Frühzeitige Exposition gegenüber einer fettreichen Ernährung fördert langfristige Veränderungen der Nahrungsvorlieben und der zentralen Belohnungssignalisierung (Deltafosb reduziert die Dopamin-Signalgebung) (2009)

Neurowissenschaften Autorenmanuskript; verfügbar in PMC Sep 15, 2010.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
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Abstrakt

Übergewicht und Fettleibigkeit in den Vereinigten Staaten wachsen weiterhin zu einem hohen Anteil an Epidemien, was auf den übermäßigen Verbrauch von kalorienreichen, wohlschmeckenden Lebensmitteln zurückzuführen ist. Durch die Identifizierung von Faktoren, die langfristige Makronährstoffpräferenzen beeinflussen, können Punkte der Prävention und Verhaltensänderung aufgezeigt werden. In unserer aktuellen Studie haben wir die Präferenzen von erwachsenen Makronährstoffen bei Mäusen untersucht, die in der dritten postnatalen Woche akut einer fettreichen Diät ausgesetzt waren. Wir stellten die Hypothese auf, dass der Konsum einer fettreichen Diät während des frühen Lebens die Programmierung der zentralen Pfade, die für die Ernährung von Erwachsenen wichtig sind, verändern würde. Als Erwachsene zeigten die früh exponierten Mäuse eine signifikante Präferenz für eine fettreiche Diät im Vergleich zu Kontrollen. Dieser Effekt war nicht auf die Vertrautheit mit der Ernährung zurückzuführen, da Mäuse, die in dieser frühen Phase einer neuartigen kohlenhydratreichen Diät ausgesetzt waren, keine Unterschiede in den Präferenzen für Makronährstoffe als Erwachsene zeigten. Die erhöhte Einnahme einer fettreichen Diät bei früh exponierten Mäusen war spezifisch für die Ernährungsgewohnheiten, da keine Änderungen hinsichtlich der Gesamtkalorienaufnahme oder der Kalorieneffizienz festgestellt wurden. Mechanistisch zeigten Mäuse, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren, signifikante Veränderungen in den biochemischen Markern der Dopamin-Signalgebung im Nucleus Accumbens, einschließlich Änderungen der Spiegel von Phospho-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB und Cdk5. Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese, dass selbst eine kurze frühe Exposition mit kalorienreichen, wohlschmeckenden Diäten die langfristige Programmierung zentraler Mechanismen, die für die Ernährungsgewohnheiten und Belohnungen wichtig sind, verändert. Diese Veränderungen können dem passiven Überkonsum von Nahrungsmitteln mit hohem Fettgehalt zugrunde liegen, die zur Zunahme der Körpermasse in der westlichen Welt beitragen.

Stichwort: Dopamin, Striatum, Makronährstoff, Entwicklung

Die Adipositas-Epidemie in den Vereinigten Staaten nimmt weiter zu. Aktuelle Statistiken zeigen, dass über 60% der amerikanischen Erwachsenen derzeit übergewichtig oder fettleibig sind (Ogden et al. 2006). Ein ebenso wichtiger Trend ist die zunehmende Fettleibigkeit bei Kindern (Ogden et al. 2002). Kinder in westlichen Gesellschaften sind zusätzlich zu einer erhöhten sitzenden Lebensweise einer Vielzahl von Lebensmitteln ausgesetzt, die reich an Fett und Kalorien sind und zur Entwicklung von Fettleibigkeit beitragen. Adipöse Kinder neigen eher dazu, adipöse Erwachsene zu werden, möglicherweise auch aufgrund der in der Kindheit entwickelten persistenten Gewohnheiten und der Programmierung von Ernährungspräferenzen (Serdula et al. 1993).

Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber bestimmten Geschmacksreizen im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit die Ernährungsgewohnheiten bei Kindern Jahre später beeinflussen kann (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem und Mennella 2002; Mennella und Beauchamp 2002). Die Mechanismen, durch die solche Langzeiteffekte auftreten, wurden jedoch nicht geklärt. Daher untersuchten wir die Auswirkungen einer frühzeitigen Exposition mit einer fettreichen Diät auf die Präferenzen von Makronährstoffen bei Erwachsenen bei Mäusen. Die Mäuse wurden eine Woche lang einer fettreichen Diät ausgesetzt, ab den Tagen nach der Geburt 21-28 (P21-28), der Zeit, in der sie beginnen, feste Nahrung zu sich zu nehmen, und sie sind nicht mehr von der Mutter abhängig. Nach dem Absetzen wurden die Mäuse in den Standard-Hauschow zurückgegeben und als Erwachsene auf eine chronische fettreiche Diät auf ihre bevorzugte Makronährstoffwahl und Kalorienaufnahme hin untersucht. Basierend auf früheren Studien, die einen Einfluss wohlschmeckender Diäten auf Gehirnbelohnungszentren und Veränderungen der Dopamin-Signalgebung zeigen (Teegarden und Ballen 2007; Teegarden et al. 2008) untersuchten wir auch biochemische Marker im ventralen Striatum dieser Mäuse. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber und der Entzug aus einer fettreichen Diät im frühen Lebensalter zu einer erhöhten Präferenz für fettreiche Ernährung im Erwachsenenalter führen würde, da sich die Belohnungsschaltkreise ändern, die die Aufnahme energiereicher, wohlschmeckender Lebensmittel fördern.

Experimentelle Verfahren

Tiere und frühe Diätbelichtung

Mäuse wurden auf einem gemischten C57Bl / 6: 129-Hintergrund als Teil unserer hauseigenen Zuchtkolonie erzeugt. Diese Mäuse haben seit mehr als zehn Jahren einen gemischten Hintergrund (Bale et al. 2000), mit Einführung eines neuen Genpools alle zwei Jahre durch Züchtung mit einem F1 C57Bl / 6: 129-Kreuz. Im Alter von 3 wurden die Würfe eine Woche lang der fettreichen Diät (Research Diets, New Brunswick, NJ) ausgesetzt. Die fettreiche Diät enthielt 4.73 kcal / g und bestand aus 44.9% Fett, 35.1% Kohlenhydrat und 20% Protein. Kontrollwürmer verblieben auf Standardhausfutter (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Hausfutter enthielt 4.00 kcal / g und bestand aus 12% Fett, 60% Kohlenhydrat und 28% Protein. Diese Zeitspanne für die Ernährungsexposition wurde von 3 ausgewählt, da die Nachkommen feste Nahrung zu sich nehmen und nicht von der Mutter abhängig sind. Nach dem Absetzen wurden alle Mäuse (n = 16-Kontrolle, 14-Exposition mit hohem Fettanteil) bis zum 3-Alter im Haushalt gehalten. Alle Studien wurden nach Protokollen durchgeführt, die vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Pennsylvania genehmigt wurden, und alle Verfahren wurden gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt.

Macronutrient Choice Preference

Um zu untersuchen, wie sich eine frühzeitige Exposition mit einer mit Makronährstoffen angereicherten Diät auf die Nahrungspräferenzen von Erwachsenen auswirkt, wurden die monatlich alten 3-Mäuse auf die Wahl der Makronährstoffe gegenüber den 10-Tagen untersucht. Die Mäuse durften sich vor der Wahl der Wahl an die einzelnen Unterkünfte für 1 wk gewöhnen. Vorgewogene Pellets mit einer Diät mit hohem Fett-, Kohlenhydrat- und hohem Proteingehalt (Research Diets) wurden auf den Boden des Käfigs gelegt. Mäuse und Futterpellets wurden täglich gewogen. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt enthielt 3.85 kcal / g, bestehend aus 10% Fett, 70% Kohlenhydrat und 20% Protein. Eine proteinreiche Diät enthielt 4.29 kcal / g und bestand aus 29.5% Fett, 30.5% Kohlenhydrat und 40% Protein. Die fettreiche Diät war identisch mit der für die frühe Exposition.

Um die Auswirkungen der Vertrautheit mit der Ernährung auf die Makronährstoffpräferenzen zu kontrollieren, haben wir auch einzelne Wurfstiere untersucht, die der kohlenhydratreichen Diät (Research Diets, wie oben beschrieben) ausgesetzt waren, ebenfalls aus den Altersgruppen 3-4, und als Erwachsene auf die Wahl der Makronährstoffe getestet (n = 6).

Erwachsene chronische fettreiche Diätbelastung

Nach der Präferenz für die Wahl der Makronährstoffe wurde eine Untergruppe von Mäusen (n = 7-Kontrolle, 9-Exposition mit hohem Fettanteil) allein für die 15-Frauen der fettreichen Diät ausgesetzt, um den Verbrauch und die Auswirkungen einer chronischen fettreichen Ernährung sowie die mögliche Entwicklung von Mäusen zu untersuchen Fettleibigkeit bei Mäusen, die im frühen Leben dieser Diät ausgesetzt waren. Die Mäuse wurden während dieses Zeitraums wöchentlich gewogen, und die 24-Stunden-Nahrungsaufnahme wurde während eines einwöchigen Zeitraums nach einer chronischen 6-Exposition gemessen. Am Ende der chronischen Diät mit hohem Fettgehalt wurden Mäuse nach einer kurzen Isofluran-Anästhesie durch Enthauptung getötet, und Fettgewebe, Plasma und Gehirn wurden zur Analyse gesammelt.

Adipositas und Plasma-Leptin

Bei der Tötung wurden die Mäuse gewogen und braunes Fettgewebe entfernt, und die Depots für reproduktives und renales weißes Fettgewebe wurden entfernt und ebenfalls gewogen. Stammblut wurde in Röhrchen mit 50 mM EDTA gesammelt und für 10 min bei 5000 rpm und 4 ° C zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen. Das Plasma wurde bis zum Test bei -80 ° C aufbewahrt. Die Leptinspiegel wurden mittels Radioimmunassay (Linco Research, St. Charles, MO) bestimmt. Pro Probe wurden 50 Mikroliter Plasma verwendet, und alle Proben wurden doppelt getestet. Die Empfindlichkeit des Assays betrug 0.2 ng / ml und die Intra- und Interassay-Variationskoeffizienten waren 7.2% bzw. 7.9%.

Biochemische Analysen

Bei der Tötung wurde das Gehirn schnell entfernt, das ventrale Striatum (ungefähr 0.5 - 1.75 mm von Bregma entfernt, in einer Tiefe von 3.5 - 5.5 mm) wurde präpariert (Teegarden und Ballen 2007) und das Gewebe sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Western Blots (n = 4-Kontrolle, n = 5 frühe Exposition mit hohem Fettgehalt) wurden wie zuvor beschrieben unter Verwendung eines Phosphatase-Inhibitor-Cocktails (P2850 Sigma, St. Louis, MO) durchgeführt, um den Phosphorylierungszustand zu erhalten (Bale et al. 2003; Teegarden und Ballen 2007). Die verwendeten Antikörper waren FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), Phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), Gesamt-DARPP-32 (1: 500; R & D Systems, Minneapolis, MN) und Mu-Opioid-Rezeptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB wurde von FosB voller Länge nach Gewicht unterschieden (Nestleret al. 2001). Alle Blots wurden zur Normalisierung für β-Actin gestrippt und erneut gesäubert (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots wurden mit IPLab-Software analysiert (Teegarden und Ballen 2007). Die optischen Dichtewerte für Zielproteine ​​wurden durch Werte für β-Actin in jeder Probe geteilt, um den Ladefehler zu korrigieren.

Statistiken

Alle Daten wurden unter Verwendung eines T-Tests eines Studenten mit einer frühen Diätbehandlung als unabhängige Variable analysiert. Alle Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt.

Die Ergebnisse

Macronutrient Choice Preference

Um zu bestimmen, wie sich die frühzeitige Nahrungsaufnahme der Erwachsenen auf die Ernährungspräferenz von Erwachsenen auswirkte, wurden Mäuse, die einer fettreichen Diät aus 3-4-Altersgruppen ausgesetzt waren, auf ihre bevorzugte Präferenz für Makronährstoffe für 10-Tage hin untersucht, beginnend mit 3-Lebensmonaten. Bevorzugung der fettreichen Diät (Angabe in Prozent der gesamten Kalorienaufnahme als fettreiche Diät; Abb. 1A) war bei Mäusen, die im frühen Leben der fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, signifikant höher (P <0.05). Die Präferenz für die proteinreiche Diät wurde durch frühe Diät-Exposition nicht signifikant verändert (P = 0.17). Mäuse, die zuvor der fettreichen Diät ausgesetzt waren, konsumierten signifikant weniger der kohlenhydratreichen Diät als Kontrollen (P <0.05). Die durchschnittliche tägliche Kalorienaufnahme zwischen Kontrollmäusen und frühen Mäusen mit hohem Fettgehalt war nicht unterschiedlich (Abb. 1B). Wenn die tägliche Einnahme als Gramm der verzehrten Lebensmittel ausgedrückt wurde, gab es wiederum keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Kontrolle = 3.29 ± 0.13 g / Tag, frühes hohes Fettexposition = 3.15 ± 0.14 g / Tag).

Figure 1 

Eine kurze frühe Exposition bei einer fettreichen Diät führt zu einer erhöhten Präferenz für Fett im Erwachsenenalter. (A) Mäuse, die unmittelbar vor dem Absetzen einer fettreichen Diät (Early HF) ausgesetzt wurden, verbrauchten einen deutlich größeren Anteil ihrer Kalorien im Körper ...

Das durchschnittliche Körpergewicht unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen vor oder nach der Wahl der Makronährstoffe nicht signifikant (Abb. 1C). Die Kalorieneffizienz wurde als Gewichtszunahme (g) / verbrauchte Kalorien (kcal) während des Versuchs berechnet. Es gab keinen Unterschied in der Kalorieneffizienz zwischen den Gruppen während der Wahl der Makronährstoffe (Abb. 1D). Dies legt nahe, dass die frühe Exposition bei einer fettreichen Diät die Präferenz eines Erwachsenen für eine fettreiche Diät erhöht, jedoch nicht zu einer Änderung der Gesamtkalorienaufnahme oder -effizienz führt.

Um die Auswirkungen der Diätverträglichkeit auf die langfristige Diätpräferenz zu kontrollieren, erhielt eine gesonderte Kohorte von Mäusen die kohlenhydratreiche Diät von 3-4. Diese Mäuse zeigten keine Veränderung der Makronährstoffpräferenzen für eine Diät mit hohem Kohlenhydratanteil oder hohem Fettgehalt im Vergleich zu Kontrollen (Abb. 1E), Unterstützung des starken Effekts einer fettreichen Diät auf Gehirnesysteme, die die Ernährungsgewohnheiten bestimmen.

Chronische fettreiche Diät

Mäuse wurden einer chronischen Diät mit hohem Fettgehalt und Nahrungsaufnahme ausgesetzt, es wurden Körpergewicht, Adipositas und Plasmaleptinwerte gemessen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die durchschnittliche tägliche Nahrungsaufnahme, das endgültige Körpergewicht oder die Kalorieneffizienz während einer fettreichen Diät (Fig. 2A-C). Es gab keine Unterschiede in den relativen Mengen an Körperfett zwischen den Gruppen nach 3-Monaten mit fettreicher Diät (Abb. 2D). Darüber hinaus gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf die Plasma-Leptin-Spiegel nach chronisch fettreicher Diät (Abb. 2E).

Figure 2 

Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen für die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht während einer chronischen Diät mit hohem Fettanteil im 3-Monat beobachtet. (A) Die tägliche Kalorienaufnahme unterschied sich nicht zwischen Kontrollmäusen (Ctrl) und frühen Matten mit hohem Fettanteil (Early HF), wenn die Mäuse dies waren ...

Biochemie im ventralen Striatum

Nach chronisch fettreicher Ernährung wurden bei diesen Mäusen biochemische Marker für die Belohnungssignalisierung analysiert. Mäuse, die während des frühen Lebens der fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, zeigten signifikant erhöhte Spiegel des Transkriptionsfaktors ΔFosB (P <0.05; Abb. 3A). Es wurde gezeigt, dass ΔFosB die Expression der Cyclin-abhängigen Kinase 5 (Cdk5) induziert (Bibbet al. 2001). In Übereinstimmung mit diesem Modell zeigten frühe Mäuse, die einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, auch erhöhte Cdk5-Spiegel im Striatum (P <0.05; Abb. 3B). Cdk5 phosphoryliert das Protein Dopamin und das cAMP-regulierte Phosphoprotein, Molekulargewicht 32 kDa (DARPP-32) bei Threonin 75 (Bibbet al. 1999). Mäuse, die in jungen Jahren einer fettreichen Ernährung ausgesetzt waren, zeigten ebenfalls signifikant höhere Phospho-DARPP 32 Thr 75-Spiegel (P <0.05; Abb. 3C). Diese Mäuse zeigten auch einen nicht signifikanten Trend für eine entsprechende Verringerung der Phosphorylierung von DARPP-32 bei Thr 34 (P <0.10; Abb. 3D). Die Konzentrationen des gesamten DARPP-32-Proteins im Striatum wurden durch eine frühe Diätbehandlung nicht verändert (P = 0.78; Abb. 3E). Die Aktivierung des Opioidsystems im Striatum ist auch mit einem erhöhten Konsum schmackhafter Lebensmittel verbunden. Insbesondere ist der mu-Opioidrezeptor eng mit dem erhöhten Konsum bevorzugter Diäten verbunden. Daher untersuchten wir den Mu-Rezeptor in diesem Bereich (Zhang et al. 1998). Die Spiegel unterschieden sich nicht zwischen Kontroll- und frühen fettreichen Mäusen (P = 0.90; Abb. 3F).

Figure 3 

Marker des Dopamin-Signals im ventralen Striatum wurden bei Mäusen verändert, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren (Early HF). (A) Die Spiegel des Transkriptionsfaktors ΔFosB waren im ventralen Striatum erwachsener Mäuse signifikant erhöht ...

Diskussion

Studien über Lebensmittelpräferenzen bei Säuglingen und Kindern haben gezeigt, dass eine frühzeitige Exposition mit verschiedenen Aromen zu einer höheren Akzeptanz und Präferenz für diese Aromen im späteren Leben führen kann (Liem und Mennella 2002; Mennella und Beauchamp 2002). Da Kinder im frühen Lebensalter zunehmend fettreichen Lebensmitteln ausgesetzt sind, ist es wichtig zu bestimmen, inwieweit die Einnahme bestimmter Diäten während dieser Zeit die Nahrungspräferenzen im Erwachsenenalter beeinflussen kann und möglicherweise zu einer erhöhten Aufnahme energiereicher wohlschmeckender Lebensmittel beiträgt. In der aktuellen Studie untersuchten wir, wie die Exposition gegenüber einer fettreichen Diät während der Periwean-Periode (3-4-Alter), wenn Mäuse feste Nahrung zu sich nehmen und nicht länger auf den Muttertier angewiesen sind, die Präferenzen von erwachsenen Makronährstoffen beeinflusst. Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme.

In einem 10-Tag-Präferenztest für Makronährstoffe wiesen Mäuse mit hoher Fettdiät früh exponierte Mäuse eine deutlich höhere Präferenz für eine fettreiche Diät auf, gemessen als Anteil der gesamten täglichen Kalorienzufuhr. Zur Kontrolle der Vertrautheit mit der Diät zeigten Mäuse, die im frühen Leben der kohlenhydratreichen Diät ausgesetzt waren, keine Unterschiede bei den Präferenzen für Makronährstoffe bei Erwachsenen. Änderungen in der mütterlichen Ernährung wurden mit veränderten Vorlieben für Makronährstoffe in Verbindung gebracht, wobei sowohl eine proteinarme als auch eine fettreiche Ernährung die Präferenz für eine fettreiche Ernährung im frühen Alter erhöhte, obwohl diese Unterschiede mit dem Alter abnehmen (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Diese Manipulationen treten jedoch während der Schwangerschaft und Stillzeit auf, wenn sich das Gehirn noch entwickelt, und sind daher wahrscheinlich nicht für die hier beobachteten Effekte verantwortlich. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber einem neuartigen süßen Leckerbissen (Froot Loops cereal) von P22-27 den Verbrauch dieses Produkts im Erwachsenenalter erhöht (Silveira et al. 2008). Die Schlussfolgerungen aus dieser Arbeit deuteten jedoch weiter darauf hin, dass die Änderungen des Verzehrs mehr auf den eingeschränkten Zugang und die neuartige Umgebung zurückzuführen waren, in der das Futter präsentiert wurde, als auf eine Änderung der inhärenten Präferenz der Ratten dafür. Durch die Verwendung einer ernährungsphysiologisch vollständigen, makronährstoffreichen Diät, die ad libitum in der häuslichen Käfigumgebung präsentiert wurde, konnten wir Änderungen der globalen Ernährungspräferenzen bewerten. Da der Zeitpunkt der Präsentation der Diät zu spät in der Entwicklung lag, ist es weniger wahrscheinlich, dass Änderungen der neuronalen Verkabelung in den Fütterungs- und Belohnungskreisläufen für die beobachteten Verhaltensänderungen verantwortlich sind und dass andere Mechanismen wie epigenetische Änderungen vorhanden sein können.

Trotz der erhöhten proportionalen Zufuhr der fettreichen Diät, die bei den frühexponierten Mäusen beobachtet wurde, gab es keine Unterschiede in der täglichen täglichen Kalorienaufnahme oder Gewichtszunahme während des bevorzugten Zeitraums für die Wahl der Makronährstoffe. Mäuse, die mehr von der fettreichen Diät konsumierten, kompensierten die überschüssigen Kalorien, indem sie die Aufnahme der anderen mit Makronährstoffen angereicherten Diäten, insbesondere der kohlenhydratreichen Ernährung, reduzierten. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Einfluss der frühen Exposition allein auf die Präferenz und nicht auf die Nahrungsaufnahme oder den Stoffwechsel insgesamt abzielt. Es wäre möglich, dass die Länge des Präferenztests für Makronährstoffe erhöht worden wäre. Aufgrund der länger anhaltenden Erhöhung der Zufuhr von Nahrungsfett hätten sich Unterschiede in Körpergewicht und Kalorieneffizienz ergeben können. Während der chronischen Diät mit hohem Fettgehalt beobachteten wir jedoch keine Unterschiede zwischen der Einnahme, der Gewichtszunahme oder der Adipositas zwischen den Gruppen.

Mechanistisch untersuchten wir die möglichen Faktoren für die erhöhte Fettpräferenz in der Nahrung. Aufgrund des Zeitpunkts der Nahrungsaufnahme in der aktuellen Studie war es unwahrscheinlich, dass direkte Auswirkungen auf den Hypothalamus für den Phänotyp verantwortlich waren. Die Schaltung des bogenförmigen Kerns, des primären Zentrums für die Nahrungsaufnahme, wird weitgehend in der zweiten Lebenswoche gebildet. Die Verbindungen ähneln denen des erwachsenen Tieres durch P18 (Bouret et al. 2004). Die Expression der wichtigsten orexigenen und anorexigenen Peptide, Neuropeptid Y (NPY) und Pro-Opiomelanocortin (POMC), ändert sich ebenfalls im Verlauf der frühen postnatalen Entwicklung und erreicht etwa die dritte Lebenswoche des Erwachsenen (Ahima und Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuierte Neuronen reagieren zwischen zwei und vier Wochen nach der Geburt auf Leptin und Ghrelin (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Die meisten Studien über die Auswirkungen einer frühen Ernährung bei Nagetieren beinhalten diätetische Manipulationen während der Trächtigkeit und / oder Laktation, um diese Periode der Plastizität im Nagetierhypothalamus zu nutzen. In der vierten Lebenswoche, als unsere Ernährung mit hohem Fettgehalt begonnen wurde, ist die hypothalamische Entwicklung weitgehend abgeschlossen. Es gibt jedoch Hinweise auf eine eingeschränkte Plastizität im adulten Hypothalamus (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Wir können den möglichen Beitrag solcher Änderungen zu unserem Endphänotyp nicht ausschließen.

Präferenzen für schmackhafte Diäten wurden eng mit Belohnungssystemen verknüpft, wobei die Einnahme bevorzugter Nahrungsmittel tiefgreifende Auswirkungen auf die Dopamin (DA) -Freisetzung im Nucleus Accumbens hatte und Veränderungen in der DA-Funktion zu Änderungen des Ernährungsverhaltens führten (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Darüber hinaus haben frühe Ernährungsmanipulationen oder die Exposition gegenüber belohnenden Reizen bei Nagetieren gezeigt, dass sie die Langzeitfunktion des DA-Systems beeinflussen (Satoet al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley und Rowan 2004). Wir haben bereits berichtet, dass der Rückzug aus einer fettreichen Diät tiefgreifende und langanhaltende Auswirkungen auf das DA-System haben kann (Teegarden und Ballen 2007; Teegarden et al. 2008). Daher haben wir in der aktuellen Studie die Hypothese aufgestellt, dass die Signalisierung der Belohnung bei Mäusen, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt sind, verändert werden könnte. Um diese Hypothese zu testen, wurden Mäuse nach einer chronischen Diät mit hohem Fettgehalt getötet und Marker für das Belohnungssignal im ventralen Striatum untersucht. Wir fanden heraus, dass Mäuse, die im frühen Leben einer fettreichen Diät ausgesetzt waren, signifikant höhere Werte des Transkriptionsfaktors & Dgr; FosB im ventralen Striatum hatten, nachdem sie im Erwachsenenalter chronisch mit hoher Fettdiät behandelt wurden. ΔFosB wird im Nucleus Accumbens nach chronischer Exposition mit Missbrauchsmitteln und natürlichen Belohnungen induziert (Nestleret al. 2001; Teegarden und Ballen 2007; Wallaceet al. 2008). Mäuse, die ΔFosB in Dynorphin-positiven akumbal-medialen spinalen Neuronen überexprimieren, zeigen eine erhöhte Motivation, eine Nahrungsbelohnung aufgrund einer basalen Fehlregulation der DA-Signalgebung zu erhalten (Olaussonet al. 2006; Teegarden et al. 2008). Unsere eigene Arbeit hat gezeigt, dass diese Mäuse anfälliger für den Entzug von fettreicher Diät sind und dramatische Veränderungen der Marker für DA-Signale nach einer Exposition gegenüber fettreicher Diät zeigen (Teegarden et al. 2008). Wir beobachteten auch eine signifikante Zunahme an Cyclin-abhängiger Kinase 5 (Cdk5) und Dopamin und cAMP-reguliertem Phosphoprotein, Molekulargewicht 32 kDa (DARPP-32), phosphoryliert bei Threonin 75, sowie einen Trend zu einer entsprechenden Reduktion von pDARPP-32 Thr 34. Im Verlauf der Signalisierung nach Belohnungserfahrung und Erhöhung von ΔFosB beginnen die Cdk5-Spiegel zu steigen (Bibbet al. 2001). Als negativer Regulator der DA-Neurotransmission und neuronalen Erregbarkeit (Cherguiet al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphoryliert DARPP-32 unter Threonin 75 (Bibbet al. 1999). Interessanterweise schwächt die Phosphorylierung von DARPP-32 an dieser Stelle die D1-DA-Rezeptoraktivität durch direkte Hemmung der Proteinkinase A und hemmt die Phosphorylierung an Thr 34 (Benavides und Bibb 2004). Insgesamt deuten diese biochemischen Maßnahmen stark auf eine Verringerung der DA-Signaltransduktion im Striatum während einer Exposition gegenüber fettreicher Diät bei Mäusen hin, die zuvor in einer frühen Lebensphase einer fettreichen Diät ausgesetzt waren und dann von ihr genommen wurden. Wir vermuten, dass die verringerte DA-Signalisierung, die während einer Exposition mit hoher Fettdiät beobachtet wird, wahrscheinlich zu einer erhöhten Präferenz für eine fettreiche Diät während der Wahl der Makronährstoffe beiträgt. Während einer chronischen Diät mit hohem Fettgehalt ist es wahrscheinlich, dass die Aufnahme durch den gesamten Kalorienverbrauch begrenzt ist. Daher wurden keine Verhaltensunterschiede beobachtet. Unsere Daten stimmen mit klinischen Berichten überein, die verminderte DA-Signale bei adipösen Patienten nahe legen (Wang et al. 2001). Die Erhöhung der Präferenz für eine fettreiche Ernährung im Erwachsenenalter kann eine kompensatorische Reaktion des Organismus sein, um den dopaminergen Tonus zu normalisieren (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Der Mechanismus hinter diesen Veränderungen in der Dopamin-Signalgebung muss noch geklärt werden. Es ist wichtig anzumerken, dass die Veränderungen der Opioidsignalisierung im ventralen Striatum auch eng mit Veränderungen der genießbaren Ernährung und der dopaminergen Signalgebung zusammenhängen. Insbesondere die Stimulierung des mu-Opioid-Rezeptors führt zu einer robusten Erhöhung der Aufnahme einer fettreichen Diät (Zhang et al. 1998) und die Einnahme einer fettreichen Diät kann die Opioidsignalisierung verändern (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Wir beobachteten jedoch keine Unterschiede in den Spiegeln des mu-Opioid-Rezeptors im Striatum zwischen Kontrollmäusen und frühen fettreichen Mäusen. Während dies eine Rolle für die Signalrezeption von Mu-Rezeptoren oder andere opiodergische Faktoren nicht ausschließt, deuten unsere Daten darauf hin, dass die Änderung der Ernährungspräferenz auf Änderungen in der Dopamin-Signalgebung zurückzuführen ist, die nicht mit Änderungen der Spiegel von Mu-Opioidrezeptoren zusammenhängen.

Bei der Ratte werden Dopamin-Neuronen um den embryonalen Tag 12 (E12) geboren und beginnen, die Prozesse bei E13 zu verlängern. Die Innervation des Striatum reicht bis in die erste postnatale Woche, und die Reorganisation wird mindestens bis zur dritten postnatalen Woche fortgesetzt (Van den Heuvel und Pasterkamp 2008). Daher ist es unwahrscheinlich, dass das diätetische Manipulationsparadigma in der aktuellen Studie die anfängliche Bildung des mesolimbischen Dopaminsystems verändert. Änderungen der Fettsäurespiegel während der Entwicklung und im späteren Leben können auch den DA- und DA-Rezeptorspiegel im Frontalkortex erwachsener Ratten beeinflussen (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998) und der mütterliche Verzehr von fettreicher Diät kann die Funktionsweise des DA-Systems bei erwachsenen Nachkommen verändern und möglicherweise zu einer Desensibilisierung der Dopamin-Rezeptoren führen (Naef et al. 2008). Obwohl die in unserer vorliegenden Studie verwendeten Diäten eine ausgewogene Vielfalt an Fettsäuren enthielten, besteht weiterhin die Möglichkeit, dass geringfügige Schwankungen des Fettgehalts in der Nahrung die langfristige DA-Signalgebung verändern können. Außerdem ist es unwahrscheinlich, dass direkte Entwicklungseffekte, die in Modellen der mütterlichen Diätmanipulation beobachtet werden können, aufgrund des späten Zeitpunkts der Ernährungsexposition für die aktuellen Ergebnisse verantwortlich sind. Plastizität im Nucleus Accumbens wird auch nach einer Behandlung mit Missbrauchsmitteln beobachtet. Kokain, Nikotin und Amphetamin erhöhen die Dichte der Wirbelsäule in diesem Bereich (Robinson und Kolb 2004). Diese Veränderungen halten Monate nach der letzten Medikamentenexposition an und können nur durch eine einzige Erfahrung ausgelöst werden (Kolb et al. 2003). Wir haben bereits gezeigt, dass der Rückzug aus einer fettreichen Diät bei Erwachsenen zu Veränderungen des Streß- und Belohnungsweges bei Mäusen führt (Teegarden und Ballen 2007). Daher ist es möglich, dass die kurzzeitige Exposition und der Rückzug dieser Diät im frühen Leben ähnliche Auswirkungen haben, die diese Schaltkreise umprogrammieren. Ein weiterer Kandidat für die Vermittlung langfristiger Genexpressionsänderungen ist die epigenetische Regulation. Diätmanipulation könnte auch zu einer langfristigen Programmierung der Genexpression durch Änderungen der DNA-Methylierung oder Histonacetylierung führen. Änderungen in der Methylierung von Genen im DA-System wurden mit psychiatrischen Störungen, Stimmungsstörungen und Sucht in Verbindung gebracht (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Während diese Studien die Auswirkungen einer fettreichen Diät auf die Plastizität des DA-Systems nicht direkt angehen, erhöhen sie die faszinierende Möglichkeit, dass die Funktionsweise dieses Systems durch eine natürliche Belohnung im frühen Leben langfristig verändert wird. Diese Mechanismen können in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine kurze Exposition mit einer wohlschmeckenden Diät mit hohem Fettgehalt im frühen Lebensalter eine erhöhte Präferenz für diese Diät während des Erwachsenenalters darstellt, die nicht auf der Vertrautheit mit der Ernährung beruht. Mechanistisch kann eine reduzierte DA-Signalübertragung im ventralen Striatum bei diesen Mäusen zu einer erhöhten Präferenz für die fettreiche Diät führen, um die DA-Spiegel zu normalisieren. Die Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme einer wohlschmeckenden Diät mit hohem Fettgehalt im frühen Lebensalter zu einer langfristigen Umprogrammierung des Belohnungssystems führen kann, wodurch der Organismus nicht nur für maladaptive Essgewohnheiten, sondern möglicherweise auch für andere Störungen des Belohnungssystems gefährdet wird.

Anerkennungen

Wir danken K. Carlin für die Unterstützung bei der Tierzucht und -haltung. Diese Arbeit wurde vom Institut für Diabetes, Fettleibigkeit und Stoffwechsel der Universität von Pennsylvania (DK019525) unterstützt.

Abkürzungsverzeichnis

  • P
  • postnataler Tag
  • Cdk5
  • Cyclin-abhängige Kinase 5
  • DARPP-32
  • Dopamin und cyclisches Adenosinmonophosphat-reguliertes Phosphoprotein, Molekulargewicht 32 kDa
  • Thr
  • Threonin
  • NPY
  • Neuropeptid Y
  • POMC
  • Pro-Opiomelanocortin
  • DA
  • Dopamin
  • E
  • embryonischer Tag

Fußnoten

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