J Neurosci. 2015 Okt 7; 35 (40):13773-83. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015.
Eagle AL1, Gajewski PA1, Yang M2, Kechner ME1, Al Masraf BS1, Kennedy PJ3, Wang H.1, Mazei-Robison MS1, Robison AJ4.
Abstrakt
Der Hippocampus (HPC) spielt bekanntlich eine wichtige Rolle beim Lernen, einem Prozess, der von synaptischer Plastizität abhängig ist. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch kaum verstanden. ΔFosB ist ein Transkriptionsfaktor, der im ganzen Gehirn durch chronische Medikamenteneinwirkung, Stress und eine Vielzahl anderer Stimuli induziert wird und die synaptische Plastizität und das Verhalten in anderen Gehirnregionen, einschließlich des Nucleus Accumbens, reguliert. Wir zeigen hier, dass ΔFosB auch in HPC CA1- und DG-Unterfeldern durch räumliches Lernen und neuartige Umwelteinflüsse induziert wird. Ziel der aktuellen Studie war es, die Rolle von ΔFosB beim Hippocampus-abhängigen Lernen und Gedächtnis sowie die strukturelle Plastizität von HPC-Synapsen zu untersuchen. Mit viral-vermitteltem Gentransfer zur Stummschaltung der ΔFosB-Transkriptionsaktivität durch Expression von ΔJunD (einem negativen Modulator der ΔFosB-Transkriptionsfunktion) oder zur Überexpression von ΔFosB demonstrieren wir, dass HPC ΔFosB das Lernen und das Gedächtnis reguliert. Insbesondere die Expression von ΔJunD in HPC beeinträchtigte das Lernen und das Gedächtnis einer Reihe von Hippocampus-abhängigen Aufgaben in Mäusen. In ähnlicher Weise beeinträchtigte auch die allgemeine Überexpression von ΔFosB das Lernen. Die ΔJunD-Expression in HPC beeinflusste weder Angstzustände noch die natürliche Belohnung, aber die durch ΔFosB-Überexpression induzierte anxiogenetische Verhaltensweisen ließen vermuten, dass ΔFosB zusätzlich zum Lernen ein Aufmerksamkeits-Gating vermittelt. Schließlich fanden wir, dass die Überexpression von ΔFosB unreife dendritische Stacheln auf CA1-Pyramidenzellen erhöht, während ΔJunD die Anzahl der unreifen und reifen Wirbelsäulentypen reduzierte, was darauf hinweist, dass ΔFosB seine Verhaltensweisen durch Modulation der HPC-Synapsenfunktion ausüben kann. Zusammen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass ΔFosB eine bedeutende Rolle in der zellulären HPC-Zellmorphologie und dem HPC-abhängigen Lernen und Gedächtnis spielt.
BEDEUTUNG STATEMENT:
Die Konsolidierung unserer expliziten Erinnerungen findet im Hippocampus statt, und in dieser Gehirnregion wurden die molekularen und zellulären Lernprozesse am genauesten untersucht. Wir wissen, dass die Verbindungen zwischen Hippocampus-Neuronen während des Lernens gebildet, beseitigt, verstärkt und geschwächt werden, und wir wissen, dass einige Stufen dieses Prozesses Veränderungen in der Transkription bestimmter Gene beinhalten. Die spezifischen Transkriptionsfaktoren, die an diesem Prozess beteiligt sind, sind jedoch nicht vollständig verstanden. Hier zeigen wir, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB im Hippocampus durch Lernen induziert wird, die Form der Hippocampus-Synapsen reguliert und für die Gedächtnisbildung erforderlich ist, wodurch sich eine Vielzahl neuer Möglichkeiten für die Transkriptionsregulation des Hippocampus eröffnen.
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KEYWORDS:
dendritische Stacheln; Hippocampus; Lernen; Transkription; ΔFosB
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