Drogensucht als Pathologie der inszenierten Neuroplastizität (2007)

1. ¹Abteilungen für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Abteilung für Psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondenzadresse: Dr. P. Kalivas, Abteilung für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel.: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; E-Mail: [email protected]

Abstract

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Neutroplastizität und die Stadien der Sucht

In dieser Übersicht wird Neuroplastizität operational in zwei Kategorien unterteilt: erstens relativ vorübergehende Veränderungen der neuronalen Funktion, die Stunden bis Wochen nach Absetzen des Medikaments anhalten, und zweitens relativ stabile Veränderungen, die Wochen andauern oder sogar dauerhaft sein können. Vorübergehende Neuroplastizität entspricht den notwendigen Veränderungen, die der Entwicklung eines neuen Verhaltens vorausgehen, während stabile Neuroplastizität den stabilen Informationen entspricht, die zur Steuerung der Ausführung des erlernten Verhaltens abgerufen werden. Im Zusammenhang mit Sucht werden diese Stadien allgemein als die Entwicklung einer Sucht (d. h. das Erlernen der Abhängigkeit) und ein relativ stabiler Zustand hoher Rückfallgefährdung nach Absetzen des Medikaments beschrieben. Die Entwicklung einer Sucht erfolgt typischerweise durch wiederholten sozialen Konsum des Medikaments und beinhaltet viele relativ kurzlebige Veränderungen der Gehirnchemie und -physiologie, die größtenteils auf der molekularen Pharmakologie des Medikaments selbst beruhen ( Nestler, 2005 ). In Abbildung 1a wird dieses Stadium als sozialer Konsum bezeichnet. Die zweite Phase wird durch wiederholten Drogenkonsum hervorgerufen und basiert auf dauerhaften Veränderungen der synaptischen Physiologie jener Hirnschaltkreise, die die kognitive und emotionale Reaktion auf wichtige Umweltreize regulieren. Dies wird in Abbildung 1a anhand zweier Rückfallphasen veranschaulicht. Die erste Phase wird als regulierter Rückfall, die zweite als zwanghafter Rückfall bezeichnet. Ein regulierter Rückfall beschreibt einen relativ bewussten Entscheidungsprozess, bei dem der/die Abhängige sich bewusst für einen Rückfall entscheidet. Beispielsweise kann die Person zwischen der Hilfe bei den Hausaufgaben ihres Kindes und dem Trinken eines Glases Wein abwägen. In dieser Phase trifft der/die Abhängige häufig die sozial angemessene Wahl. Bei einem zwanghaften Rückfall hingegen trifft der/die Abhängige keine bewusste Entscheidung. Obwohl beispielsweise die Hilfe bei den Hausaufgaben des Kindes auf dem Programm stand, löst die Konfrontation mit verschiedenen Umweltreizen oder Stressoren, die die Person mit wiederholtem Drogenkonsum assoziiert, das Verlangen nach Drogen aus. Da keine bewusste Entscheidung getroffen wird, erfolgt automatisch ein Rückfall.

 

Offensichtlich stellt der zwanghafte Rückfall eine schwerwiegendere Phase dar, die, wie wir sehen werden, potenzielle neuropathologische Angriffspunkte für die Entwicklung pharmakotherapeutischer Interventionen bietet. Wie in Abbildung 1 dargestellt , werden wir gegen Ende dieses Reviews argumentieren, dass die Neuropathologie des zwanghaften Rückfalls eine Form stabiler Neuroplastizität darstellt. Daher besteht eine Hauptaufgabe der Psychopharmakologie in der Suchtbehandlung darin, Medikamente zu entwickeln, die einen regulierten Rückfall gegenüber einem zwanghaften fördern. Anders ausgedrückt: Zu den wertvollsten Pharmakotherapien zählen jene, die eine aktive Entscheidungsfindung ermöglichen und es dem Suchtkranken erlauben, sich gegen die Einnahme der Droge zu entscheiden. Der Übergang vom regulierten Rückfall zum sozialen Konsum oder zur Abstinenz lässt sich hingegen am besten mit einer Kombination aus Pharmakotherapie und Verhaltensinterventionen behandeln, die korrekte Entscheidungen bestärken und unterstützen ( Centonze et al ., 2005 ). Verhaltensinterventionen können beispielsweise von klassischen Ansätzen wie Extinktionstraining und kognitiver Verhaltenstherapie bis hin zur Suche nach einer festen Arbeitsstelle oder der Wiedervereinigung mit Angehörigen reichen.

Stufen der Sucht und Stufen des normalen Belohnungslernens

Abbildung 1b versucht, unser aktuelles Verständnis biologischer Belohnungsgedächtnis- und Lernprozesse den Stadien der Sucht zuzuordnen ( Kelley, 2004 ; LaLumiere & Kalivas, 2006 ). Der Erwerb von Erinnerungen und die Entwicklung adaptiver Verhaltensreaktionen auf wichtige Reize werden als Erwerb bezeichnet und entsprechen dem sozialen Drogenkonsum. Das Gegenstück zum regulierten Rückfall ist der Abruf deklarativer Erinnerungen, also solcher, die verbalisiert werden und in bewusste Entscheidungen einfließen. Schließlich kann der zwanghafte Rückfall als Äquivalent zu Gewohnheiten oder prozeduralen Erinnerungen betrachtet werden. Der Abruf prozeduraler Erinnerungen erfolgt nicht verbalisiert und steuert die unbewusste Ausführung adaptiver motorischer Verhaltensweisen. Diese Verhaltensweisen sind gut erlernt und laufen am effizientesten ohne fortlaufende Entscheidungsfindung ab (z. B. Fahrradfahren oder Öffnen der Kühlschranktür bei Hunger).

In den letzten zehn Jahren wurden große Fortschritte im Verständnis der zugrundeliegenden Hirnschaltkreise und Neurotransmitter erzielt, die eine Schlüsselrolle beim Erwerb motivationaler Erinnerungen und der Ausführung erlernter Verhaltensweisen spielen. Interessanterweise beruht ein Großteil dieses Wissens auf einem iterativen Entdeckungsprozess zwischen Forschern, die Mechanismen des normalen motivierten Lernens untersuchen, und solchen, die Drogenabhängigkeit als pathologische Störung des normalen Lernens erforschen. Abbildung 1b veranschaulicht, wie wichtige Hirnschaltkreise und entsprechende Neurotransmitter mit den Stadien der Sucht korrespondieren. So ist das Erlernen einer Sucht durch sozialen Drogenkonsum maßgeblich an der Aktivierung von Dopaminzellen im ventralen Tegmentum (VTA) beteiligt, die Dopamin in den präfrontalen Kortex (PFC), die Amygdala und den Nucleus accumbens (NA) freisetzen ( Berridge und Robinson, 1998 ; Kelley, 2004 ; Schultz, 2004 ; Wise, 2004 ; Jones und Bonci, 2005 ). Eine plausible, durch Tiermodelle gestützte Abfolge besagt, dass mit zunehmender Verinnerlichung des Drogenkonsums eine Abhängigkeit des Verhaltens von glutamatergen Projektionen vom präfrontalen Kortex (PFC) zum Nucleus accumbens (NA) entsteht ( Pierce und Kalivas, 1997 ; Cardinal und Everitt, 2004 ; Wolf et al ., 2004 ). Demnach hängt ein regulierter Rückfall stark vom Abruf drogenassoziierter Erinnerungen und deren Integration durch glutamaterge Projektionen vom PFC zum NA ab. Während Glutamat in diesem Modell weiterhin eine dominante Rolle beim zwanghaften Rückfall spielt, wandelt sich der glutamaterge Schaltkreis von eher deklarativen, exekutiven präfrontalen Schaltkreisen hin zu Gewohnheitsschaltkreisen, die klassische kortiko-striato-thalamische motorische Mustergeneratoren und die prozeduralen Erinnerungen umfassen, welche die unbewusste Ausführung gut erlernter Verhaltensweisen steuern ( Barnes et al ., 2005 ; Everitt und Robbins, 2005 ).

Der Rest dieser Übersicht umfasst eine tiefere Analyse der Neuroplastizität, die den Stadien der Sucht zugrunde liegt, und eine Integration dieser Neuroplastizität in die Aussichten für eine neue Medikamentenentwicklung für den Übergang von Süchtigen von zwanghaften zu geregelten Rückfällen.

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Die Aufnahme von Sucht durch wiederholte Einnahme von Medikamenten

Wie in Abbildung 1 dargestellt , führt wiederholter Drogenkonsum (sozialer Drogenkonsum) zur wiederholten Freisetzung von Dopamin aus Zellen des VTA in den PFC, den Striatumkomplex (einschließlich des Nucleus accumbens) und die Amygdala. Dieser Schaltkreis ist in Abbildung 2a veranschaulicht . Ähnlich wie motivationsrelevante biologische Reize erhöhen alle Suchtmittel die Dopaminfreisetzung innerhalb dieses Schaltkreises, wenn auch durch unterschiedliche molekulare Wirkmechanismen ( Jay, 2003 ; Kelley, 2004 ; Nestler, 2005 ). Dieser Zusammenhang zwischen erhöhter Dopaminübertragung und dem Erlernen von Verhaltensweisen zur Erlangung von Belohnung hat zu der Erkenntnis geführt, dass die Dopaminfreisetzung ein Schlüsselfaktor für das Lernen ist. Zahlreiche Studien zeigen daher, dass die Hemmung der Dopaminübertragung Motivation und Lernfähigkeit verringert, während die Stimulation von Dopamin typischerweise den Erwerb erlernter Verhaltensweisen fördert. Die Freisetzung von Dopamin verleiht einem Ereignis vermutlich Bedeutung und erzeugt so ein inneres Gefühl dafür, dass es sich um ein relativ wichtiges Ereignis handelt, das eine Verhaltensreaktion erfordert ( Berridge und Robinson, 1998 ). Es bestehen wichtige Unterschiede zwischen dem durch Suchtmittel freigesetzten Dopamin und dem durch motivationsrelevante Umweltreize. Diese Unterschiede gelten als entscheidend für die Entwicklung von reguliertem und zwanghaftem Drogenkonsum.

 

Abbildung 2b verdeutlicht zwei wesentliche Unterschiede zwischen der Dopaminfreisetzung nach motivierenden biologischen Reizen und nach dem Konsum einer Suchtmittel. Erstens ist die Dopaminfreisetzung durch Suchtmittel stärker und länger anhaltend als durch physiologische Mechanismen. Vereinfacht ausgedrückt: Die Pharmakologie von Suchtmitteln treibt die Dopaminfreisetzung über die physiologischen Grenzen hinaus, indem sie die normalen homöostatischen Mechanismen zur Kontrolle der Dopaminfreisetzung außer Kraft setzt. Amphetaminähnliche Psychostimulanzien hemmen beispielsweise die Elimination von Dopamin aus den Synapsen und fördern in einigen Fällen die präsynaptische Dopaminfreisetzung ( Seiden et al ., 1993 ). Andere Substanzen wie Nikotin oder Opioide hingegen verändern die Feedback-Regulation der Dopaminzellen und führen so zu einer Steigerung ihrer Aktivität. Nikotin fördert somit die exzitatorische Glutamat-Transmission im VTA, während Opioide die inhibitorische GABA-Freisetzung an Dopaminneuronen reduzieren ( Nader und van der Kooy, 1997 ; Laviolette und van der Kooy, 2004 ; Pierce und Kumaresan, 2006 ). Der zweite wesentliche Unterschied zwischen medikamenteninduzierter und durch biologische Reize hervorgerufener Dopaminfreisetzung (siehe Abbildung 2b) besteht darin, dass sich gegenüber der durch biologische Reize ausgelösten Dopaminfreisetzung eine Toleranz entwickelt, während Suchtmittel bei jeder Einnahme Dopamin freisetzen. Bei chronischem Konsum ist aufgrund der Toleranz eine Dosiserhöhung erforderlich, jedoch führt eine ausreichende Dosis zuverlässig zu einem Dopaminanstieg. Eine Ausnahme bilden exzessive Einnahmephasen mit amphetaminähnlichen Psychostimulanzien, die kurzfristig zu einem Dopaminmangel führen können, sowie Fälle von chronischem Stimulanzienkonsum, bei denen extreme Unempfindlichkeit oder Toleranz gegenüber der aktivierenden Wirkung der Droge durch bisher unbekannte Mechanismen beobachtet wurde ( Martinez et al ., 2007 ). Demnach ist bei biologischen Belohnungen, sobald eine Person das effizienteste Verhalten zur Erlangung einer Belohnung erlernt hat, keine Dopaminausschüttung mehr notwendig, um weiteres Lernen zu ermöglichen, und es findet auch keine statt ( Deutch und Roth, 1990 ; Schultz, 2004 ). Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Dopamin weiterhin das Eintreffen einer Belohnung durch konditionierte Reize signalisiert ( Schultz, 1998 ). Beispielsweise aktiviert die Gabe von Futter als Reaktion auf einen konditionierten Reiz bei einem trainierten Tier möglicherweise keine Dopaminübertragung mehr. Das Auftreten eines zuvor mit Futtergabe assoziierten Reizes hingegen erhöht die Aktivität der Dopaminzellen und bereitet das Tier vermutlich auf die adaptive Futtersuche vor. Dopamin erfüllt somit innerhalb physiologischer Parameter zwei Funktionen: (1) Es erleichtert das Erlernen adaptiver Reaktionen auf wichtige Reize und (2) es dient als Auslöser für den Abruf der Informationen, die zur Ausführung dieser adaptiven Verhaltensreaktion benötigt werden, wenn die Umweltbedingungen auf die bevorstehende Nahrungsaufnahme hindeuten. Im Gegensatz dazu ist jede Verabreichung einer Suchtmittel-Belohnung mit einer starken Dopaminausschüttung verbunden. Diese kann neue Lernprozesse fördern (d. h. neue Assoziationen zwischen Droge und Umwelt) oder bereits Gelerntes verstärken und den Abhängigen zu einem drogensuchenden Verhalten (d. h. einem Rückfall) veranlassen. In Tiermodellen können Reize die Reaktion auf Stimulanzien verstärken und so eine Sensibilisierung gegenüber einer bestimmten Dosis des Stimulans hervorrufen. Auf diese Weise fördert der wiederholte Konsum von Suchtmitteln zunehmende Assoziationen zwischen der Droge und Lebensereignissen, während biologisch wichtige Reize dies nicht tun. Dies könnte erklären, warum der wiederholte Konsum einer Droge dazu führt, dass drogensuchendes Verhalten alle Bereiche des täglichen Lebens durchdringt, je abhängiger die Person wird.

Wie bereits erwähnt, setzen verschiedene Drogenmissbrauchsmittel Dopamin über unterschiedliche molekulare Mechanismen frei. Ethanol aktiviert unter anderem das endogene Opioidsystem. Werden Opioidrezeptoren durch einen Antagonisten wie Naltrexon blockiert, bleibt der alkoholbedingte Dopaminanstieg aus und die Belohnung wird blockiert ( Gonzales und Weiss, 1998 ). Daher können sich die Verhaltensmanifestationen der Plastizität bei Suchtkranken je nach Droge unterscheiden. Bei Heroinabhängigen beispielsweise führt wiederholter Drogenkonsum zu einer ausgeprägten Toleranz, wobei konditionierte Reize drogenentgegengesetzte oder entzugsähnliche Reaktionen hervorrufen ( O'Brien, 1975 ; O'Brien et al ., 1977 ). Drogenreize bei Kokainabhängigen rufen Kokainverlangen und limbische Aktivierung hervor ( Childress et al ., 1999 ) mit assoziierter konditionierter Dopaminfreisetzung ( Volkow et al ., 2006 ). Insgesamt ist Toleranz die am häufigsten beobachtete neuroadaptive Reaktion bei Suchtkranken, selbst bei Kokainabhängigen ( O'Brien et al ., 2006 ). Dies führt dazu, dass die Dosis der selbst verabreichten Drogen erhöht wird, um die ursprünglich erzielten Wirkungen wiederzuerlangen.

Dopamin-induzierte Neuroplastizität, die der Entwicklung eines geregelten und erzwungenen Rückfalls zugrunde liegt

Die D1- und Delta-FosB-Signalkaskade

 

Die Freisetzung von Dopamin durch wichtige Reize oder Suchtmittel bewirkt Veränderungen in der Art und Weise, wie Nervenzellen die exzitatorische und inhibitorische Neurotransmission integrieren. Die Effekte der Dopaminrezeptoraktivierung sind komplex und es gibt Unterschiede zwischen der Aktivierung von D1-like vs D2-ähnliche Rezeptoren abhängig von der Anwesenheit von prä- und postsynaptischen Lokalisationen innerhalb der lokalen Schaltung eines bestimmten Nukleus. Es gibt eine Reihe von exzellenten Übersichtsartikeln, die den aktuellen Stand des Wissens über Dopamin-Signalgebung in Bezug auf Sucht und motiviertes Lernen beschreiben (Berke und Hyman, 2000; Nicola et al, 2000.; El-Ghundi, 2007). Für unsere Zwecke Figure 3 veranschaulicht einige Schlüsselereignisse, die direkt durch D1-Rezeptoraktivierung ausgelöst wurden und als wichtige Vorbedingungen für die Entwicklung von dauerhaften Veränderungen in der neuronalen Physiologie, die der Etablierung von adaptivem Verhalten auf motivationell relevante Ereignisse zugrunde liegen, sowie für fehlangepasste drogensuchende Verhaltensweisen gedacht werden. Wichtig ist, dass diese Signalkaskade Veränderungen in der Gentranskription und dem Chromatin-Remodelling beinhaltet, von denen angenommen wird, dass sie dem Übergang von sozialer Nutzung zu reguliertem und zwanghaftem Rückfall zugrunde liegen. Die Stimulation von D1-Rezeptoren im Striatum und Cortex erhöht somit cAMP, cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) und cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB), das die Transkription vieler Gene fördert, die an der Sucht beteiligt sind, wie cfos, deltaFosB, Homer und Preprodynorphin (Hurd und Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001.; McClung und Nestler, 2003; Benavides und Bibb, 2004). Wichtig ist, dass der Anstieg von CREB in der NA und, in geringerem Maße, in der VTA mit einer reduzierten medikamenteninduzierten Verstärkung (Carlezón et al, 1998.; Nestler, 2005). Obwohl nicht alle Suchtmittel die CREB in den Accumbens erhöhen (Pandey et al, 2004.), hemmt die Überexpression von CREB im Accumbens die lohnende Wirkung von Psychostimulanzien, Mu-Opioiden und biologischen Belohnungen, während die Überexpression einer dominant-negativen CREB-Mutante die Belohnung von Drogen fördert (Barrot et al, 2002.; Lu et al, 2003.; McClung und Nestler, 2003). Interessanterweise zeigen einige Studien, dass CREB für die belohnende Wirkung von Suchtmitteln und biologischer Verstärkung notwendig ist (Jin et al, 2005.; Walters et al, 2005.; Choi et al, 2006.), wobei die Möglichkeit besteht, dass, während eine akute CREB - Regulierung für motivierte Verhaltensweisen erforderlich ist, eine wiederholte Hochregulierung von CREB Toleranz gegenüber den verstärkenden Wirkungen von belohnenden Reizen induziert. Bestimmte CREB-regulierte Gene, wie Preprodynorphin, NAC-1 und Homer, tragen zweifellos zu der kompensatorischen Wirkung bei, die CREB erhöht, um den Wert der Arzneimittelbelohnung zu verringern. Zum Beispiel hemmt erhöhtes Dynorphin die Aktivität von Dopaminzellen und die präsynaptische Dopaminfreisetzung (Carlezón et al, 1998.; Manager et al, 2000.; Hyman et al, 2006.), und die virale Überexpression von NAC-1 oder Homer1c in Accumbens hemmt die Entwicklung von sensibilisiertem motorischem Verhalten durch wiederholtes Kokain (Mackler et al, 2000.; Szumlinski et al, 2006.). Wichtig ist, dass zwei dieser Proteine, Preprodynorphin und NAC-1, eine anhaltende Hochregulation in der Abstinenz zeigen, was auf eine lang anhaltende kompensatorische Hemmung der Belohnung von Arzneimitteln hinweist (Hurd und Herkenham, 1993; Schah et al, 1997.). Leider, wie unten im Detail diskutiert, kann sich die Abwertung von Drogenbelohnung auch auf biologische Belohnungen erstrecken.

 

Von den CREB-regulierten Genen hat sich der Anstieg des Transkriptionsregulators deltaFosB als besonders interessant erwiesen (Nestler et al, 2001.). Die Zunahme vieler Transkriptionsregulatoren und unmittelbarer früher Gene durch Suchtmittel oder biologische Motivationsreize, wie cfos, Arc, Homer1a und narp, verringert sich nach wiederholter Exposition. Im Gegensatz dazu akkumuliert deltaFosB in Dopamin-terminalen Feldern im Cortex und Striatum (Nestler et al, 2001.; McClung und Nestler, 2003). Diese Akkumulation erfolgt als Reaktion auf die chronische Verabreichung aller bisher getesteten Mißbrauchsdrogen sowie als Reaktion auf wiederholte biologisch motivierende Stimuli. Daher ist die Akkumulation von deltaFosB wahrscheinlich entscheidend für das Erlernen und Entwickeln motivierter Verhaltensweisen im Allgemeinen. Bei suchterzeugenden Medikamenten hemmt die pharmakologische oder genetische Störung dieser Kaskade die Entwicklung bestimmter Formen von Sucht-assoziierter Verhaltensplastizität, wie zum Beispiel sensibilisierte motorische Verhaltensweisen (Nestler et al, 2001.; McClung und Nestler, 2003). Ähnlich wie Gene, die von CREB reguliert werden, können einige der direkt von deltaFosB regulierten Gene kompensatorisch sein und dazu dienen, die Verstärkung des Medikaments zu limitieren und möglicherweise Drogensucht (Nestler, 2005). Somit induziert die Induktion von Cdk5 die Dopamin-regulierte Phosphatase DARPP-32, wodurch ihre Phosphorylierung und Aktivierung durch PKA verhindert wird (Benavides und Bibb, 2004). Die Induktion anderer Gene durch deltaFosB fördert jedoch wahrscheinlich die Belohnung von Medikamenten, und die Mehrzahl der Studien zeigt, dass die Überexpression von deltaFosB die Belohnung von Medikamenten erhöht (Kelz et al, 1999.; Colby et al, 2003.; Zacharius et al, 2006.). Beispiele für eine deltaFosB-Genregulation, die die Belohnung von Arzneimitteln fördern würde, umfassen die Induktion von GluR2 in der Hülle des Accumbens (Todtenkopf et al, 2006.) und Unterdrückung der Dynorphin-Expression (Zacharius et al, 2006.). Wichtig ist, dass die Induktion von deltaFosB und die von ihm regulierten Genprodukte relativ kurzlebig sind und sich während der Abstinenz normalisieren. Daher ist deltaFosB selbst, obwohl es für den Erwerb von Suchtverhalten wichtig ist, kein Beispiel für eine stabile Arzneimittel-induzierte Neuroplastizität, die die Ausführung eines geregelten oder zwanghaften Rückfalls direkt vermittelt. In der Tat ist es die transiente Natur der deltaFosB-Expression, die es zu einem idealen Kandidaten für ein Protein macht, das den Übergang von der sozialen Nutzung zum Rückfall des Drogenkonsums vermittelt (Nestler et al, 2001.). Während deltaFosB-regulierte Genexpression selbst vorübergehend ist, kann die von diesen Genen regulierte Neuroplastizität während der Abstinenz extrem stabil sein. Zum Beispiel wurde bei accumbens-Stachelzellen während längerer Abstinenz von der Verabreichung von chronischem Psychostimulans ein anhaltender Anstieg der dendritischen Wirbelsäulendichte berichtet (Robinson und Kolb, 2004), und dieser Anstieg wird teilweise durch deltaFosB Stimulation von Cdk5 (Norrholm et al, 2003.).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aktivierung der D1-, CREB- und DeltaFosB-Signalkaskade eindeutig notwendig ist, um die Neuroplastizität zu fördern, die sowohl biologisch motiviertem Lernen als auch der Entwicklung drogensuchenden Verhaltens zugrunde liegt ( Nestler, 2001 ; Hyman et al ., 2006 ). Die Rolle drogeninduzierter Anpassungen in dieser Kaskade bei der Ausführung drogensuchenden Verhaltens oder der Rückfallanfälligkeit ist jedoch komplex. Beispielsweise dient die durch die Aktivierung von CREB induzierte kurzfristige und anhaltende Neuroplastizität meist einer kompensatorischen Funktion, indem sie die Dopamin- oder Glutamat-Transmission im Nucleus accumbens reduziert, während erhöhtes DeltaFosB die Genexpression sowohl kompensatorisch (erhöhtes Cdk5) als auch belohnungsfördernd (erhöhtes GluR2; verringertes Dynorphin) reguliert. Diese Anpassungen würden im Allgemeinen den relativen Wert motivationaler biologischer Reize verringern, was indirekt zur anhaltenden Rückfallanfälligkeit für drogensuchendes Verhalten beitragen könnte. Indem die vorübergehende Potenzierung der D1-CREB-Signalkaskade (z. B. erhöhte Dynorphin-, NAC1- und Homer1c-Spiegel) kompensatorisch alle Belohnungen abwertet, fördert sie die Drogensuche zugunsten des Erhalts biologischer Belohnungen.

Hirnabhängige neurotrophe Faktorenregulation der synaptischen Plastizität in Abhängigkeit

Eine weitere dopaminabhängige Veränderung der Proteinsynthese, die für die Etablierung physiologischer sowie medikamenteninduzierter Neuroplastizität von besonderer Bedeutung zu sein scheint, ist der Anstieg des brain-derived neurotrophic factor (BDNF). BDNF gehört zur Klasse der durch Psychostimulanzien regulierten unmittelbaren Frühgene, zu denen auch Arc, c-fos und zif/268 zählen ( Dunais und McGinty, 1994 ; Moratalla et al ., 1996 ). BDNF und Arc scheinen jedoch insofern einzigartig zu sein, als ihre mRNA durch zelluläre Aktivität stark induziert und in die Dendriten transportiert wird ( Steward und Worley, 2001 ). Von besonderem Interesse und offenbar anders als bei Genen, die durch deltaFosB reguliert werden, sowie anderen aktivitätsabhängigen Genen, die durch Psychostimulanzien hochreguliert werden, akkumulieren sich die anhaltenden Veränderungen des BDNF mit zunehmender Abstinenzdauer ( Grimm et al ., 2003 ; Lu et al ., 2004a ; Filip et al ., 2006 ). Darüber hinaus fördert die Stimulation von BDNF-Rezeptoren in der Amygdala, im Nucleus accumbens (NA) oder im ventralen Tegmentum (VTA) ( Horger et al ., 1999 ; Lu et al ., 2004b ; Graham et al., 2007 ; Pu et al ., 2006 ), wohingegen die Mikroinjektion von BDNF in den präfrontalen Kortex (PFC) das Drogenverlangen hemmt ( Berglind et al ., 2007 ). Dies deutet darauf hin, dass BDNF, ähnlich wie die Aktivierung von deltaFosB, eine allgemeine physiologische Rolle bei der Unterstützung der Neuroplastizität spielt, die von Suchtmitteln missbraucht wird, um letztendlich einen regulierten und zwanghaften Rückfall zu etablieren.

BDNF ist dafür bekannt, Formen exzitatorischer synaptischer Plastizität zu fördern, wie beispielsweise die Langzeitpotenzierung (LTP) in der frühen und späten Phase, und auch die Bildung dendritischer Dornen zu begünstigen ( Bramham und Messaoudi, 2005 ). Die Mechanismen, die dieser generellen Steigerung der exzitatorischen Transmission zugrunde liegen, sind vielfältig und umfassen die verstärkte Anlagerung synaptischer Vesikel, die erhöhte Glutamatfreisetzung und die Förderung der postsynaptischen NMDA-Signalübertragung. Angesichts dieser zellulären Mechanismen ist es nicht verwunderlich, dass BDNF mit der Neuroplastizität in Verbindung gebracht wird, die normalen Lern- und Gedächtnisprozessen zugrunde liegt. Im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit vermittelt BDNF die anhaltende Potenzierung der exzitatorischen Transmission auf Dopaminzellen im VTA nach wiederholter Kokainverabreichung ( Pu et al ., 2006 ) und könnte zusammen mit der Orexin-Freisetzung ( Borgland et al ., 2006 ) zu den bemerkenswerten Beobachtungen einer verstärkten LTP in VTA-Dopaminzellen nach einmaliger Gabe einer Suchtmittel beitragen (eine Übersicht dieser Befunde und ihres möglichen Beitrags zur Induktion anhaltender Formen der Neuroplastizität, die Rückfällen zugrunde liegen, findet sich bei Jones und Bonci, 2005 ). Wichtig ist, dass der BDNF-Spiegel im VTA sowie in NA und der Amygdala während der Abstinenz progressiv ansteigt ( Grimm et al ., 2003 ). Es wird vermutet, dass dieser progressive Anstieg dem progressiven Anstieg des Drogenverlangens während des Kokainentzugs zugrunde liegt, der teilweise durch eine erhöhte Expression des Dopamin-D3-Rezeptors bedingt sein könnte ( Guillin et al ., 2001 ; Le Foll et al ., 2005 ). Die Tatsache, dass BDNF durch akute Drogenverabreichung erhöht wird und auch nach längerer Abstinenz in bestimmten Hirnregionen erhöht bleibt, kennzeichnet dieses Protein als stabilen Kandidaten für Neuroplastizität, der sowohl zum Erwerb als auch zur Aufrechterhaltung des Drogenverlangens nach längeren Abstinenzphasen beitragen könnte.

Transitorische Neuroplastizität assoziiert mit dem molekularen Ort der Arzneimittelwirkung

Es wurden auch andere, relativ kurzlebige Formen der durch Suchtmittel induzierten Neuroplastizität beschrieben. Im Gegensatz zum D1-CREB-deltaFosB-Signalweg sind diese Signalereignisse jedoch spezifischer für einzelne Substanzen. So sind beispielsweise Veränderungen der Dopamintransporter mit amphetaminähnlichen Psychostimulanzien assoziiert ( Daws et al ., 2002 ), Veränderungen der GABA-A-Rezeptoren wurden nach chronischem Alkoholkonsum beobachtet ( Charlton et al ., 1997 ), und Nikotin desensibilisiert nikotinische Rezeptoren ( Mansvelder und McGehee, 2000 ). Diese drogenspezifischen Veränderungen tragen wichtige Nuancen der Sucht bei, insbesondere weisen Entzugssyndrome Merkmale auf, die für jede Drogenklasse einzigartig sind. Darüber hinaus beeinflussen drogenspezifische Veränderungen die Schaltkreise, die für normales Belohnungs- und Drogenlernen entscheidend sind. Im Allgemeinen liegen die drogenspezifischen Effekte außerhalb des Rahmens dieser Übersicht, die sich auf die scheinbar gemeinsamen Merkmale der Gehirnplastizität konzentriert, die den meisten oder allen Drogenmissbrauchsmitteln gemeinsam sind und die im Allgemeinen auch mit motivationalen biologischen Reizen geteilt werden.

Zusammenfassung der Neuroplastizität, die dem Erwerb des Drogenkonsums und dem Übergang vom sozialen Drogenkonsum zum geregelten und erzwungenen Rückfall zugrunde liegt

Abbildung 4 veranschaulicht verschiedene zeitliche Kategorien der Neuroplastizität im Zusammenhang mit wiederholtem Konsum von Suchtmitteln und anschließender Abstinenz. Es ist wichtig zu betonen, dass Experimente mit wiederholter Gabe von Psychostimulanzien und, in geringerem Maße, von Opioiden den Großteil der Informationen liefern, die den in Abbildung 4a dargestellten Mustern zugrunde liegen. Drei allgemeine Kategorien werden vorgeschlagen. Die erste Kategorie umfasst die Induktion aktivitätsabhängiger Gene durch akute Gabe und die Entwicklung einer Toleranz gegenüber dieser Induktion nach wiederholter Gabe. Zu den Proteinen dieser Kategorie gehören c-fos, Arc, Homer1a, narp und zif/268. Wichtig ist, dass nach einer Abstinenzphase die Toleranz abklingt und diese Proteine ​​durch akute Psychostimulanziengabe erneut induziert werden können, oft in einem anderen Ausmaß oder mit anderen Expressionsmustern als nach der ersten Drogenexposition. Diese Proteine ​​gelten als entscheidend für die Initiierung der Neuroplastizität, die für den Erwerb neuer Verhaltensweisen sowie die Rekonsolidierung erlernter Verhaltensweisen, einschließlich des Drogenverlangens, notwendig ist.

 

Die zweite Kategorie ist durch Proteine ​​gekennzeichnet, deren Expression sich mit wiederholtem Drogenkonsum allmählich erhöht oder verringert und über verschiedene Abstinenzphasen hinweg bestehen bleibt. Zwei Unterkategorien sind in Abbildung 4b dargestellt . Die erste umfasst Proteinveränderungen, die über Stunden bis Tage während der Abstinenz anhalten und typischerweise Veränderungen entsprechen, die eng mit dem molekularen Wirkort der Droge verknüpft sind. Die andere Unterkategorie ist durch die Akkumulation von Delta-FosB charakterisiert, dessen erhöhte Werte über Tage oder Wochen anhalten können. Diese letztgenannte Unterkategorie trägt vermutlich zum Erwerb motivierten Lernens bei. Wichtig ist jedoch, dass Delta-FosB als Reaktion auf wiederholten Drogenkonsum den Übergang von gelegentlichem zu rückfälligem Drogenkonsum vermitteln soll ( Nestler, 2005 ).

Die dritte Kategorie umfasst Proteine, deren Konzentration nach längerer Abstinenz erhöht oder verringert ist. Abbildung 4c zeigt zwei Unterkategorien . Die erste ist typisch für BDNF, das sich nach wiederholter Gabe von Psychostimulanzien in bestimmten Hirnregionen anreichert und mit zunehmender Abstinenzdauer ansteigt ( Grimm et al ., 2003 ; Lu et al ., 2004a ). Die zweite Unterkategorie, die weiter unten genauer betrachtet wird, umfasst Proteine, deren Konzentration sich während der Medikamentengabe nicht wesentlich verändert, die aber während der Abstinenz erhöht oder verringert sind. Es wird angenommen, dass diese Kategorie neuroplastische Prozesse beinhaltet, die wahrscheinlich für die erhöhte Rückfallanfälligkeit verantwortlich sind. Die meisten dieser anhaltenden Veränderungen treten nicht als Reaktion auf wiederholte Exposition gegenüber motivierenden biologischen Reizen auf und könnten Biomarker für die Neuropathologie der Sucht darstellen.

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DAUERHAFTE NEUROPLASTIZITÄT, DIE DIE RÜCKVERZICHTBARKEIT FÖRDERN KANN

Wie oben beschrieben, ändert sich die Rolle von Dopamin, sobald ein Verhalten erlernt wurde, das darauf abzielt, eine Belohnung zu erhalten oder eine negative Konsequenz zu vermeiden. Es fördert dann nicht mehr das Lernen, sondern ermöglicht die effiziente Nutzung erlernter Informationen zur Ausführung der adaptiven Verhaltensreaktion ( Schultz, 2004 ). Im Gegensatz dazu erweist sich die Glutamat-Transmission vom Kortex und Allocortex (z. B. Amygdala und Hippocampus) in den striatalen motorischen Schaltkreis (einschließlich des Nucleus accumbens) als entscheidend für die Ausführung eines erlernten Verhaltens ( Kalivas und Volkow, 2005 ). Darüber hinaus wird angenommen, dass mit zunehmender Wiederholung eines Verhaltens die kortikofugale Glutamat-Projektion vom präfrontalen Kortex und der Amygdala in den Nucleus accumbens zugunsten der Glutamat-Projektion von sensomotorischen Kortexarealen zum dorsalen Striatum an Bedeutung verliert ( Everitt und Robbins, 2005 ). Auf diese Weise entwickelt sich Verhalten von einem deklarativen Prozess, der präfrontale exekutive Funktionen einbezieht, zu einem gewohnheitsmäßigen Verhalten, das Schaltkreise des Arbeitsgedächtnisses nutzt ( Barnes et al ., 2005 ). Physiologisch kann dieser Übergang von deklarativen zu automatischen Verhaltensweisen adaptiv sein, da er es ermöglicht, gut erlernte Verhaltensweisen effizient und ohne bewusste Beteiligung auszuführen. Verändert sich der motivational wichtige Reiz oder Kontext, greifen exekutive Funktionen ein, um die Gewohnheit zu unterbrechen und so ein neues, der Umweltveränderung angemessenes Verhalten zu entwickeln. Im Falle des Drogenkonsums bedeutet dieser Übergang von präfrontalen Schaltkreisen zu gewohnheitsmäßigen motorischen Schaltkreisen Kontrollverlust und einen zwanghaften Rückfall. Wichtig für die Pathologie der Sucht ist, dass die Fähigkeit präfrontaler, deklarativer Schaltkreise, in die Drogenkonsumgewohnheit einzugreifen und diese zu unterbrechen, beeinträchtigt ist, wodurch es exekutiven Entscheidungen erschwert wird, beim Drogenkonsum einzugreifen ( Everitt und Robbins, 2005 ; Kalivas und Volkow, 2005 ). Das Verständnis der Neurophysiologie, die diesen maladaptiven Übergang von reguliertem zu zwanghaftem Drogenkonsum verstärkt, sowie der Beeinträchtigung der präfrontalen Kontrolle über den Drogenkonsum erfordert ein Verständnis der durch wiederholten Drogenkonsum hervorgerufenen, anhaltenden zellulären Neuroplastizität. Dies beinhaltet insbesondere die Identifizierung von Veränderungen in der Glutamat-Transmission und das Auftreten der Hypofrontalität, die es dem Drogenkonsum ermöglicht, ohne bewusste Interventionen fortzulaufen ( Jentsch und Taylor, 1999 ; Goldstein und Volkow, 2002 ).

Enduring Neuroplasticity in kortikalen Glutamat Schaltung: Human Neuroimaging

Ein Großteil der Neuroplastizität in kortikalen Schaltkreisen konnte bei Suchtkranken mithilfe verschiedener bildgebender Verfahren direkt visualisiert werden. So zeigt sich bei Personen mit einer Abhängigkeit von unterschiedlichen Drogen, von Kokain über Opioide bis hin zu Alkohol, eine generelle Reduktion präfrontaler kortikaler Messwerte des Zellstoffwechsels und der Hirndurchblutung ( Goldstein und Volkow, 2002 ). Dies betrifft unter anderem Regionen wie den anterioren Gyrus cinguli und den ventralen orbitalen Kortex. Da ein Zusammenhang zwischen der Aktivierung des anterioren Gyrus cinguli und der Ausführung biologisch relevanter, motivierter Verhaltensweisen besteht ( Rilling et al ., 2002 ) sowie zwischen der Aktivierung des ventralen orbitalen Kortex und der Fähigkeit, ein erlerntes Verhalten in ein neues, adaptives Verhalten umzuwandeln ( Kolb et al ., 2004 ), gilt diese Hypofrontalität als starker Indikator für eine verminderte Fähigkeit zur Regulation des Drogenverlangens. Eine Reduktion frontaler kortikaler Neuronen wurde auch bei drogenfreien Kokainabhängigen beschrieben ( Franklin et al ., 2002 ). Es ist jedoch unklar, ob diese funktionellen und anatomischen Anzeichen einer Hypofrontalität bereits vor dem Kokainkonsum bestanden oder auf chronischen Stimulanzienkonsum zurückzuführen sind. Interessanterweise zeigt sich bei Konfrontation mit einem zuvor mit Drogenkonsum assoziierten Reiz, der das Verlangen nach der Droge auslöst, eine deutliche Aktivierung im präfrontalen Kortex (PFC), einschließlich des anterioren cingulären und des ventralen orbitalen Kortex ( Goldstein und Volkow, 2002 ; Wilson et al ., 2004 ; Kalivas und Volkow, 2005 ). In zahlreichen Studien korrelierte eine erhöhte Aktivität im PFC positiv mit der Intensität des reizinduzierten Verlangens nach der Droge. Die Differenz der präfrontalen Aktivität zwischen dem Ausgangswert und dem durch Drogenreize stimulierten Niveau ist somit größer als bei einer Kontrollperson als Reaktion auf Reize, die mit biologischer Belohnung assoziiert sind, wie beispielsweise sexuell anregende visuelle Reize. Darüber hinaus war, im Einklang mit der Annahme, dass Sucht unter anderem durch eine verminderte Reaktion auf biologische Belohnungen gekennzeichnet ist, die präfrontale Aktivierung bei Kokainabhängigen nach der Präsentation eines sexuellen Reizes im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant beeinträchtigt ( Garavan et al ., 2000 ). Auch der Versuch, dem Verlangen nach Kokain als Reaktion auf Kokainreize zu widerstehen, führte zu einer erhöhten Aktivität im Frontallappen ( Childress et al ., 2007 ), was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte Frontallappenfunktion mit der Unfähigkeit, einem Rückfall zu widerstehen, zusammenhängen könnte.

Ein weiteres auffälliges Ergebnis neurobildgebender Studien, das auf eine verminderte Reaktion auf biologische Belohnung bei Suchtkranken hinweist, ist die reduzierte Aktivierung von Dopaminrezeptoren nach Gabe niedriger Dosen von Psychostimulanzien ( Volkow et al ., 2004 , 2005 ). So ist die Methylphenidat-induzierte Dopaminfreisetzung ins Striatum bei Kokainabhängigen im Vergleich zu Kontrollpersonen beeinträchtigt. Unabhängig von der vorwiegend konsumierten Droge weisen Suchtkranke zudem reduzierte D2-Rezeptorwerte im Striatum auf ( Volkow et al ., 2004 ). Da reduzierte D2-Rezeptoren auf eine Abschwächung der Dopaminübertragung hindeuten, ist es nicht verwunderlich, dass Suchtkranke im Vergleich zu Kontrollpersonen eine verminderte Wirkung von Methylphenidat auf Rauschzustände oder Wohlbefinden berichten. Im Gegensatz dazu induziert Methylphenidat bei den Suchtkranken ein starkes Verlangen, während bei den Vergleichspersonen kein Verlangen auftritt. Die D2-Rezeptordichte im Striatum von drogenfreien Kontrollpersonen variiert jedoch. Personen mit niedriger D2-Dichte berichten von positiven, angenehmen Wirkungen von Methylphenidat, während Personen mit höherer D2-Dichte die Wirkung des Stimulans als unangenehm empfinden ( Volkow et al ., 2002 ). Dieser Befund bei gesunden Probanden findet sich auch in einer ähnlichen Studie an nicht-menschlichen Primaten wieder ( Nader und Czoty, 2005 ).

Zusammengefasst weisen diese Neuroimaging-Studien auf anhaltende Veränderungen in der mesokortikolimbischen Schaltung hin. Somit reagiert der Süchtige im Ausgangszustand relativ empfindlich auf biologische Motivationsreize, wie durch zwei Neuroadaptationen belegt wird (1) verringerte Aktivität in PFC und (2) reduzierte striatale Spiegel von Dopamin D2-Rezeptoren. Vielleicht noch kritischer für die Pathologie der Abhängigkeit ist die Fähigkeit biologisch relevanter Stimuli, PFC zu aktivieren, beeinträchtigt. In ähnlicher Weise ist die pharmakologisch induzierte Freisetzung von Dopamin im Striatum und das entsprechende subjektive Empfinden von hohem oder Vergnügen beeinträchtigt. Drogen-assoziierte Stimuli aktivieren jedoch PFC bei Süchtigen in einer Weise, die mit dem Medikamentenwunsch korreliert. Zusammengefasst liefern diese bildgebenden Daten eine Vorlage für Neurokreise für die Hauptmerkmale der Sucht; übermäßige, unkontrollierte Reaktion auf Drogen und schlechte oder unangemessene Reaktion auf biologisch wichtige Stimuli.

Dauerhafte Neuroplastizität in kortikalen Glutamat-Schaltkreisen: Tiermodelle

Um die zelluläre Grundlage dafür zu verstehen, wie diese Veränderungen in kortikolimbischen Schaltkreisen ablaufen und hoffentlich Mechanismen zur Umkehrung oder Bekämpfung der Veränderungen zu identifizieren, ist es notwendig, Tiermodelle zu verwenden, die eine mechanistischere Analyse erlauben. Wichtig ist, dass sich Tiere Medikamente verabreichen, die bei Menschen süchtig machen, und der schaltungsbasierte Übergang von der Dopamin-abhängigen Aufnahme von Drogensucht zu der Glutamat-abhängigen Ausführung von Drogensuche ist in Tierstudien offensichtlich.

Das am weitesten verbreitete Rückfallmodell besteht darin, Ratten auf die Selbstverabreichung einer Droge zu trainieren, die Tiere anschließend – gegebenenfalls mit Extinktionstraining – einer erzwungenen Abstinenz auszusetzen und sie dann erneut dem Drogenkontext, spezifischen Reizen im Zusammenhang mit der Drogenverabreichung, Stress oder der Droge selbst auszusetzen ( Epstein et al ., 2006 ). Als Reaktion auf diese Reize zeigt das drogentrainierte Tier auch dann drogensuchendes Verhalten, wenn es keine Droge erhält.

Frühe Studien zum Rückfallverhalten bei Tieren verwendeten opioidabhängige Ratten, die mit Naloxon oder Naltrexon behandelt wurden. Die Opioidbelohnung wurde blockiert, und nach anfänglich verstärkter Reaktion trat ein rascher Rückgang ein ( Davis und Smith, 1974 ). Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Selbstverabreichung von Alkohol das endogene Opioidsystem aktiviert, was zu einer Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens (NA) und einem verstärkten Alkoholverlangen beim Tier führt ( Gonzales und Weiss, 1998 ). Ratten, die auf die Selbstverabreichung von Alkohol trainiert und anschließend mit Naltrexon behandelt wurden, zeigen einen Stopp des Dopaminanstiegs im NA und ein Ausbleiben der Alkohol-Selbstverabreichung. Dieses einfache Extinktionsmodell findet sich auch bei menschlichen Alkoholikern wieder, die nach der Behandlung mit Naltrexon eine verminderte oder ausbleibende Alkoholbelohnung berichten ( Volpicelli et al ., 1995 ).

In jüngerer Zeit wurden durch Inaktivierung verschiedener Hirnkerne mit GABA-Agonisten oder aktionspotentialhemmenden Substanzen die für das Drogenverlangen notwendigen Hirnkerne kartiert ( McFarland und Kalivas, 2001 ; See, 2002 ; McFarland et al ., 2004 ). Die Ergebnisse dieser in den letzten zehn Jahren durchgeführten Studien decken sich bemerkenswert gut mit den zuvor erwähnten bildgebenden Studien am Menschen. Das dorsolaterale Striatum ist die Hirnregion, die unabhängig von der Art der Induktion des Drogenverlangens oder dem Vorhandensein bzw. Fehlen eines Extinktionstrainings obligatorisch ist. Dies belegt die Beteiligung gewohnheitsmäßiger motorischer Schaltkreise an einem gut trainierten Verhalten wie dem Drogenverlangen. Überraschenderweise bleibt das durch die Rückkehr der Tiere in den Drogenkontext ausgelöste Drogenverlangen unbeeinflusst von der Hemmung anderer Hirnstrukturen, die klassischerweise mit motiviertem Lernen oder reizinduziertem Verlangen in Verbindung gebracht werden (z. B. Bereiche des präfrontalen Kortex (PFC), der Amygdala oder des Nucleus accumbens (NA)) ( Fuchs et al ., 2006 ), sofern die Tiere kein Extinktionstraining durchlaufen. Durchläuft das Tier jedoch ein Extinktionstraining, aktiviert das durch Reize, Stress oder die Droge selbst ausgelöste Drogenverlangen einen deutlich komplexeren Schaltkreis, der die in Bildgebungsstudien an Menschen identifizierten Schaltkreise enthält. Hemmt ein Versuchsleiter beispielsweise lokal einen der Kerne in dem seriellen Schaltkreis, der die Dopaminprojektion vom ventralen Tegmentum (VTA) zum dorsalen PFC, die Glutamatprojektion vom PFC zum NA oder die GABA/Peptid-Projektion vom Nucleus accumbens zum ventralen Pallidum (VP) umfasst, wird das Drogenverlangen bei einem Tier, dessen Verhalten gelöscht wurde, blockiert. Demnach aktiviert das Extinktionstraining Hirnregionen, die an deklarativen und emotionalen Verarbeitungsprozessen im Zusammenhang mit drogensuchendem Verhalten beteiligt sind ( McFarland & Kalivas, 2001 ; See, 2002 ; McFarland et al ., 2004 ), was auf eine exekutive Verhaltensmodulation hindeutet. Entsprechend der durch das Extinktionstraining erreichten Verhaltenskontrolle ist das durch den Drogenkontext induzierte drogensuchende Verhalten (z. B. Hebeldrücken) bei abstinenten Tieren stärker ausgeprägt als bei Tieren, deren Extinktion gelöscht wurde ( Fuchs et al ., 2006 ). Zusammengenommen deuten die Schaltkreis- und Verhaltensdaten darauf hin, dass der stärker aktivierte Schaltkreis, der mit dem drogensuchenden Verhalten bei Tieren mit gelöschter Extinktion assoziiert ist, dieses Verhalten reguliert. Diese Annahme wird durch die Beobachtung gestützt, dass Extinktionstraining die Expression der Glutamatrezeptor-Untereinheiten GluR1 und GluR2 im Nucleus accumbens (NA) von kokaintrainierten Ratten induziert ( Sutton et al ., 2003 ). Ähnlich wie bei Tieren, die einer Furchtkonditionierung unterzogen wurden, führt das Extinktionstraining zur Aktivierung des infralimbischen Kortex, der zum Nucleus accumbens (NA) projiziert ( Sierra-Mercado et al ., 2006 ). Somit aktiviert das Extinktionstraining bei Tieren, analog zu psychosozialen Interventionen bei Suchtkranken, die exekutive Kontrolle über das Drogenkonsumverhalten wiederherstellen sollen, einen komplexeren präfrontalen Schaltkreis, der das Drogenkonsumverhalten als Reaktion auf Reize, Stress oder die Droge selbst moduliert.

Die Ähnlichkeiten in den präfrontalen Schaltkreisen zwischen drogentrainierten Tieren und drogenabhängigen Menschen spiegeln sich auch in einem deutlichen Anstieg der Glutamat-Transmission während des Abklingens des Drogenverlangens wider. So zeigen Ratten, die auf die Selbstverabreichung von Kokain oder Heroin trainiert wurden, einen deutlichen Anstieg der synaptischen Glutamat-Freisetzung im Nucleus accumbens als Reaktion auf drogen- oder stressinduziertes Drogenverlangen ( McFarland et al ., 2003 , 2004 ). Dieser Anstieg wird durch die Hemmung des dorsalen präfrontalen Kortex aufgehoben und tritt weder in den Kontrollgruppen mit Kochsalzlösung noch in den Kontrollgruppen mit Kokain- oder Heroingabe auf. Anders ausgedrückt: Unabhängig von wiederholter Drogenverabreichung kommt es nicht zu einer gestörten Freisetzung von synaptischem Glutamat, wenn die Tiere kein Drogenverlangen zeigen. Demnach reicht die akute Drogenverabreichung allein nicht aus, um den präfrontalen Glutamat-Signalweg im Nucleus accumbens zu aktivieren; dieser Signalweg wird vielmehr durch das Erlernen einer Drogenverlangensaufgabe rekrutiert. Wichtig ist, dass bei Tieren, die auf Selbstverabreichung von Futter trainiert wurden, während der Nahrungssuche kein Anstieg des Glutamatspiegels beobachtet wurde. Dies deutet darauf hin, dass diese Neuroplastizität nicht durch das Erlernen der Suche nach biologischen Belohnungen induziert wird ( McFarland et al ., 2003 ). Die Bedeutung der Dysregulation der Glutamatfreisetzung für das Drogensuchverhalten wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass die intra-akkumbens Verabreichung von Glutamatantagonisten das Drogensuchverhalten verhindert, ebenso wie die Inaktivierung des präfrontalen Kortex (PFC) ( Cornish und Kalivas, 2000 ; Di Ciano und Everitt, 2001 ). Kürzlich wurden einige molekulare Mechanismen der Neuroplastizität untersucht, die die Dysregulation der präfrontalen Glutamatprojektion zum Nucleus accumbens vermitteln. Darüber hinaus wurden einige Langzeitfolgen der wiederholten Glutamatfreisetzung während des Drogensuchverhaltens erforscht.

Neuroplastizität, die zur Übertragung von fehlgeleiteter Glutamat beiträgt

Da die erhöhte Glutamatfreisetzung anhaltend ist, bleibt auch die damit einhergehende molekulare Plastizität bestehen. Eine Schlüsselrolle bei diesen molekularen Anpassungen spielt die Herunterregulierung des Cystin-Glutamat-Austauschs (xc−) ( Baker et al ., 2003 ). xc− ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt, bei dem Zellen Cystin aufnehmen, um das intrazelluläre Antioxidans Glutathion zu bilden. Dabei wird ein Cystinmolekül aufgenommen und im Gegenzug ein Molekül intrazelluläres Glutamat in den extrazellulären Raum freigesetzt ( McBean, 2002 ). Normalerweise führt diese nicht-synaptische Glutamatfreisetzung zu Konzentrationen im extrazellulären Raum, die ausreichen, um inhibitorische präsynaptische metabotrope Glutamat-Autorezeptoren (mGluR) zu stimulieren und dadurch die synaptische Glutamatfreisetzung zu dämpfen ( Moran et al ., 2005 ). Die durch chronischen Kokainkonsum bedingte Reduktion von xc− im Nucleus accumbens (NA) hebt diese tonische Hemmung auf und erhöht die Wahrscheinlichkeit der synaptischen Glutamatfreisetzung. Diese Tonusreduktion geht einher mit einer verminderten Signalübertragung über präsynaptische mGluRs, die vermutlich auf eine erhöhte Rezeptorphosphorylierung ( Xi et al ., 2002 ) und die Induktion des Proteins AGS3 (Aktivator der G-Protein-Signalübertragung 3) zurückzuführen ist. AGS3 begrenzt die Rezeptorsignalübertragung über die Giα - Klasse der G-Proteine ​​( Blumer und Lanier, 2003 ; Bowers et al ., 2004 ; Yao et al ., 2005 ). Dieser Zusammenhang ist in Abbildung 5 dargestellt.

 

Es wird angenommen, dass die wiederholte fehlregulierte Freisetzung von synaptischem Glutamat während wiederholter Drogensucht-Episoden zu einer Anzahl von anhaltenden postsynaptischen Veränderungen beiträgt. Zu den wichtigsten gehören die festgestellten Veränderungen der dendritischen Wirbelsäulendichte, die in den NA- und präfrontalen kortikalen Arealen nach wiederholter Verabreichung von Suchtmitteln beobachtet wurden (Robinson und Kolb, 2004). Es ist gut bekannt, dass die Anwendung von Glutamat auf Neuronen in der Kultur die Dichte der Wirbelsäule verändert, wobei sie abhängig von der Menge der Glutamat-Rezeptor-Stimulation und möglicherweise der stimulierten Subtypen entweder ansteigt oder abfällt (Lippman und Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005.). So ist es vielleicht nicht überraschend, dass abhängig davon, welches Medikament chronisch verabreicht wird, eine Zunahme (Psychostimulanzien) oder eine Abnahme (Opioide) der Wirbelsäulendichte (Robinson und Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007.). Die zugrundeliegenden zellulären Mechanismen der Neuroplastizität, welche die Wirbelsäulenmorphologie regulieren, sind ein aufstrebendes Gebiet von extrem intensiver Forschungsaktivität. Die Regulation des Aktin-Zytoskeletts, die die Wirbelsäulenmorphologie sowohl stabilisieren als auch verändern kann, ist ein Hauptkandidat für einen Prozess, der Veränderungen der Wirbelsäulendichte zugrunde liegen kann (Rao und Craig, 2000; Lisman, 2003; Blancied und Ehlers, 2004; Matus, 2005). Dementsprechend gibt es einen anhaltenden Anstieg des Actin-Zyklus nach dem Entzug der Verabreichung von chronischem Psychostimulans (Alle et al, 2006.). Der Anstieg der Aktinzyklen erfolgt zumindest teilweise durch eine Reduktion der Lim-Kinase, die die F-Aktin-Depolymerisation sowie die Reifung der Wirbelsäule entscheidend reguliert (Meng et al, 2002.; Soosairajah et al, 2005.). Neben Veränderungen in der Morphologie der Wirbelsäule sind Veränderungen des Proteintransfers in die postsynaptische Membran eine weitere Folge des erhöhten Aktinzyklus.Kasai et al, 2003.). Obwohl nicht notwendigerweise das Ergebnis einer erhöhten Aktinzykluszeit ist, ist eine potentiell kritische Veränderung des postsynaptischen Rezeptortransports eine anhaltende Zunahme der Membraninsertion von AMPA Glutamat-Rezeptoren (Mangiavacchi und Wolf, 2004; Sun et al, 2005.; Boudreau und Wolf, 2005). Überraschenderweise ist der Anstieg der AMPA-Rezeptoren jedoch mit der Unfähigkeit verbunden, eine langfristige Depression (die im Allgemeinen mit reduzierten AMPA-Rezeptoren assoziiert ist) zu induzieren (Martin et al, 2006.). Obwohl dieses Ergebnis kürzlich in einer Studie bestritten wurde, die zeigt, dass nach dem Entzug von Kokain eine deutliche Zunahme des AMPA-Stroms in Accumbens-Stachelzellen (Kourrich et al, 2007.). Im Allgemeinen sind die elektrophysiologischen Korrelate der Sucht in accumbens-Stachelzellen in der Literatur derzeit etwas verwirrend (Kalivas und Hu, 2006).

Interessanterweise fördert die Stimulation von BDNF-Rezeptoren den Aktinzyklus und moduliert die Dendritendichte ( Bramham und Messaoudi, 2005 ), was darauf hindeutet, dass der zuvor erwähnte progressive Anstieg von BDNF während des Entzugs direkt zu den anhaltenden Anpassungen der exzitatorischen Transmission beitragen könnte. Im scheinbaren Widerspruch zu dieser Hypothese fördert die Stimulation von BDNF-Rezeptoren im Nucleus accumbens das Kokainverlangen ( Graham et al ., 2007 ), ein Effekt, der auch durch die Hemmung des Aktinzyklus im Nucleus accumbens hervorgerufen wird ( Toda et al ., 2006 ). Eine neuere Studie zeigte jedoch, dass die Freisetzung von BDNF in den Nucleus accumbens nach Verabreichung in den präfrontalen Kortex sowohl das kokaininduzierte Drogenverlangen als auch die mit dem Kokainverlangen assoziierte Glutamatfreisetzung verhinderte ( Berglind et al ., 2007 ). Es wurde vermutet, dass das in den präfrontalen Kortex (PFC) verabreichte BDNF anterograd transportiert und in den Nucleus accumbens (NA) freigesetzt wird, um diesen Verhaltenseffekt hervorzurufen ( Altar et al ., 1997 ). Demnach könnte die endogene Freisetzung von BDNF aus präfrontalen Afferenzen in den NA eine andere Wirkung haben als die Mikroinjektion pharmakologischer Mengen.

Obwohl die anhaltende Neuroplastizität im Nucleus accumbens und Striatum die bei Suchtkranken mittels Neuroimaging beobachtete Hypofrontalität widerspiegeln mag, wird angenommen, dass anhaltende Neuroplastizität auch direkt im präfrontalen Kortex (PFC) auftritt. Tatsächlich erhöht die wiederholte Gabe von Psychostimulanzien die Dichte der dendritischen Dornen an präfrontalen Pyramidenzellen ( Robinson und Kolb, 2004 ). Im Gegensatz zu den dornentragenden Zellen im Nucleus accumbens, wo eine erhöhte Dornendichte mit einer geringeren intrinsischen Membranerregbarkeit einhergeht ( Zhang et al ., 1998 ), scheinen präfrontale Pyramidenzellen leichter stimulierbar zu sein ( Dong et al ., 2005 ). Dies korreliert mit dem starken Anstieg des synaptisch freigesetzten Glutamats im Nucleus accumbens während des Drogenkonsums und könnte teilweise mit zellulären Neuroadaptationen wie einer reduzierten Signalübertragung über Gi-gekoppelte Rezeptoren aufgrund erhöhter AGS3-Spiegel zusammenhängen ( Kalivas et al ., 2005 ). Demnach scheinen D2-Rezeptor-vermittelte Veränderungen der Aktivität präfrontaler Zellen nach dem Entzug von chronischem Kokainkonsum abgeschwächt zu sein, während die Effekte der Aktivierung Gs-gekoppelter D1-Rezeptoren verstärkt werden ( Nogueira et al ., 2006 ). Dies könnte zur erhöhten Erregbarkeit und zum Verlust der Membranbistabilität beitragen, die in präfrontalen Neuronen nach chronischem Kokainkonsum beobachtet wurden ( Trantham et al ., 2002 ), da die Stimulation von D1-Rezeptoren den Einbau von AMPA-Rezeptoren in die Membran fördert ( Sun et al ., 2005 ). Die Tatsache, dass die Stimulation von D1-Rezeptoren im präfrontalen Kortex für die Wiederaufnahme des Drogenverlangens erforderlich ist, stützt diese Annahme ( Capriles et al ., 2003 ; Sun und Rebec, 2005 ).

Zusammenfassung der Neuroplastizität, die der Ausführung eines geregelten und erzwungenen Rückfalls zugrunde liegt

Wie in Abbildung 4c dargestellt , bilden Formen der Neuroplastizität, die während der Abstinenz bestehen bleiben, die neuroplastischen Grundlagen für die anhaltende Rückfallanfälligkeit bei Suchterkrankungen. Verschiedene Studien belegen, dass eine erhöhte präfrontale Glutamatfreisetzung in den Nucleus accumbens (NA) ein entscheidender Mediator des Drogenverlangens ist. Ebenso tragen deutliche Veränderungen der postsynaptischen Glutamat-Signalübertragung, einschließlich morphologischer Veränderungen striataler Neuronen, wahrscheinlich zu diesen Veränderungen bei. Die zelluläre Plastizität, die sowohl der im Ruhezustand beobachteten Hypofrontalität als auch der starken Reaktion des präfrontalen Kortex und seiner Ausgänge in den NA während des Drogenverlangens zugrunde liegt, wird zunehmend aufgeklärt und stellt, wie im Folgenden erläutert, neue potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung von Pharmakotherapien zur Behandlung von Suchterkrankungen dar.

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ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN UND KLINISCHE AUSWIRKUNGEN

Mit zunehmendem Verständnis der Schaltkreise und zellulären Mechanismen, durch die wiederholte Arzneimittelexposition die Anfälligkeit für einen Rückfall erhöht, werden neue potentielle Wirkstoffziele sichtbar. Wie diese Vulnerabilität zwischen reglementiertem und zwanghaftem Rückfall übergeht, bietet Rationale für die Entwicklung neuer Medikamente sowie ein besseres Verständnis dafür, wie Medikamente die Ergebnisse psychosozialer Therapien verbessern können.

Converting zu Regulated Relapse

Der Einsatz von Pharmakotherapien zur Förderung der Fähigkeit von Suchtkranken, im Rückfall deklarativere Entscheidungsprozesse einzubeziehen, ist entscheidend für die Verringerung zwanghafter Rückfälle. Wie bereits erwähnt, geht der Übergang von einem Rückfall zur Gewohnheit, basierend auf unbewussten Schaltkreisen des Arbeitsgedächtnisses, mit einem Verlust der präfrontalen Regulation einher. Bei einigen Drogenmissbrauchsmitteln manifestiert sich dies in kognitiven Defiziten in Funktionen, die mit Aufmerksamkeit, Impulsivität und der Fähigkeit zur Verhaltensänderung aufgrund neuer Informationen zusammenhängen. Ausgehend von diesen Erkenntnissen erscheint die pharmakologische Normalisierung oder Hemmung der im präfrontalen Kortex (PFC) induzierten Neuroplastizität zur Regulierung der striatalen Gewohnheitsschaltkreise ein vielversprechender Ansatz. Wie bereits beschrieben, beinhalten die molekularen Veränderungen eine offensichtliche Abschwächung der biologischen Belohnung durch reduzierte Dopaminübertragung und eine verstärkte Glutamatübertragung vom präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens, um das Drogenverlangen zu fördern. Daher sind Medikamente, die die Dopamin-, Glutamat- oder GABA-Übertragung beeinflussen, potenzielle Kandidaten. Darüber hinaus ist die GABA-Projektion aus dem NA mit einer Vielzahl von Neuropeptiden kolokalisiert ( McGinty, 2007 ), und diese Peptide sowie andere im Corticolimibischen System sind ebenfalls Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung.

Dopaminergika

 

Die Dopaminübertragung verändert sich je nach Rezeptorsubtyp unterschiedlich. So kommt es zu einer Reduktion der D2-Rezeptor-Signalgebung ( Volkow et al ., 2004 ), einem potenziellen Anstieg der D1-Signalgebung ( Kalivas et al ., 2005 ) und einem deutlichen Anstieg der D3-Rezeptoren infolge eines anhaltenden BDNF-Anstiegs ( Neisewander et al ., 2004 ). Dies erschwert die Vorhersage, wie die Dopaminübertragung am besten beeinflusst werden kann. Es liegen jedoch exzellente präklinische Daten vor, die den Einsatz von D3-Antagonisten zur Hemmung des Drogenverlangens unterstützen ( Xi et al ., 2006 ).

Glutamat

 

Aufgrund der oben beschriebenen Neuroplastizität erscheint die Blockierung der mit dem Drogenverlangen assoziierten synaptischen Glutamatfreisetzung ein vielversprechender Ansatz zur Verringerung der Rückfallmotivation zu sein. Der Einsatz vollständiger Antagonisten ionotroper Glutamatrezeptoren ist jedoch aufgrund inakzeptabler Nebenwirkungen nicht möglich. Daher werden verschiedene pharmakologische Mechanismen zur Modulation anstatt Blockierung der Glutamatübertragung erforscht. Einige dieser Substanzen befinden sich bereits in klinischen Studien und zeigen eine moderate Wirksamkeit. Beispielsweise wirken Acamprosat und Topiramat schwach als AMPA-Rezeptorantagonisten ( Myrick und Anton, 2004 ; Cubells, 2006 ). Topiramat reduziert nachweislich die Rückfallquote bei Kokainabhängigen ( Kampman et al ., 2004 ). Modafinil und N -Acetylcystein, die durch Erhöhung des extrazellulären Glutamats und die damit einhergehende Stimulierung der mGluR-vermittelten Hemmung der synaptischen Glutamatfreisetzung wirken, zeigten Wirksamkeit bei Kokainrückfällen bzw. reizinduziertem Verlangen ( Dackis et al ., 2005 ; LaRowe et al ., 2007 ). Drei unabhängige Labore berichteten ( Dackis, 2004 ; Malcolm et al ., 2006 ; Hart et al ., 2007 ), dass Modafinil den Kokainrausch möglicherweise durch Erhöhung des extrazellulären Glutamats und Aktivierung inhibitorischer mGluR, wie oben beschrieben, reduziert. Darüber hinaus hemmten mGluR2/3-Agonisten in präklinischen Modellen das Drogenverlangen ( Baptista et al ., 2004 ; Peters und Kalivas, 2006 ).

GABAergiker

 

Präklinische Modelle von Kokain und Heroin zeigen, dass eine verminderte GABA-Freisetzung in den ventralen Kortex (VP) durch noradrenerge Afferenzen mit Drogenverlangen assoziiert ist ( Caille und Parsons, 2004 ; Tang et al ., 2005 ). Die Bedeutung dieser Anpassung wird durch vielversprechende Ergebnisse präklinischer und klinischer Studien mit Medikamenten unterstrichen, die die GABA-Transmission fördern: Vigabatrin (ein GABA-Transferase-Inhibitor), Gabapentin (dessen Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist) und Baclofen (ein GABA_B-Agonist). Weiterführende Informationen zum Einsatz GABAerger Substanzen in der Behandlung von Drogenabhängigkeit finden sich in aktuellen Übersichtsartikeln ( O’Brien, 2005 ; Vocci und Ling, 2005 ).

Peptidergiker

 

Viele Neuropeptide, darunter Neurotensin, Substanz P, Dynorphin und CART, sind in der Projektion des Nucleus accumbens mit GABA kolokalisiert ( McGinty, 2007 ). Obwohl unser Wissen darüber, wie diese Peptide zur Regulation des drogenvermittelten Suchtverhaltens über die Projektion vom Nucleus accumbens zum Pallidum beitragen, noch relativ gering ist, konnte gezeigt werden, dass die Blockierung von Enkephalinrezeptoren im ventralen Pallidum das Kokainverlangen in Tiermodellen verhindert ( Tang et al ., 2005 ). Dieser Effekt könnte die Wirksamkeit von Naltrexon bei Alkoholabhängigkeit erklären ( Vocci und Ling, 2005 ).

Schlussfolgerungen

Obwohl es bedeutende Fortschritte in unserem Verständnis der Neuroplastizität, die der Entwicklung von Sucht und der dauerhaften Anfälligkeit für Rückfälle zugrunde liegen, gegeben hat, befinden wir uns in einem sehr frühen Stadium, dieses neue Wissen zur Behandlung von Süchtigen anwenden zu können. Obwohl wir einige etablierte pharmakologische Kandidaten zur Regulierung der Neurotransmission zwischen Neuronen in der Schaltung haben, die sich als wichtig erweist, ist es schwierig, die Neuroplastizität zu manipulieren, die bei der intrazellulären Signalgebung erzeugt wird, die für die Abhängigkeit so kritisch ist. Die Verwendung dieser neuen Information erwartet die Entwicklung von Verbindungen, die für gezielte Proteine ​​in den Signalwegen selektiv sind, und, was noch wichtiger ist, Mittel zur Abgabe der Verbindungen. Nichtsdestoweniger weisen die bisher identifizierten Formen der Neuroplastizität den Weg zu zukünftigen Therapien, die mit der Entwicklung der Übertragungstechnologie verfügbar werden.

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Notizen

OFFENLEGUNG

Dr. O'Brien war in den letzten drei Jahren als Berater für die Laboratorien Alkermes, Cephalon, Forest und McNeil tätig. Dr. Kalivas hat nichts zu offenbaren.

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Referenzen

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