Frühzeitige Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung fördert langfristige Veränderungen der Nahrungsvorlieben und der zentralen Belohnungssignalisierung (Deltafosb reduziert die Dopamin-Signalgebung) (2009)

Neurowissenschaften Autorenmanuskript; verfügbar in PMC Sep 15, 2010.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
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Abstract

Übergewicht und Fettleibigkeit in den Vereinigten Staaten wachsen weiterhin zu einem hohen Anteil an Epidemien, was auf den übermäßigen Verbrauch von kalorienreichen, wohlschmeckenden Lebensmitteln zurückzuführen ist. Durch die Identifizierung von Faktoren, die langfristige Makronährstoffpräferenzen beeinflussen, können Punkte der Prävention und Verhaltensänderung aufgezeigt werden. In unserer aktuellen Studie haben wir die Präferenzen von erwachsenen Makronährstoffen bei Mäusen untersucht, die in der dritten postnatalen Woche akut einer fettreichen Diät ausgesetzt waren. Wir stellten die Hypothese auf, dass der Konsum einer fettreichen Diät während des frühen Lebens die Programmierung der zentralen Pfade, die für die Ernährung von Erwachsenen wichtig sind, verändern würde. Als Erwachsene zeigten die früh exponierten Mäuse eine signifikante Präferenz für eine fettreiche Diät im Vergleich zu Kontrollen. Dieser Effekt war nicht auf die Vertrautheit mit der Ernährung zurückzuführen, da Mäuse, die in dieser frühen Phase einer neuartigen kohlenhydratreichen Diät ausgesetzt waren, keine Unterschiede in den Präferenzen für Makronährstoffe als Erwachsene zeigten. Die erhöhte Einnahme einer fettreichen Diät bei früh exponierten Mäusen war spezifisch für die Ernährungsgewohnheiten, da keine Änderungen hinsichtlich der Gesamtkalorienaufnahme oder der Kalorieneffizienz festgestellt wurden. Mechanistisch zeigten Mäuse, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren, signifikante Veränderungen in den biochemischen Markern der Dopamin-Signalgebung im Nucleus Accumbens, einschließlich Änderungen der Spiegel von Phospho-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB und Cdk5. Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese, dass selbst eine kurze frühe Exposition mit kalorienreichen, wohlschmeckenden Diäten die langfristige Programmierung zentraler Mechanismen, die für die Ernährungsgewohnheiten und Belohnungen wichtig sind, verändert. Diese Veränderungen können dem passiven Überkonsum von Nahrungsmitteln mit hohem Fettgehalt zugrunde liegen, die zur Zunahme der Körpermasse in der westlichen Welt beitragen.

Stichwort: Dopamin, Striatum, Makronährstoff, Entwicklung

Die Adipositas-Epidemie in den Vereinigten Staaten nimmt weiter zu. Jüngste Statistiken zeigen, dass über 60 % der amerikanischen Erwachsenen übergewichtig oder adipös sind ( Ogden et al. 2006 ). Ein weiterer, ebenso wichtiger Trend ist die steigende Rate an Adipositas im Kindesalter ( Ogden et al. 2002 ). Kinder in westlichen Gesellschaften sind neben einem zunehmend sitzenden Lebensstil einer Vielzahl von fett- und kalorienreichen Lebensmitteln ausgesetzt, die zur Entstehung von Adipositas beitragen. Adipöse Kinder haben ein höheres Risiko, auch als Erwachsene adipös zu sein, möglicherweise zum Teil aufgrund der Persistenz von Gewohnheiten und der Prägung von Ernährungsvorlieben, die in der Kindheit entwickelt wurden ( Serdula et al. 1993 ).

Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber bestimmten Geschmacksreizen im Säuglings- und Kleinkindalter die Ernährungsvorlieben von Kindern Jahre später verändern kann ( Johnson et al. 1991 ; Kern et al. 1993 ; Liem und Mennella 2002 ; Mennella und Beauchamp 2002 ). Die Mechanismen, die diesen Langzeitwirkungen zugrunde liegen, sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Daher untersuchten wir die Auswirkungen einer frühkindlichen Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung auf die Makronährstoffpräferenzen im Erwachsenenalter bei Mäusen. Mäuse wurden vom 21. bis 28. Lebenstag (P21–28) – dem Zeitpunkt, an dem sie beginnen, feste Nahrung zu sich zu nehmen und nicht mehr von der Mutter abhängig sind – eine Woche lang mit einer fettreichen Ernährung gefüttert. Nach dem Absetzen erhielten die Mäuse wieder Standardfutter und wurden im Erwachsenenalter hinsichtlich ihrer Makronährstoffpräferenzen und ihrer Kalorienaufnahme unter einer chronisch fettreichen Ernährung untersucht. Aufbauend auf früheren Studien, die einen Einfluss schmackhafter Nahrung auf die Belohnungszentren des Gehirns und Veränderungen der Dopamin-Signalübertragung zeigten ( Teegarden und Bale 2007 ; Teegarden et al. 2008 ), untersuchten wir auch biochemische Marker im ventralen Striatum dieser Mäuse. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber und der Entzug von einer fettreichen Ernährung in der frühen Lebensphase zu einer erhöhten Präferenz für fettreiche Nahrung im Erwachsenenalter führen würde. Dies könnte durch Veränderungen in den Belohnungsschaltkreisen bedingt sein, die die Aufnahme von energiereicher, schmackhafter Nahrung fördern.

Experimentelle Verfahren

Tiere und frühe Diätbelichtung

Mäuse mit gemischtem C57Bl/6:129-Hintergrund wurden im Rahmen unserer hauseigenen Zuchtkolonie erzeugt. Diese Mäusepopulation besteht seit über zehn Jahren ( Bale et al. 2000 ) und wird alle zwei Jahre durch Verpaarung mit einer F1-Generation (C57Bl/6:129) mit einem neuen Genpool angereichert. Im Alter von drei Wochen wurden die Würfe eine Woche lang mit einer fettreichen Diät (Research Diets, New Brunswick, NJ) gefüttert. Diese Diät enthielt 4.73 kcal/g und bestand aus 44.9 % Fett, 35.1 % Kohlenhydraten und 20 % Protein. Kontrollwürfe erhielten weiterhin Standardfutter (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Dieses Standardfutter enthielt 4.00 kcal/g und bestand aus 12 % Fett, 60 % Kohlenhydraten und 28 % Protein. Dieser Zeitraum für die Ernährungsexposition wurde gewählt, da die Jungtiere ab einem Alter von 3 Wochen feste Nahrung zu sich nehmen und nicht mehr von der Mutter ernährt werden. Nach dem Absetzen wurden alle Mäuse (n = 16 Kontrollgruppe, 14 Gruppe mit frühzeitiger fettreicher Ernährung) bis zum Alter von 3 Monaten mit Standardfutter gefüttert. Alle Studien wurden gemäß den von der Ethikkommission für Tierversuche der Universität von Pennsylvania genehmigten Protokollen durchgeführt, und alle Verfahren entsprachen den institutionellen Richtlinien.

Macronutrient Choice Preference

Um zu untersuchen, wie sich eine frühzeitige Exposition mit einer mit Makronährstoffen angereicherten Diät auf die Nahrungspräferenzen von Erwachsenen auswirkt, wurden die monatlich alten 3-Mäuse auf die Wahl der Makronährstoffe gegenüber den 10-Tagen untersucht. Die Mäuse durften sich vor der Wahl der Wahl an die einzelnen Unterkünfte für 1 wk gewöhnen. Vorgewogene Pellets mit einer Diät mit hohem Fett-, Kohlenhydrat- und hohem Proteingehalt (Research Diets) wurden auf den Boden des Käfigs gelegt. Mäuse und Futterpellets wurden täglich gewogen. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt enthielt 3.85 kcal / g, bestehend aus 10% Fett, 70% Kohlenhydrat und 20% Protein. Eine proteinreiche Diät enthielt 4.29 kcal / g und bestand aus 29.5% Fett, 30.5% Kohlenhydrat und 40% Protein. Die fettreiche Diät war identisch mit der für die frühe Exposition.

Um die Auswirkungen der Vertrautheit mit der Ernährung auf die Makronährstoffpräferenzen zu kontrollieren, haben wir auch einzelne Wurfstiere untersucht, die der kohlenhydratreichen Diät (Research Diets, wie oben beschrieben) ausgesetzt waren, ebenfalls aus den Altersgruppen 3-4, und als Erwachsene auf die Wahl der Makronährstoffe getestet (n = 6).

Erwachsene chronische fettreiche Diätbelastung

Nach der Präferenz für die Wahl der Makronährstoffe wurde eine Untergruppe von Mäusen (n = 7-Kontrolle, 9-Exposition mit hohem Fettanteil) allein für die 15-Frauen der fettreichen Diät ausgesetzt, um den Verbrauch und die Auswirkungen einer chronischen fettreichen Ernährung sowie die mögliche Entwicklung von Mäusen zu untersuchen Fettleibigkeit bei Mäusen, die im frühen Leben dieser Diät ausgesetzt waren. Die Mäuse wurden während dieses Zeitraums wöchentlich gewogen, und die 24-Stunden-Nahrungsaufnahme wurde während eines einwöchigen Zeitraums nach einer chronischen 6-Exposition gemessen. Am Ende der chronischen Diät mit hohem Fettgehalt wurden Mäuse nach einer kurzen Isofluran-Anästhesie durch Enthauptung getötet, und Fettgewebe, Plasma und Gehirn wurden zur Analyse gesammelt.

Adipositas und Plasma-Leptin

Bei der Tötung wurden die Mäuse gewogen und braunes Fettgewebe entfernt, und die Depots für reproduktives und renales weißes Fettgewebe wurden entfernt und ebenfalls gewogen. Stammblut wurde in Röhrchen mit 50 mM EDTA gesammelt und für 10 min bei 5000 rpm und 4 ° C zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen. Das Plasma wurde bis zum Test bei -80 ° C aufbewahrt. Die Leptinspiegel wurden mittels Radioimmunassay (Linco Research, St. Charles, MO) bestimmt. Pro Probe wurden 50 Mikroliter Plasma verwendet, und alle Proben wurden doppelt getestet. Die Empfindlichkeit des Assays betrug 0.2 ng / ml und die Intra- und Interassay-Variationskoeffizienten waren 7.2% bzw. 7.9%.

Biochemische Analysen

Nach der Tötung der Tiere wurde das Gehirn rasch entnommen, das ventrale Striatum (ca. 0.5–1.75 mm vom Bregma entfernt, in einer Tiefe von 3.5–5.5 mm) präpariert ( Teegarden und Bale 2007 ) und das Gewebe sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Western-Blots (n = 4 Kontrolle, n = 5 frühe Exposition gegenüber hohem Fettgehalt) wurden wie zuvor beschrieben unter Verwendung eines Phosphatase-Inhibitor-Cocktails (P2850, Sigma, St. Louis, MO) durchgeführt, um den Phosphorylierungsstatus zu erhalten ( Bale et al. 2003 ; Teegarden und Bale 2007 ). Die verwendeten Antikörper waren FosB (1:200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1:500; Santa Cruz Biotechnology), Phospho-DARPP-32 Thr 75 (1:200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA), Phospho-DARPP-32 Thr 34 (1:500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), Gesamt-DARPP-32 (1:500; R&D Systems, Minneapolis, MN) und μ-Opioidrezeptor (1:500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB wurde anhand des Gewichts von FosB in voller Länge unterschieden ( Nestler et al. 2001 ). Alle Blots wurden entfärbt und erneut mit einem Antikörper gegen β-Actin (1:1000; Sigma, St. Louis, MO) zur Normalisierung inkubiert. Die Blots wurden mit der IPLab-Software analysiert ( Teegarden und Bale 2007 ). Um den Beladungsfehler zu korrigieren, wurden die optischen Dichtewerte der Zielproteine ​​durch die Werte für β-Actin innerhalb jeder Probe dividiert.

Statistiken

Alle Daten wurden unter Verwendung eines T-Tests eines Studenten mit einer frühen Diätbehandlung als unabhängige Variable analysiert. Alle Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt.

Ergebnisse

Macronutrient Choice Preference

Um zu bestimmen, wie sich eine frühe Ernährungsumstellung auf die Nahrungspräferenzen im Erwachsenenalter auswirkt, wurde bei Mäusen, die im Alter von 3–4 Wochen eine fettreiche Ernährung erhielten, ab einem Alter von 3 Monaten über 10 Tage hinweg die Wahl der Makronährstoffe untersucht. Die Präferenz für die fettreiche Ernährung (angegeben als prozentualer Anteil der Gesamtkalorienaufnahme aus fettreichen Lebensmitteln; Abb. 1A ) war bei Mäusen, die in der frühen Lebensphase fettreich ernährt wurden, signifikant höher (P < 0.05). Die Präferenz für die proteinreiche Ernährung wurde durch die frühe Ernährungsumstellung nicht signifikant beeinflusst (P = 0.17). Mäuse, die zuvor fettreich ernährt wurden, konsumierten signifikant weniger kohlenhydratreiche Nahrung als die Kontrollgruppe (P < 0.05). Die durchschnittliche tägliche Kalorienaufnahme unterschied sich nicht zwischen der Kontrollgruppe und den Mäusen, die in der frühen Lebensphase fettreich ernährt wurden ( Abb. 1B ). Wurde die tägliche Nahrungsaufnahme in Gramm ausgedrückt, zeigten sich erneut keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Kontrollgruppe = 3.29 ± 0.13 g/Tag, Gruppe mit frühzeitiger Exposition gegenüber hohem Fettgehalt = 3.15 ± 0.14 g/Tag).

Figure 1 

Eine kurze frühe Exposition bei einer fettreichen Diät führt zu einer erhöhten Präferenz für Fett im Erwachsenenalter. (A) Mäuse, die unmittelbar vor dem Absetzen einer fettreichen Diät (Early HF) ausgesetzt wurden, verbrauchten einen deutlich größeren Anteil ihrer Kalorien im Körper ...

Die durchschnittlichen Körpergewichte unterschieden sich vor und nach der Präferenz für eine bestimmte Makronährstoffwahl nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen ( Abb. 1C ). Die Kalorieneffizienz wurde als Gewichtszunahme (g) / Kalorienaufnahme (kcal) im Verlauf des Experiments berechnet. Es zeigte sich kein Unterschied in der Kalorieneffizienz zwischen den Gruppen während der Präferenz für eine bestimmte Makronährstoffwahl ( Abb. 1D ). Dies deutet darauf hin, dass eine frühe Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung zwar die Präferenz für eine fettreiche Ernährung im Erwachsenenalter erhöht, aber nicht zu Veränderungen der gesamten Kalorienaufnahme oder -effizienz führt.

Um den Einfluss der Gewöhnung an eine bestimmte Ernährungsweise auf die langfristige Ernährungspräferenz zu kontrollieren, erhielt eine separate Mäusegruppe ab einem Alter von 3–4 Wochen eine kohlenhydratreiche Diät. Diese Mäuse zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine Veränderungen in ihren Makronährstoffpräferenzen für kohlenhydratreiche oder fettreiche Diäten ( Abb. 1E ). Dies unterstreicht die starke Wirkung einer fettreichen Ernährung auf die Gehirnsysteme, die die Nahrungspräferenzen steuern.

Chronische fettreiche Diät

Mäuse wurden einer chronischen fettreichen Ernährung ausgesetzt. Nahrungsaufnahme, Körpergewicht, Fettgewebeanteil und Plasma-Leptinspiegel wurden gemessen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen täglichen Nahrungsaufnahme, dem Endkörpergewicht oder der Kalorienverwertung während der fettreichen Ernährung ( Abb. 2A–C ). Auch die relativen Körperfettanteile unterschieden sich nach drei Monaten fettreicher Ernährung nicht zwischen den Gruppen ( Abb. 2D ). Des Weiteren zeigten sich nach chronischer fettreicher Ernährung keine Unterschiede im Plasma-Leptinspiegel zwischen den Gruppen ( Abb. 2E ).

Figure 2 

Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen für die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht während einer chronischen Diät mit hohem Fettanteil im 3-Monat beobachtet. (A) Die tägliche Kalorienaufnahme unterschied sich nicht zwischen Kontrollmäusen (Ctrl) und frühen Matten mit hohem Fettanteil (Early HF), wenn die Mäuse dies waren ...

Biochemie im ventralen Striatum

Nach chronischer Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung wurden biochemische Marker der Belohnungssignalgebung in diesen Mäusen analysiert. Mäuse, die in der frühen Lebensphase einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, zeigten signifikant erhöhte Spiegel des Transkriptionsfaktors ΔFosB (P < 0.05; Abb. 3A ). ΔFosB induziert nachweislich die Expression der Cyclin-abhängigen Kinase 5 (Cdk5) ( Bibb et al. 2001 ). Entsprechend diesem Modell wiesen Mäuse, die in der frühen Lebensphase einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, auch erhöhte Cdk5-Spiegel im Striatum auf (P < 0.05; Abb. 3B ). Cdk5 phosphoryliert das Dopamin- und cAMP-regulierte Phosphoprotein DARPP-32 (32 kDa) an Threonin 75 ( Bibb et al. 1999 ). Mäuse, die in der frühen Lebensphase einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, zeigten signifikant höhere Spiegel von Phospho-DARPP 32 Thr 75 (P < 0.05; Abb. 3C ). Diese Mäuse wiesen zudem einen nicht signifikanten Trend zu einer entsprechenden Reduktion der Phosphorylierung von DARPP-32 an Thr 34 auf (P < 0.10; Abb. 3D ). Die Gesamtmenge an DARPP-32-Protein im Striatum wurde durch die frühe Ernährung nicht verändert (P = 0.78; Abb. 3E ). Die Aktivierung des Opioidsystems im Striatum ist mit einem erhöhten Konsum schmackhafter Nahrungsmittel assoziiert. Insbesondere der μ-Opioidrezeptor steht in engem Zusammenhang mit dem vermehrten Konsum bevorzugter Nahrungsmittel. Daher untersuchten wir die Konzentration des μ-Rezeptors in diesem Bereich ( Zhang et al. 1998 ). Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen Kontrollmäusen und Mäusen, die in der frühen Lebensphase einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren (P = 0.90; Abb. 3F ).

Figure 3 

Marker des Dopamin-Signals im ventralen Striatum wurden bei Mäusen verändert, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren (Early HF). (A) Die Spiegel des Transkriptionsfaktors ΔFosB waren im ventralen Striatum erwachsener Mäuse signifikant erhöht ...

Diskussion

Studien zu Lebensmittelpräferenzen bei Säuglingen und Kindern haben gezeigt, dass die frühe Auseinandersetzung mit verschiedenen Geschmacksrichtungen die Akzeptanz und Vorliebe für diese Geschmacksrichtungen im späteren Leben steigern kann ( Liem und Mennella 2002 ; Mennella und Beauchamp 2002 ). Da Kinder bereits in jungen Jahren vermehrt fettreichen Lebensmitteln ausgesetzt sind, ist es wichtig zu untersuchen, wie sich bestimmte Ernährungsweisen in dieser Zeit auf die Lebensmittelpräferenzen im Erwachsenenalter auswirken und möglicherweise zu einer erhöhten Aufnahme energiereicher, schmackhafter Lebensmittel beitragen. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, wie sich eine fettreiche Ernährung während der Entwöhnungsphase (im Alter von 3–4 Wochen), wenn Mäuse feste Nahrung zu sich nehmen und nicht mehr von der Muttermilch abhängig sind, auf die Makronährstoffpräferenzen, die Nahrungsaufnahme und die Gewichtszunahme im Erwachsenenalter auswirkt.

In einem 10-tägigen Test zur Makronährstoffpräferenz zeigten Mäuse, die in jungen Jahren einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, als Erwachsene eine signifikant höhere Präferenz für eine fettreiche Ernährung, gemessen als Anteil der täglichen Gesamtkalorienzufuhr. Als Kontrolle für die Vertrautheit mit der Ernährung zeigten Mäuse, die in jungen Jahren einer kohlenhydratreichen Ernährung ausgesetzt waren, keine Unterschiede in ihren Makronährstoffpräferenzen im Erwachsenenalter. Dies deutet darauf hin, dass Veränderungen in den Präferenzen im Erwachsenenalter nicht allein auf frühere Erfahrungen mit der Ernährung zurückzuführen sind. Veränderungen in der mütterlichen Ernährung wurden mit veränderten Makronährstoffpräferenzen in Verbindung gebracht, wobei sowohl proteinarme als auch fettreiche Ernährung die Präferenz für eine fettreiche Ernährung in jungen Jahren erhöhen, obwohl diese Unterschiede mit zunehmendem Alter abnehmen ( Bellinger et al. 2004 ; Kozak et al. 2005 ). Diese Eingriffe finden jedoch während der Schwangerschaft und Stillzeit statt, wenn sich das Gehirn noch entwickelt, und sind daher wahrscheinlich nicht für die hier beobachteten Effekte verantwortlich. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass die Gabe einer neuen Süßigkeit (Froot Loops-Müsli) im Alter von P22–27 den Konsum dieser Süßigkeit im Erwachsenenalter erhöht ( Silveira et al. 2008 ). Die Ergebnisse dieser Studie legten jedoch nahe, dass die Veränderungen im Konsumverhalten eher auf den eingeschränkten Zugang und die ungewohnte Umgebung, in der das Futter präsentiert wurde, als auf eine Veränderung der angeborenen Vorliebe der Ratten zurückzuführen waren. Durch die Verwendung einer nährstoffreichen, makronährstoffreichen Diät, die ad libitum im gewohnten Käfig angeboten wurde, konnten wir Veränderungen der allgemeinen Nahrungspräferenzen untersuchen. Da die Futtergabe erst spät in der Entwicklung erfolgte, ist es unwahrscheinlich, dass Veränderungen in der neuronalen Verschaltung der Fütterungs- und Belohnungssysteme für die beobachteten Verhaltensänderungen verantwortlich sind. Vielmehr könnten andere Mechanismen, wie beispielsweise epigenetische Veränderungen, eine Rolle spielen.

Trotz der erhöhten proportionalen Zufuhr der fettreichen Diät, die bei den frühexponierten Mäusen beobachtet wurde, gab es keine Unterschiede in der täglichen täglichen Kalorienaufnahme oder Gewichtszunahme während des bevorzugten Zeitraums für die Wahl der Makronährstoffe. Mäuse, die mehr von der fettreichen Diät konsumierten, kompensierten die überschüssigen Kalorien, indem sie die Aufnahme der anderen mit Makronährstoffen angereicherten Diäten, insbesondere der kohlenhydratreichen Ernährung, reduzierten. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Einfluss der frühen Exposition allein auf die Präferenz und nicht auf die Nahrungsaufnahme oder den Stoffwechsel insgesamt abzielt. Es wäre möglich, dass die Länge des Präferenztests für Makronährstoffe erhöht worden wäre. Aufgrund der länger anhaltenden Erhöhung der Zufuhr von Nahrungsfett hätten sich Unterschiede in Körpergewicht und Kalorieneffizienz ergeben können. Während der chronischen Diät mit hohem Fettgehalt beobachteten wir jedoch keine Unterschiede zwischen der Einnahme, der Gewichtszunahme oder der Adipositas zwischen den Gruppen.

Wir untersuchten die möglichen Einflussfaktoren auf die erhöhte Präferenz für Nahrungsfette. Aufgrund des Zeitpunkts der Nahrungsexposition in der vorliegenden Studie ist es unwahrscheinlich, dass direkte Effekte auf den Hypothalamus für den Phänotyp verantwortlich sind. Die Schaltkreise des Nucleus arcuatus, des primären Zentrums der Nahrungsaufnahme, bilden sich größtenteils in der zweiten Lebenswoche aus, wobei die Verbindungen ab dem 18. Lebenstag (P18) denen des adulten Tieres ähneln ( Bouret et al. 2004 ). Die Expression der wichtigsten orexigenen und anorexigenen Peptide, Neuropeptid Y (NPY) und Proopiomelanocortin (POMC), verändert sich ebenfalls im Verlauf der frühen postnatalen Entwicklung und erreicht etwa in der dritten Lebenswoche das Niveau adulter Tiere ( Ahima und Hileman 2000 ; Grove et al. 2003 ; Leibowitz et al. 2005 ). Die Neuronen des Nucleus arcuatus reagieren zwischen der zweiten und vierten Lebenswoche auf Leptin und Ghrelin ( Mistry et al. 1999 ; Proulx et al. 2002 ). Die meisten Studien zu den Auswirkungen der frühen Ernährung bei Nagetieren beinhalten diätetische Manipulationen während der Trächtigkeit und/oder Stillzeit, um diese Phase der Plastizität des Hypothalamus zu nutzen. In der vierten Lebenswoche, als wir mit der fettreichen Ernährung begannen, ist die hypothalamische Entwicklung weitgehend abgeschlossen. Es gibt jedoch Hinweise auf eine begrenzte Plastizität im adulten Hypothalamus ( Horvath 2005 ; Kokoeva et al. 2005 ). Wir können einen möglichen Beitrag solcher Veränderungen zu unserem Endphänotyp nicht ausschließen.

Präferenzen für schmackhafte Diäten wurden eng mit Belohnungssystemen verknüpft, wobei die Einnahme bevorzugter Nahrungsmittel tiefgreifende Auswirkungen auf die Dopamin (DA) -Freisetzung im Nucleus Accumbens hatte und Veränderungen in der DA-Funktion zu Änderungen des Ernährungsverhaltens führten (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Darüber hinaus haben frühe Ernährungsmanipulationen oder die Exposition gegenüber belohnenden Reizen bei Nagetieren gezeigt, dass sie die Langzeitfunktion des DA-Systems beeinflussen (Satoet al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley und Rowan 2004). Wir haben bereits berichtet, dass der Rückzug aus einer fettreichen Diät tiefgreifende und langanhaltende Auswirkungen auf das DA-System haben kann (Teegarden und Ballen 2007; Teegarden et al. 2008). Daher haben wir in der aktuellen Studie die Hypothese aufgestellt, dass die Signalisierung der Belohnung bei Mäusen, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt sind, verändert werden könnte. Um diese Hypothese zu testen, wurden Mäuse nach einer chronischen Diät mit hohem Fettgehalt getötet und Marker für das Belohnungssignal im ventralen Striatum untersucht. Wir fanden heraus, dass Mäuse, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren, signifikant höhere Werte des Transkriptionsfaktors & Dgr; FosB im ventralen Striatum hatten, nachdem sie im Erwachsenenalter chronisch mit hoher Fettdiät behandelt wurden. ΔFosB wird im Nucleus Accumbens nach chronischer Exposition mit Missbrauchsmitteln und natürlichen Belohnungen induziert (Nestleret al. 2001; Teegarden und Ballen 2007; Wallaceet al. 2008). Mäuse, die ΔFosB in Dynorphin-positiven akumbal-medialen spinalen Neuronen überexprimieren, zeigen eine erhöhte Motivation, eine Nahrungsbelohnung aufgrund einer basalen Fehlregulation der DA-Signalgebung zu erhalten (Olaussonet al. 2006; Teegarden et al. 2008). Unsere eigene Arbeit hat gezeigt, dass diese Mäuse anfälliger für den Entzug von fettreicher Diät sind und dramatische Veränderungen der Marker für DA-Signale nach einer Exposition gegenüber fettreicher Diät zeigen (Teegarden et al. 2008). Wir beobachteten auch eine signifikante Zunahme an Cyclin-abhängiger Kinase 5 (Cdk5) und Dopamin und cAMP-reguliertem Phosphoprotein, Molekulargewicht 32 kDa (DARPP-32), phosphoryliert bei Threonin 75, sowie einen Trend zu einer entsprechenden Reduktion von pDARPP-32 Thr 34. Im Verlauf der Signalisierung nach Belohnungserfahrung und Erhöhung von ΔFosB beginnen die Cdk5-Spiegel zu steigen (Bibbet al. 2001). Als negativer Regulator der DA-Neurotransmission und neuronalen Erregbarkeit (Cherguiet al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphoryliert DARPP-32 unter Threonin 75 (Bibbet al. 1999). Interessanterweise schwächt die Phosphorylierung von DARPP-32 an dieser Stelle die D1-DA-Rezeptoraktivität durch direkte Hemmung der Proteinkinase A und hemmt die Phosphorylierung an Thr 34 (Benavides und Bibb 2004). Insgesamt deuten diese biochemischen Maßnahmen stark auf eine Verringerung der DA-Signaltransduktion im Striatum während einer Exposition gegenüber fettreicher Diät bei Mäusen hin, die zuvor in einer frühen Lebensphase einer fettreichen Diät ausgesetzt waren und dann von ihr genommen wurden. Wir vermuten, dass die verringerte DA-Signalisierung, die während einer Exposition mit hoher Fettdiät beobachtet wird, wahrscheinlich zu einer erhöhten Präferenz für eine fettreiche Diät während der Wahl der Makronährstoffe beiträgt. Während einer chronischen Diät mit hohem Fettgehalt ist es wahrscheinlich, dass die Aufnahme durch den gesamten Kalorienverbrauch begrenzt ist. Daher wurden keine Verhaltensunterschiede beobachtet. Unsere Daten stimmen mit klinischen Berichten überein, die verminderte DA-Signale bei adipösen Patienten nahe legen (Wang et al. 2001). Die Erhöhung der Präferenz für eine fettreiche Ernährung im Erwachsenenalter kann eine kompensatorische Reaktion des Organismus sein, um den dopaminergen Tonus zu normalisieren (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Der Mechanismus, der diesen Veränderungen der Dopaminsignalisierung zugrunde liegt, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Es ist wichtig zu beachten, dass Veränderungen der Opioidsignalisierung im ventralen Striatum eng mit Veränderungen der Nahrungsaufnahme und der dopaminergen Signalisierung verknüpft sind. Insbesondere führt die Stimulation des μ-Opioidrezeptors zu einer deutlichen Steigerung der Aufnahme fettreicher Nahrung ( Zhang et al. 1998 ), und die Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung kann die Opioidsignalisierung verändern ( Blendy et al. 2005 ; Jain et al. 2004 ). Wir beobachteten jedoch keine Unterschiede in der Konzentration des μ-Opioidrezeptors im Striatum zwischen Kontrollmäusen und Mäusen, die frühzeitig einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren. Dies schließt zwar eine Beteiligung der μ-Rezeptor-Signalisierung oder anderer opioiderger Faktoren nicht aus, unsere Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Veränderung der Nahrungspräferenz auf Veränderungen der Dopaminsignalisierung zurückzuführen ist, die nicht mit Veränderungen der μ-Opioidrezeptor-Konzentration zusammenhängen.

Bei Ratten entstehen Dopaminneuronen um den 12. Embryonaltag (E12) und beginnen ab E13 Fortsätze auszubilden. Die Innervation des Striatums erstreckt sich bis in die erste postnatale Woche, und die Reorganisation dauert mindestens bis zur dritten postnatalen Woche an ( Van den Heuvel und Pasterkamp 2008 ). Daher ist es unwahrscheinlich, dass das in der vorliegenden Studie angewandte Ernährungsmodell die initiale Bildung des mesolimbischen Dopaminsystems beeinflusst. Veränderungen des Fettsäurespiegels während der Entwicklung und im späteren Leben können jedoch auch den Dopamin- und Dopaminrezeptorspiegel im Frontalkortex adulter Ratten beeinflussen ( Delion et al. 1994 ; Delion et al. 1996 ; Zimmer et al. 1998 ), und der Konsum einer fettreichen Nahrung durch die Mutter kann die Funktion des Dopaminsystems bei den erwachsenen Nachkommen verändern und möglicherweise zu einer Desensibilisierung der Dopaminrezeptoren führen ( Naef et al. 2008 ). Obwohl die in unserer aktuellen Studie verwendeten Diäten ein ausgewogenes Verhältnis an Fettsäuren aufwiesen, besteht die Möglichkeit, dass geringfügige Schwankungen im Fettgehalt der Nahrung die langfristige DA-Signalübertragung beeinflussen. Darüber hinaus sind direkte Entwicklungseffekte, die in Modellen mütterlicher Ernährungsmanipulation beobachtet werden können, aufgrund des späten Zeitpunkts der Diätexposition unwahrscheinlich für die vorliegenden Ergebnisse verantwortlich. Dies deutet darauf hin, dass epigenetische Mechanismen eine Rolle spielen könnten. Auch nach Drogenkonsum wird eine Plastizität im Nucleus accumbens beobachtet. Kokain, Nikotin und Amphetamin erhöhen die Dendritendichte in diesem Bereich ( Robinson und Kolb 2004 ). Diese Veränderungen halten monatelang nach der letzten Drogenexposition an und können bereits durch eine einzige Erfahrung hervorgerufen werden ( Kolb et al. 2003 ). Wir haben bereits gezeigt, dass der Entzug einer fettreichen Ernährung bei erwachsenen Mäusen Veränderungen in den Stress- und Belohnungssystemen hervorruft ( Teegarden und Bale 2007 ). Daher ist es möglich, dass die kurze Exposition gegenüber dieser Ernährung und der anschließende Entzug in der frühen Lebensphase ähnliche Effekte hervorrufen, die diese Schaltkreise umprogrammieren. Schließlich stellt die epigenetische Regulation einen weiteren möglichen Mechanismus für langfristige Veränderungen der Genexpression dar. Auch eine Ernährungsumstellung könnte über Veränderungen der DNA-Methylierung oder Histonacetylierung zu einer langfristigen Programmierung der Genexpression führen. Veränderungen der Methylierung von Genen im Dopaminsystem wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, Stimmungsstörungen und Suchterkrankungen in Verbindung gebracht ( Abdolmaleky et al. 2008 ; Hillemacher et al. 2008 ). Obwohl diese Studien die Auswirkungen einer fettreichen Ernährung auf die Plastizität des Dopaminsystems nicht direkt untersuchen, legen sie die interessante Möglichkeit nahe, dass die Funktionsweise dieses Systems durch eine natürliche Belohnung in der frühen Kindheit langfristig beeinflusst werden könnte. Diese Mechanismen könnten Gegenstand zukünftiger Studien sein.

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine kurze Exposition mit einer wohlschmeckenden Diät mit hohem Fettgehalt im frühen Lebensalter eine erhöhte Präferenz für diese Diät während des Erwachsenenalters darstellt, die nicht auf der Vertrautheit mit der Ernährung beruht. Mechanistisch kann eine reduzierte DA-Signalübertragung im ventralen Striatum bei diesen Mäusen zu einer erhöhten Präferenz für die fettreiche Diät führen, um die DA-Spiegel zu normalisieren. Die Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme einer wohlschmeckenden Diät mit hohem Fettgehalt im frühen Lebensalter zu einer langfristigen Umprogrammierung des Belohnungssystems führen kann, wodurch der Organismus nicht nur für maladaptive Essgewohnheiten, sondern möglicherweise auch für andere Störungen des Belohnungssystems gefährdet wird.

Anerkennungen

Wir danken K. Carlin für die Unterstützung bei der Tierzucht und -haltung. Diese Arbeit wurde vom Institut für Diabetes, Fettleibigkeit und Stoffwechsel der Universität von Pennsylvania (DK019525) unterstützt.

Abkürzungsverzeichnis

  • P
  • postnataler Tag
  • Cdk5
  • Cyclin-abhängige Kinase 5
  • DARPP-32
  • Dopamin und cyclisches Adenosinmonophosphat-reguliertes Phosphoprotein, Molekulargewicht 32 kDa
  • Thr
  • Threonin
  • NPY
  • Neuropeptid Y
  • POMC
  • Pro-Opiomelanocortin
  • DA
  • Dopamin
  • E
  • embryonischer Tag

Fußnoten

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Referenzen

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