Differenzielle Induktion von FosB-Isoformen im gesamten Gehirn durch Fluoxetin und chronischen Stress (2015)

Es wird angenommen, dass eine Major Depression teilweise auf eine Funktionsstörung der „Belohnungsschaltung“ des Gehirns zurückzuführen ist, die aus dem mesolimbischen Dopaminsystem und den glutamatergen und neuromodulatorischen Eingaben in dieses System besteht. Sowohl chronischer Stress als auch die Behandlung mit Antidepressiva regulieren die Gentranskription in vielen Hirnregionen, aus denen diese Schaltkreise bestehen. Die genaue Art der Transkriptionsfaktoren und Zielgene, die an diesen Prozessen beteiligt sind, bleibt jedoch unklar. Hier zeigen wir die Induktion der FosB-Familie von Transkriptionsfaktoren in 25 verschiedenen Regionen des Gehirns erwachsener Mäuse, einschließlich vieler Teile der Belohnungsschaltung, durch chronische Exposition gegenüber dem Antidepressivum Fluoxetin. Wir decken ferner spezifische Muster der Expression des FosB-Genprodukts (dh der differentiellen Expression von FosB, ΔFosB und Δ2ΔFosB in voller Länge) in Hirnregionen auf, die mit Depressionen assoziiert sind - dem Nucleus accumbens (NAc), dem präfrontalen Cortex (PFC) und dem Hippocampus - in Ansprechen auf eine chronische Fluoxetin-Behandlung und kontrastieren diese Muster mit der unterschiedlichen Induktion von FosB-Isoformen im chronischen Stressmodell der sozialen Niederlage bei Depressionen mit und ohne Fluoxetin-Behandlung. Wir stellen fest, dass chronisches Fluoxetin im Gegensatz zu Stress bereits 24 Stunden nach der letzten Injektion die Induktion der instabilen FosB-Isoform voller Länge in NAc, PFC und Hippocampus verursacht, was darauf hinweist, dass diese Hirnregionen bei eingeschaltetem Fluoxetin möglicherweise chronisch aktiviert werden Brett, auch ohne Stress. Wir finden auch, dass nur die stabile ΔFosB-Isoform mit Verhaltensreaktionen auf Stress korreliert. Diese Daten legen nahe, dass NAc, PFC und Hippocampus nützliche Ziele für eine gezielte Intervention bei Stimmungsstörungen (dh Hirnstimulation oder Gentherapie) darstellen können und dass die Bestimmung der Genziele der FosB-vermittelten Transkription in diesen Hirnregionen als Reaktion auf Fluoxetin möglicherweise ergeben neue Wege für die pharmazeutische Intervention bei depressiven Störungen.