigen neuronalen und Verhaltensplastizität bei, die der Sucht zugrunde liegt.

Suchtforschung konzentriert sich auf das Verständnis der komplexen Wege, auf denen Missbrauchsdrogen das Gehirn verändern, um Verhaltensauffälligkeiten zu verursachen, die Sucht charakterisieren. Eine der kritischen Herausforderungen auf diesem Gebiet besteht darin, relativ stabile arzneimittelinduzierte Veränderungen im Gehirn zu identifizieren, um jene Verhaltensauffälligkeiten zu berücksichtigen, die besonders langlebig sind. Zum Beispiel kann ein menschlicher Süchtiger auch nach Jahren der Abstinenz ein erhöhtes Rezidivrisiko haben.

Die Stabilität dieser Verhaltensauffälligkeiten hat zu der Annahme geführt, dass sie zumindest teilweise durch Veränderungen der Genexpression vermittelt werden (1–3). Dieser Ansicht zufolge stört wiederholter Drogenkonsum die Signalübertragung an bestimmten, drogenempfindlichen Synapsen im Gehirn. Diese Störungen werden schließlich über intrazelluläre Botenstoffkaskaden an den Zellkern weitergeleitet, wo sie zunächst Veränderungen in der Expression spezifischer Gene auslösen und diese anschließend aufrechterhalten. Ein primärer Mechanismus, durch den Signaltransduktionswege die Genexpression beeinflussen, ist die Regulation von Transkriptionsfaktoren. Diese Proteine ​​binden an regulatorische Bereiche von Genen und modifizieren deren Transkription.

Ein Ziel der Suchtforschung war es daher, Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die in Gehirnregionen verändert sind, die nach chronischer Verabreichung von Missbrauchsdrogen an der Sucht beteiligt sind. Mehrere dieser Transkriptionsfaktoren wurden in den letzten zehn Jahren identifiziert (1-6). Der Fokus dieser Überprüfung liegt auf einem bestimmten Transkriptionsfaktor namens ΔFosB.

Induktion von ΔFosB durch Drogen des Missbrauchs

ΔFosB, kodiert durch das fosB-Gen, ist ein Mitglied der Fos-Familie der Transkriptionsfaktoren, zu denen auch c-Fos, FosB, Fra1 und Fra2 (7) gehören. Diese Proteine ​​der Fos-Familie heterodimerisieren mit Proteinen der Jun-Familie (c-Jun, JunB oder JunD), um aktive AP-1 (Aktivator-Protein-1) Transkriptionsfaktoren zu bilden, die an AP-1-Stellen (Konsensussequenz: TGAC / GTCA) binden die Promotoren bestimmter Gene, um ihre Transkription zu regulieren.

Diese Proteine ​​der Fos-Familie werden nach akuter Verabreichung vieler Missbrauchsdrogen in spezifischen Hirnregionen schnell und transient induziert (Abb. 1) (8-11). Prominente Regionen sind der Nucleus accumbens und das dorsale Striatum, die wichtige Mediatoren der Verhaltensreaktionen auf die Medikamente sind, insbesondere ihre lohnenden und bewegungsaktivierenden Wirkungen (12, 13). Diese Proteine ​​kehren innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelverabreichung zu den Basalspiegeln zurück.

 

 

Figure 1

Schema zur Darstellung der allmählichen Akkumulation von ΔFosB im Vergleich zur schnellen und vorübergehenden Induktion anderer Fos-Familienproteine ​​als Reaktion auf Drogenmissbrauch. (A) Das Autoradiogramm veranschaulicht die unterschiedliche Induktion dieser verschiedenen Proteine ​​durch akute Stimulation (1–2 Stunden nach einmaliger Drogenexposition) im Vergleich zu chronischer Stimulation (1 Tag nach wiederholter Drogenexposition). (B) Mehrere Wellen von Fos-ähnlichen Proteinen [bestehend aus c-Fos (52–58 kDa-Isoformen), FosB (46–50 kDa-Isoformen), ΔFosB (33 kDa-Isoform) und Fra1 oder Fra2 (40 kDa)] werden in Neuronen des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums durch akute Verabreichung einer Droge induziert. Ebenfalls induziert werden biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (35–37 kDa). Auch sie werden (wenn auch in geringen Mengen) nach akuter Medikamentengabe induziert, verbleiben aber aufgrund ihrer Stabilität lange im Gehirn. (C) Bei wiederholter (z. B. zweimal täglicher) Medikamentengabe induziert jeder akute Reiz eine geringe Menge der stabilen ΔFosB-Isoformen, was durch die unteren überlappenden Linien dargestellt wird, die das durch jeden akuten Reiz induzierte ΔFosB zeigen. Dies führt zu einem allmählichen Anstieg der Gesamtmenge an ΔFosB bei wiederholter Stimulation im Verlauf einer chronischen Behandlung, was durch die ansteigende, gestufte Linie im Diagramm verdeutlicht wird.

Nach chronischer Verabreichung von Drogenmissbrauch zeigen sich sehr unterschiedliche Reaktionen (Abb. 1) . Biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (Molekularmasse 35–37 kDa) reichern sich nach wiederholter Drogenexposition in denselben Hirnregionen an, während alle anderen Mitglieder der Fos-Familie eine Toleranzentwicklung aufweisen (d. h. eine im Vergleich zur ersten Drogenexposition reduzierte Induktion). Eine solche Akkumulation von ΔFosB wurde für Kokain, Morphin, Amphetamin, Alkohol, Nikotin und Phencyclidin beobachtet (11, 14–18). Es gibt Hinweise darauf, dass diese Induktion selektiv für die Dynorphin/Substanz-P-haltige Subpopulation mittelgroßer Stachelneuronen in diesen Hirnregionen ist (15, 17), obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um dies mit Sicherheit zu bestätigen. Die 35–37 kDa großen Isoformen von ΔFosB dimerisieren überwiegend mit JunD und bilden so einen aktiven und lang anhaltenden AP-1-Komplex in diesen Hirnregionen (19, 20). Diese ΔFosB-Isoformen reichern sich aufgrund ihrer außergewöhnlich langen Halbwertszeiten (21) bei chronischer Medikamenteneinnahme an und verbleiben daher mindestens mehrere Wochen nach Absetzen des Medikaments in den Neuronen. Interessanterweise sind diese ΔFosB-Isoformen hochstabile Produkte eines frühen Immediate-Early-Gens (fosB). Die Stabilität der ΔFosB-Isoformen stellt einen neuen molekularen Mechanismus dar, durch den medikamenteninduzierte Veränderungen der Genexpression trotz relativ langer Medikamentenentzugsphasen fortbestehen können.

Obwohl der Nucleus Accumbens eine entscheidende Rolle bei den belohnenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen spielt, wird angenommen, dass er normal funktioniert, indem er Reaktionen auf natürliche Verstärker wie Nahrung, Alkohol, Sex und soziale Interaktionen reguliert (12, 13). Daher besteht ein erhebliches Interesse an einer möglichen Rolle dieser Hirnregion bei anderen zwanghaften Verhaltensweisen (z. B. pathologisches Überessen, Glücksspiel, Sport usw.). Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob ΔFosB in einem Tiermodell für zwanghaftes Laufen reguliert wird. Tatsächlich werden die stabilen 35- bis 37-kDa-Isoformen von ΔFosB selektiv im Nucleus Accumbens bei Ratten induziert, die zwanghaftes Laufverhalten zeigen. †

Biochemische Identität von stabilen ΔFosB-Isoformen

Wie oben erwähnt, zeigen die & Dgr; FosB-Isoformen, die sich nach chronischer Verabreichung eines Missbrauchsstoffs oder eines zwanghaften Laufens akkumulieren, eine molekulare Masse von 35-37 kDa. Sie können von der 33-kDa-Isoform von ΔFosB unterschieden werden, die nach einer einzelnen Arzneimittelexposition schnell, aber vorübergehend induziert wird (Abb. 1) (14, 19, 22). Aktuelle Beweise legen nahe, dass die 33-kDa-Isoform die native Form des Proteins ist, das verändert wird, um die stabileren 35- bis 37-kDa-Produkte (19, 21) zu bilden. Die Natur der biochemischen Modifikation, die die instabile 33-kDa-Isoform in die stabilen 35- zu 37-kDa-Isoformen umwandelt, blieb jedoch unklar. Es wurde spekuliert, dass die Phosphorylierung verantwortlich sein könnte (11). Zum Beispiel wird die Induktion von & Dgr; FosB in Mäusen abgeschwächt, denen DARPP-32 fehlt, ein mit Striatum angereichertes Protein (23, 24). Da DARPP-32 die katalytische Aktivität von Proteinphosphatase-1 und Proteinkinase A (25, 26) reguliert, legt die Anforderung an dieses Protein für die normale Akkumulation der stabilen & Dgr; FosB-Isoformen eine mögliche Rolle für die Phosphorylierung bei der Erzeugung dieser stabilen Produkte nahe.

Rolle von ΔFosB in Verhaltensplastizität zu Drogen des Missbrauchs

Erkenntnisse über die Rolle von ΔFosB bei Drogenabhängigkeit stammen größtenteils aus Studien an transgenen Mäusen, bei denen ΔFosB selektiv im Nucleus accumbens und anderen striatalen Regionen adulter Tiere induziert werden kann (27, 28). Diese Mäuse überexprimieren ΔFosB selektiv in den Dynorphin/Substanz-P-haltigen mittelgroßen Stachelneuronen, wo die Drogen das Protein vermutlich induzieren. Der Verhaltensphänotyp der ΔFosB-überexprimierenden Mäuse, der in vielerlei Hinsicht dem von Tieren nach chronischer Drogenexposition ähnelt, ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Mäuse zeigen nach akuter und chronischer Kokainverabreichung eine verstärkte lokomotorische Reaktion (28). Sie zeigen zudem eine erhöhte Sensitivität gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und Morphin in Ortskonditionierungstests (11, 28) und verabreichen sich selbst geringere Kokaindosen als Wurfgeschwister ohne ΔFosB-Überexpression.‡ Im Gegensatz dazu weisen diese Tiere eine normale konditionierte lokomotorische Sensibilisierung gegenüber Kokain und ein normales räumliches Lernvermögen im Morris-Wasserlabyrinth auf (28). Diese Daten deuten darauf hin, dass ΔFosB die Sensitivität eines Tieres gegenüber Kokain und möglicherweise auch gegenüber anderen Drogen erhöht und einen Mechanismus für eine relativ lang anhaltende Sensibilisierung gegenüber diesen Drogen darstellen könnte.

 

Basierend auf Daten aus den Referenzen 28 und 29. ^†‡ §¶

 

Verhaltensplastizität vermittelt durch ΔFosB im Nucleus accumbens-dorsalen Striatum

Darüber hinaus gibt es erste Hinweise darauf, dass die Wirkungen von ΔFosB weit über die reine Regulierung der Drogenempfindlichkeit hinausgehen und komplexere Verhaltensweisen im Zusammenhang mit dem Suchtprozess beeinflussen. Mäuse, die ΔFosB exprimieren, zeigen in progressiven Selbstverabreichungstests mit steigender Dosis einen höheren Aufwand bei der Kokainaufnahme. Dies deutet darauf hin, dass ΔFosB die Tiere für die anreizmotivierenden Eigenschaften von Kokain sensibilisieren und dadurch die Rückfallwahrscheinlichkeit nach dem Drogenentzug erhöhen könnte .‡ ΔFosB-exprimierende Mäuse weisen zudem eine verstärkte anxiolytische Wirkung von Alkohol auf,§ ein Phänotyp, der beim Menschen mit erhöhtem Alkoholkonsum in Verbindung gebracht wird. Zusammengenommen legen diese ersten Ergebnisse nahe, dass ΔFosB neben der Steigerung der Empfindlichkeit gegenüber Drogenmissbrauch auch qualitative Verhaltensänderungen hervorruft, die das Drogenverlangen fördern. Somit könnte ΔFosB als ein anhaltender „molekularer Schalter“ fungieren, der entscheidende Aspekte des Suchtzustands initiiert und aufrechterhält. Eine wichtige Frage, die derzeit untersucht wird, ist, ob die Akkumulation von ΔFosB während der Drogenexposition das Verlangen nach Drogen nach längeren Entzugsphasen fördert, selbst nachdem sich die ΔFosB-Werte normalisiert haben (siehe unten).

Adulte Mäuse, die ΔFosB selektiv im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum überexprimieren, zeigen im Vergleich zu Kontrolltieren aus demselben Wurf ebenfalls ein stärkeres zwanghaftes Laufen.† Diese Beobachtungen legen die interessante Möglichkeit nahe, dass die Akkumulation von ΔFosB in diesen Neuronen eine allgemeinere Rolle bei der Bildung und Aufrechterhaltung von Gewohnheitserinnerungen und zwanghaften Verhaltensweisen spielt, möglicherweise durch die Verstärkung der Effektivität neuronaler Schaltkreise, in denen diese Neuronen aktiv sind.

Nach chronischem Kokainkonsum reichert sich ΔFosB in bestimmten Hirnregionen außerhalb des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatums an. Zu diesen Regionen zählen insbesondere die Amygdala und der mediale präfrontale Cortex (15). Ein Hauptziel aktueller Forschung ist es, den Beitrag der ΔFosB-Induktion in diesen Regionen zum Suchtphänotyp zu verstehen.

Frühere Arbeiten an fosB-Knockout-Mäusen zeigten, dass diese Tiere keine Sensibilisierung für die lokomotorischen Wirkungen von Kokain entwickeln, was mit den oben erwähnten Befunden der ΔFosB-überexprimierenden Mäuse übereinstimmt (22). Die fosB-Mutanten zeigten jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den akuten Wirkungen von Kokain, was mit diesen anderen Befunden nicht vereinbar ist. Die Interpretation der Befunde mit den fosB-Mutanten wird jedoch durch die Tatsache erschwert, dass diesen Tieren nicht nur ΔFosB, sondern auch FosB in voller Länge fehlt. Darüber hinaus fehlen den Mutanten beide Proteine ​​im gesamten Gehirn und in den frühesten Entwicklungsstadien. In der Tat stützen neuere Arbeiten Schlussfolgerungen aus den ΔFosB-überexprimierenden Mäusen: Die induzierbare Überexpression einer verkürzten Mutante von c-Jun, die als dominanter negativer Antagonist von ΔFosB wirkt, zeigt selektiv in Nucleus accumbens und dorsalem Striatum eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain Diese Ergebnisse unterstreichen die Vorsicht, die bei der Interpretation der Ergebnisse von Mäusen mit konstitutiven Mutationen angewendet werden muss, und veranschaulichen die Bedeutung von Mäusen mit induzierbaren und zelltypspezifischen Mutationen in Studien zur Plastizität im erwachsenen Gehirn.

Zielgene für ΔFosB

Da ΔFosB ein Transkriptionsfaktor ist, wird angenommen, dass das Protein Verhaltensplastizität durch Veränderungen in der Expression anderer Gene bewirkt. ΔFosB entsteht durch alternatives Spleißen des fosB-Gens und weist eine Deletion eines Teils der C-terminalen Transaktivierungsdomäne auf, die im vollständigen FosB vorhanden ist. Daher wurde ursprünglich angenommen, dass ΔFosB als Transkriptionsrepressor fungiert (29). Untersuchungen in Zellkulturen haben jedoch eindeutig gezeigt, dass ΔFosB die AP-1-vermittelte Transkription je nach verwendeter AP-1-Bindungsstelle entweder induzieren oder reprimieren kann (21, 29–31). Vollständiges FosB übt auf bestimmte Promotorfragmente die gleichen Effekte wie ΔFosB aus, auf andere jedoch unterschiedliche. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die diesen unterschiedlichen Wirkungen von ΔFosB und FosB zugrunde liegen.

Unsere Gruppe hat zwei Ansätze verwendet, um Zielgene für ΔFosB zu identifizieren. Einer ist der Kandidatengenansatz. Wir betrachteten zunächst α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) -Glutamatrezeptoren als mutmaßliche Ziele, da die glutamaterge Übertragung im Nucleus accumbens eine wichtige Rolle spielt. Bisherige Arbeiten haben gezeigt, dass eine bestimmte AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit, GluR2, ein echtes Ziel für ΔFosB sein kann (Fig. 2). Die GluR2-Expression, jedoch nicht die Expression anderer AMPA-Rezeptoruntereinheiten, ist im Nucleus accumbens (aber nicht im dorsalen Striatum) bei Überexpression von ΔFosB (28) erhöht, und die Expression einer dominanten negativen Mutante schwächt die Fähigkeit von Kokain ab, das Protein zu induzieren. Zusätzlich enthält der Promotor des GluR2-Gens eine Konsensus-AP-1-Stelle, die ΔFosB bindet (28). Die Überexpression von GluR2 im Nucleus accumbens durch Verwendung eines viral vermittelten Gentransfers erhöht die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und ahmt dadurch einen Teil des Phänotyps nach, der bei den ΔFosB-exprimierenden Mäusen beobachtet wird (28). Die Induktion von GluR2 könnte für die verringerte elektrophysiologische Empfindlichkeit von Nucleus accumbens-Neuronen gegenüber AMPA-Rezeptoragonisten nach chronischer Kokainverabreichung verantwortlich sein (32), da AMPA-Rezeptoren, die GluR2 enthalten, eine verringerte Gesamtleitfähigkeit und eine verringerte Ca2 + -Permeabilität aufweisen. Eine verringerte Reaktion dieser Neuronen auf anregende Eingaben kann dann die Reaktionen auf eine Droge des Missbrauchs verbessern. Die Art und Weise, wie dopaminerge und glutamaterge Signale im Nucleus accumbens das Suchtverhalten regulieren, ist jedoch unbekannt. Dies erfordert ein Verständnis der neuronalen Schaltung, das noch nicht verfügbar ist.

 Figure 2

Die AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2 ist ein potenzielles Zielmolekül von ΔFosB. Dargestellt wird, wie die ΔFosB-vermittelte Induktion von GluR2 die physiologische Reaktivität von Neuronen im Nucleus accumbens verändern und zu einer erhöhten Sensibilisierung gegenüber Drogen führen kann. Gemäß diesem Modell entfalten Drogen ihre akute, verstärkende Wirkung durch die Hemmung von Neuronen im Nucleus accumbens. Bei wiederholter Exposition induzieren die Drogen ΔFosB, welches zahlreiche Zielgene, darunter GluR2, reguliert. Dies erhöht den Anteil von AMPA-Rezeptoren (AMPA-R) auf Neuronen im Nucleus accumbens, die die GluR2-Untereinheit enthalten, was zu einem reduzierten AMPA-Strom und einem reduzierten Ca²⁺-Strom führt. Diese reduzierte Erregbarkeit könnte die Neuronen empfindlicher für die akuten hemmenden und damit auch für die verstärkende Wirkung der Drogen machen.

Ein weiteres mögliches Zielgen für ΔFosB ist das Gen, das für Dynorphin kodiert . Wie bereits erwähnt, wird Dynorphin in der Untergruppe der mittelgroßen Stachelneuronen des Nucleus accumbens exprimiert, die eine Induktion von ΔFosB zeigen . Dynorphin scheint in einem interzellulären Feedback-Mechanismus zu wirken: Seine Freisetzung hemmt die dopaminergen Neuronen, die die mittelgroßen Stachelneuronen innervieren, über κ-Opioidrezeptoren, die sich an dopaminergen Nervenendigungen im Nucleus accumbens sowie an Zellkörpern und Dendriten im ventralen Tegmentum befinden (Abb. 3) (33–35). Diese Annahme steht im Einklang mit der Fähigkeit eines κ-Rezeptor-Agonisten, nach Verabreichung in eine dieser beiden Hirnregionen die Wirkung eines Medikaments zu verringern (35).

Jüngste Arbeiten deuten darauf hin, dass ΔFosB die Expression von Dynorphin verringert, was zur Verstärkung der Belohnungsmechanismen beitragen könnte, die bei der Induktion von ΔFosB beobachtet wird. Interessanterweise übt ein anderer drogenregulierter Transkriptionsfaktor, CREB (cAMP-Response-Element-bindendes Protein) (2, 3), den gegenteiligen Effekt aus: Er induziert die Dynorphin-Expression im Nucleus accumbens und reduziert die belohnenden Eigenschaften von Kokain und Morphin (4).**

Da die durch Medikamente hervorgerufene Aktivierung von CREB nach der Medikamentengabe rasch abklingt, könnte diese wechselseitige Regulierung von Dynorphin durch CREB und ΔFosB die wechselseitigen Verhaltensänderungen erklären, die in frühen und späten Phasen des Entzugs auftreten. Dabei überwiegen in frühen Phasen des Entzugs negative emotionale Symptome und eine verminderte Medikamentenempfindlichkeit, während in späteren Phasen eine Sensibilisierung für die belohnenden und anreizmotivierenden Wirkungen der Medikamente im Vordergrund steht.

 

 

Figure 3

Dynorphin ist ein potenzielles Zielmolekül von ΔFosB. Abgebildet ist ein Dopaminneuron (DA) im ventralen Tegmentum (VTA), das eine Klasse von GABAergen Projektionsneuronen im Nucleus accumbens (NAc) innerviert, welche Dynorphin (DYN) exprimieren. Dynorphin dient in diesem Schaltkreis als Feedback-Mechanismus: Es wird von den Nervenendigungen der NAc-Neuronen freigesetzt und wirkt auf κ-Opioidrezeptoren an den Nervenendigungen und Zellkörpern der DA-Neuronen, um deren Funktion zu hemmen. ΔFosB kann durch die Hemmung der Dynorphin-Expression diese Rückkopplungsschleife herunterregulieren und die belohnenden Eigenschaften von Drogenmissbrauch verstärken. Nicht dargestellt ist der reziproke Effekt von CREB auf dieses System: CREB erhöht die Dynorphin-Expression und schwächt dadurch die belohnenden Eigenschaften von Drogenmissbrauch ab (4). GABA, γ-Aminobuttersäure; DR, Dopaminrezeptor; OR, Opioidrezeptor.

Der zweite Ansatz zur Identifizierung von Zielgenen für ΔFosB umfasst die DNA-Microarray-Analyse. Die induzierbare Überexpression von ΔFosB erhöht oder verringert die Expression zahlreicher Gene im Nucleus accumbens (36). Obwohl jetzt beträchtliche Arbeit erforderlich ist, um jedes dieser Gene als physiologische Ziele von ΔFosB zu validieren und ihren Beitrag zum Suchtphänotyp zu verstehen, scheint ein wichtiges Ziel Cdk5 (Cyclin-abhängige Kinase-5) zu sein. Daher wurde Cdk5 zunächst unter Verwendung von Microarrays als ΔFosB-reguliert identifiziert und später nach chronischer Kokainverabreichung im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum induziert (37). ΔFosB aktiviert das cdk5-Gen über eine AP-1-Stelle, die im Promotor des Gens vorhanden ist (36). Zusammen unterstützen diese Daten ein Schema, bei dem Kokain die Cdk5-Expression in diesen Hirnregionen über ΔFosB induziert. Die Induktion von Cdk5 scheint die dopaminerge Signalübertragung zumindest teilweise über eine erhöhte Phosphorylierung von DARPP-32 (37) zu verändern, das bei seiner Phosphorylierung durch Cdk1 von einem Inhibitor der Proteinphosphatase-5 in einen Inhibitor der Proteinkinase A umgewandelt wird (26).

Die Rolle von ΔFosB bei der Vermittlung von "permanenter" Plastizität an Missbrauchsdrogen

Obwohl das ΔFosB-Signal relativ langlebig ist, ist es nicht permanent. ΔFosB wird allmählich abgebaut und ist nach ein bis zwei Monaten Drogenentzug im Gehirn nicht mehr nachweisbar, obwohl bestimmte Verhaltensauffälligkeiten deutlich länger anhalten. Daher scheint ΔFosB allein diese semipermanenten Verhaltensauffälligkeiten nicht vermitteln zu können. Die Schwierigkeit, die molekularen Anpassungen zu finden, die den extrem stabilen Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit Sucht zugrunde liegen, ist vergleichbar mit den Herausforderungen im Bereich Lernen und Gedächtnis. Obwohl es elegante zelluläre und molekulare Modelle des Lernens und des Gedächtnisses gibt, ist es bisher nicht gelungen, molekulare und zelluläre Anpassungen zu identifizieren, die langlebig genug sind, um hochstabile Verhaltensgedächtnisse zu erklären. Tatsächlich ist ΔFosB die langlebigste bekannte Anpassung im Gehirn von Erwachsenen, nicht nur als Reaktion auf Drogenmissbrauch, sondern auch auf jede andere Störung (die keine Läsionen beinhaltet). Um diese Diskrepanz zu erklären, haben sich zwei Ansätze entwickelt, sowohl im Bereich der Suchtforschung als auch im Bereich des Lernens und des Gedächtnisses.

Eine Möglichkeit besteht darin, dass eher vorübergehende Veränderungen der Genexpression, wie sie beispielsweise durch ΔFosB oder andere Transkriptionsfaktoren (z. B. CREB) vermittelt werden, längerfristige Veränderungen der neuronalen Morphologie und synaptischen Struktur bewirken können. So geht beispielsweise eine erhöhte Dichte dendritischer Dornen (insbesondere eine Zunahme zweiköpfiger Dornen) mit der gesteigerten Effektivität glutamaterger Synapsen an Pyramidenzellen des Hippocampus während der Langzeitpotenzierung einher (38–40) und korreliert mit der erhöhten Verhaltenssensitivität gegenüber Kokain, die auf der Ebene mittelgroßer Stachelneuronen des Nucleus accumbens vermittelt wird (41). Es ist nicht bekannt, ob solche Strukturveränderungen ausreichend lang anhalten, um die hochstabilen Verhaltensänderungen zu erklären, obwohl diese mindestens einen Monat nach Drogenentzug fortbestehen. Jüngste Erkenntnisse legen die Möglichkeit nahe, dass ΔFosB und die dadurch induzierte Expression von Cdk5 ein Mediator drogeninduzierter Veränderungen der synaptischen Struktur im Nucleus accumbens ist (Abb. 4).‡‡ So verhindert die Infusion eines Cdk5-Inhibitors in den Nucleus accumbens, dass wiederholter Kokainkonsum die Dichte dendritischer Dornen in dieser Region erhöht. Dies steht im Einklang mit der Annahme, dass Cdk5, das im Gehirn angereichert ist, die neuronale Struktur und das Wachstum reguliert (siehe Ref. 36 und 37). Es ist möglich, wenn auch keineswegs bewiesen, dass solche Veränderungen der neuronalen Morphologie über das ΔFosB-Signal hinaus bestehen bleiben.

 Figure 4

Regulierung der dendritischen Struktur durch Drogenmissbrauch. Dargestellt ist die Ausdehnung des dendritischen Baums eines Neurons nach chronischer Exposition gegenüber einer Droge des Missbrauchs, wie dies bei Kokain im Nucleus accumbens und im präfrontalen Kortex beobachtet wurde (41). Die Vergrößerungsbereiche zeigen eine Zunahme der dendritischen Stacheln, von der postuliert wird, dass sie in Verbindung mit aktivierten Nervenenden auftritt. Diese Zunahme der dendritischen Wirbelsäulendichte kann über ΔFosB und die daraus resultierende Induktion von Cdk5 vermittelt werden (siehe Text). Solche Veränderungen in der dendritischen Struktur, die denen ähneln, die in einigen Lernmodellen beobachtet wurden (z. B. Langzeitpotenzierung), könnten langlebige sensibilisierte Reaktionen auf Drogenmissbrauch oder Umwelteinflüsse vermitteln. [Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung aus Lit. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die vorübergehende Induktion eines Transkriptionsfaktors (z. B. ΔFosB, CREB) durch Chromatinmodifikation zu dauerhafteren Veränderungen der Genexpression führt . Diese und viele andere Transkriptionsfaktoren aktivieren oder reprimieren vermutlich die Transkription eines Zielgens, indem sie die Acetylierung bzw. Deacetylierung von Histonen in der Nähe des Gens fördern (42). Obwohl diese Acetylierung und Deacetylierung von Histonen offenbar sehr schnell erfolgen kann, ist es möglich, dass ΔFosB oder CREB längerfristige Anpassungen im enzymatischen Mechanismus, der die Histonacetylierung steuert, bewirken. ΔFosB oder CREB können auch längerfristige Veränderungen der Genexpression fördern, indem sie andere Chromatinmodifikationen (z. B. DNA- oder Histonmethylierung) regulieren, die an den während der Entwicklung auftretenden dauerhaften Veränderungen der Gentranskription beteiligt sind (siehe Referenzen 42 und 43). Auch wenn diese Möglichkeiten spekulativ bleiben, könnten sie einen Mechanismus darstellen, durch den vorübergehende Anpassungen an eine Droge (oder eine andere Störung) zu im Wesentlichen lebenslangen Verhaltenskonsequenzen führen.

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• Natural and Drug Rewards Gesetz über gemeinsame Mechanismen der neuronalen Plastizität mit {FosB} als Schlüsselvermittler J. Neurosci. 2013 33 (8) 3434-3442
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• Drogen, Verbrechen und die Epigenetik der Hedonischen Allostasis Zeitschrift für zeitgenössische Strafjustiz 2012 28 (3) 314-328
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• Morphin aktiviert den E-26-ähnlichen Transkriptionsfaktor-1 / Serum-Response-Faktor-Weg über extrazelluläre signalregulierte Kinasen 1 / 2 in F11-Zellen, die von Neuronen der Dorsalwurzel-Ganglien abgeleitet sind J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012 342 (1) 41-52
• Molekularer Mechanismus für ein Gateway-Medikament: Epigenetische Veränderungen, initiiert durch Nikotin-Prime-Genexpression durch Kokain Sci Translation 2011 3 (107) 107ra109
• Verbesserte Sucrose- und Kokain-Selbstverwaltung und Cue-induzierte Arzneimittelsuche nach Verlust von VGLUT2 in Mittelhirn-Dopamin-Neuronen in Mäusen J. Neurosci. 2011 31 (35) 12593-12603
• Chronische intermittierende Hypoxie erhöht den Blutdruck und die Expression von FosB / FosB in zentralen autonomen Regionen Bin ich J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 2011 301 (1) R131-R139
• Das Fehlen des GPR37 / PAEL-Rezeptors beeinträchtigt die striatale Akt- und ERK2-Phosphorylierung, die δFosB-Expression und die konditionierte Ortspräferenz gegenüber Amphetamin und Kokain FASEB J. 201125 (6) 2071-2081
• Die Beziehung zwischen der Dauer der anfänglichen Alkoholexposition und der Beständigkeit der molekularen Toleranz ist deutlich nichtlinear J. Neurosci. 2011 31 (7) 2436-2446
• In-vivo-Biolumineszenz-Bildgebung zeigt eine Redox-regulierte Aktivator-Protein-1-Aktivierung im paraventrikulären Nucleus von Mäusen mit renovaskulärer Hypertonie Bluthochdruck 2011 57 (2) 289-297
• Striatale Überexpression von {FosB} reproduziert chronische Levodopa-induzierte unwillkürliche Bewegungen J. Neurosci. 2010 30 (21) 7335-7343
• Epigenetische Mediation von Umwelteinflüssen bei schweren psychotischen Störungen Schizophr Stier 2009 35 (6) 1045-1056
• DNA-basierte MRT-Sonden für den spezifischen Nachweis einer chronischen Exposition gegenüber Amphetamin in lebenden Gehirnen J. Neurosci. 2009 29 (34) 10663-10670
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• Überexpressions-Screen in Drosophila identifiziert neuronale Rollen von GSK-3 {beta} / shaggy als Regulator der AP-1-abhängigen Entwicklungsplastizität Genetik 2008 180 (4) 2057-2071
• Transkription MRT: Eine neue Sicht auf das lebende Gehirn Neurowissenschaftler 2008 14 (5) 503-520
• {F} B-Induktion im orbitofrontalen Kortex vermittelt Toleranz gegenüber Kokain-induzierter kognitiver Dysfunktion J. Neurosci. 2007 27 (39) 10497-10507
• Endgültige Anfälligkeit für die Wiederherstellung des Methamphetamin-Suchverhaltens in aus Gliazelllinien stammenden neurotrophen Faktor-mutierten Mäusen FASEB J. 200721 (9) 1994-2004
• {FosB} im Nucleus Accumbens reguliert das nahrungsmittelverstärkte instrumentelle Verhalten und die Motivation J. Neurosci. 2006 26 (36) 9196-9204
• Regulation der {F} B-Stabilität durch Phosphorylierung. J. Neurosci. 2006 26 (19) 5131-5142
• Expression von Mutanten-NMDA-Rezeptoren in Dopamin-D1-Rezeptor-enthaltenden Zellen verhindert Kokain-Sensibilisierung und verringert Kokain-Präferenz J. Neurosci. 2005 25 (28) 6651-6657
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• Neurobiologie von Mäusen, ausgewählt für hohe freiwillige Radlaufaktivität Integr. Komp. Biol. 2005 45 (3) 438-455
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• Periadoleszente Mäuse zeigen eine verstärkte Delta-FosB-Hochregulation in Reaktion auf Kokain und Amphetamin J. Neurosci. 2002 22 (21) 9155-9159
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