Funktionelle Rolle der N-terminalen Domäne von ΔFosB als Antwort auf Stress und Drogenmissbrauch (2014)

Neurowissenschaften. 2014 Oktober 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstrakt

Frühere Arbeiten haben den Transkriptionsfaktor ΔFosB, der im Nucleus Accumbens wirkt, mit der Vermittlung der pro-lohnenden Wirkungen von Drogen wie Kokain und der Vermittlung von Resilienz gegenüber chronischem sozialem Stress in Zusammenhang gebracht. Die zur Etablierung dieser ΔFosB-Phänotypen verwendeten transgenen und viralen Gentransfermodelle exprimieren jedoch zusätzlich zu ΔFosB ein alternatives Translationsprodukt von ΔFosB-mRNA, bezeichnet als Δ2ΔFosB, dem das in ΔFosB vorhandene N-terminale 78 aa fehlt. Um den möglichen Beitrag von Δ2ΔFosB zu diesen Arzneimittel- und Stressphänotypen zu untersuchen, haben wir einen viralen Vektor hergestellt, der eine Punktmutante der ΔFosB-mRNA überexprimiert, die keine alternative Translation erfahren kann, sowie einen Vektor, der Δ2ΔFosB allein überexprimiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die mutierte Form von ΔFosB, wenn sie im Nucleus accumbens überexprimiert wird, die Verbesserung der Belohnung und der Resilienz reproduziert, wie sie bei unseren früheren Modellen beobachtet wurde, wobei für Δ2ΔFosB keine Effekte beobachtet wurden. Die Überexpression von FosB in voller Länge, dem anderen Hauptprodukt des FosB-Gens, hat ebenfalls keine Wirkung. Diese Befunde bestätigen die einzigartige Rolle von ΔFosB im Nucleus Accumbens bei der Kontrolle der Reaktionen auf Missbrauchs- und Stressdrogen.

EINFÜHRUNG

ΔFosB wird von der FosB gen und teilt Homologie mit anderen Transkriptionsfaktoren der Fos-Familie, zu denen c-Fos, FosB, Fra1 und Fra2 gehören. Alle Proteine ​​der Fos-Familie werden nach akuter Verabreichung vieler Missbrauchsdrogen in spezifischen Hirnregionen schnell und vorübergehend induziert [vgl ]. Diese Reaktionen werden am deutlichsten im Nukleus accumbens (NAc) und im dorsalen Striatum gesehen, die wichtige Vermittler der lohnenden und lokomotorischen Wirkungen der Medikamente sind. Alle diese Proteine ​​der Fos-Familie sind jedoch sehr instabil und kehren innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelverabreichung zu den Basalspiegeln zurück. Im Gegensatz dazu, ΔFosB, aufgrund seiner ungewöhnlichen Stabilität in vitro und in vivo (; Carle et al., 2006; ) akkumuliert sich nach wiederholter Wirkstofffreisetzung innerhalb derselben Hirnregion; ; ). Neuere Studien haben gezeigt, dass die chronische Exposition gegenüber bestimmten Formen von Stress auch die Akkumulation von ΔFosB in der NAc induziert, und dass eine solche Induktion bevorzugt bei Tieren auftritt, die gegenüber den schädlichen Auswirkungen des Stresses relativ resistent sind (dh widerstandsfähige Tiere) (; , ).

Wir haben gezeigt, dass die Überexpression von ΔFosB in der NAc, entweder in induzierbaren bitransgenen Mäusen oder durch lokalen viralen Gentransfer, die Empfindlichkeit eines Tieres auf die lohnende und lokomotorisch aktivierende Wirkung von Kokain und anderen Drogen erhöht (; ; ; ; Robison et al., 2013). Eine solche Induktion fördert auch den Verbrauch und die Motivation für natürliche Belohnungen (; ; ; ; ; Pitcher et al., 2009; ), erhöht die Stimulierung der Hirnstimulation in intrakraniellen Selbststimulationsparadigmen () und macht Tiere widerstandsfähiger gegen verschiedene Formen von chronischem Stress (, ). Ebenso zeigen Mäuse, denen konstitutiv die Expression von FosB in voller Länge fehlt, die jedoch eine erhöhte Expression von ΔFosB zeigen, eine verringerte Stressempfindlichkeit (). Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse die Ansicht, dass ΔFosB, das im NAc wirkt, den Zustand von Belohnung, Stimmung und Motivation eines Tieres verstärkt.

Ein wichtiger Nachteil dieser Studien ist jedoch, dass ein anderes Produkt der FosB Das Gen, das als Δ2ΔFosB bezeichnet wird, wird auch in all diesen genetischen Mutantenmäusen und viralen Vektorsystemen exprimiert, wobei der mögliche Beitrag von Δ2ΔFosB zu den beobachteten Verhaltensphänotypen offen bleibt. Δ2ΔFosB wird von einem alternativen Startcodon translatiert, das sich innerhalb des Δ befindetFosB mRNA-Transkript (). Diese alternative Translation führt zur Bildung von Δ2ΔFosB, dem die 78 N-terminale AS von ΔFosB fehlt. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle von Δ2ΔFosB in Drogenmissbrauch und Stress-Modelle durch Überexpression, oder ΔFosB oder FosB, mit AAV (Adeno-assoziierten Virus) Vektoren; Wir verwendeten eine mutierte Form von ΔFosB mRNA, die diesen alternativen Translationsmechanismus nicht durchlaufen kann. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass die pro-belohnenden und pro-resilienten Wirkungen, die in früheren Studien beobachtet wurden, tatsächlich über ΔFosB vermittelt werden und nicht durch die beiden anderen Protonenprodukte der FosB Gen, FosB voller Länge oder Δ2ΔFosB.

METHODEN

Tiere

Vor dem Experimentieren wurden 9- bis 11-Wochen alte männliche C57BL / 6J-Mäuse (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) in fünf Gruppen pro Käfig in einem Kolonieraum untergebracht, der auf eine konstante Temperatur (23 ° C) eingestellt war ein 12 hr Hell / Dunkel-Zyklus (leuchtet bei 7 AM) mit ad libitum-Zugang zu Nahrung und Wasser. Einige Experimente verwendeten bitransgene Mäuse, in denen die Überexpression von ΔFosB unter der Kontrolle des Tetracyclin-Genregulationssystems steht, wie beschrieben (). Die Mäuse wurden mit Doxycyclin (um die Genexpression aufrechtzuerhalten) oder mit Doxycyclin, das die Expression von ΔFosB ermöglicht, verwendet. Alle Protokolle wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) am Mount Sinai genehmigt.

AAV-Vektoren

Wir verwendeten den AAV2-Serotyp zum Verpacken von AAV-Vektoren, die FosB, ΔFosB oder Δ2ΔFosB voller Länge unter dem menschlichen Immediate-Cytomegalovirus (CMV) -Promotor mit Venus-Fluoreszenzprotein exprimierten, das nach einer intervenierenden IRES2 (interne Ribosomen-Wiedereintrittsstelle 2) kodiert wurde. Das AAV-ΔFosB-Konstrukt exprimierte eine mutierte Form von ΔFosB mRNA, wobei das Codon, das Met79 darstellt, zu Leu mutiert wurde, um die alternative Translationsstartstelle auszulöschen, die Δ2ΔFosB erzeugt.

Viraler Gentransfer

Die Mäuse wurden in stereotaktischen Kleintierinstrumenten unter Ketamin- (100 mg / kg) und Xylazin- (10 mg / kg) Anästhesie positioniert und ihre kranialen Oberflächen wurden exponiert. Dreiunddreißig-Gauge-Spritzennadeln wurden bilateral in den NAc abgesenkt, um 0.5 & mgr; l AAV-Vektor in einem 10 ° -Winkel zu infundieren (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infusionen traten mit einer Rate von 0.1 & mgr; l / min auf. Tiere, die AAV-Injektionen erhielten, konnten sich mindestens 24 Stunden nach der Operation erholen. Zur Bestätigung der Expression wurden die Mäuse anästhesiert und intrakardial mit 4% Paraformaldehyd / PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) perfundiert. Die Gehirne wurden mit 30% Sucrose kryogeschützt und dann eingefroren und bis zur Verwendung bei -80 ° C gelagert. Koronale Schnitte (40 & mgr; m) wurden auf einem Kryostaten geschnitten und zum Scannen durch konfokale Mikroskopie verarbeitet.

Verhaltenstests

Die Mäuse wurden mit verschiedenen Standard-Verhaltensassays gemäß veröffentlichten Protokollen wie folgt untersucht:

Chronisch (10 Tage) soziale Niederlage Stress wurde genau wie beschrieben durchgeführt (; ). Kurz gesagt, eine experimentelle Maus und ein CD1-Aggressor wurden für 5min in dem Heimkäfig der CD1-Maus zusammengestellt. Sie wurden dann durch eine Kunststofftrennwand getrennt, die perforiert wurde, um einen sinnlichen Kontakt zur Erinnerung an den Tag zu ermöglichen. Jeden Morgen während der 10-Tage wurde die experimentelle Maus in einen Käfig einer anderen Aggressormaus bewegt. Nicht-besiegte Kontrollmäuse wurden ähnlichen Expositionen ausgesetzt, jedoch mit anderen C57BL / 6J-Mäusen. Tests für soziale Interaktion wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (; ). Kurz gesagt wurde die Testmaus in eine neuartige Arena mit einem kleinen Käfig auf einer Seite platziert. Bewegung (z. B. zurückgelegte Strecke, verbrachte Zeit in der Nähe dieses kleinen Käfigs) wurde anfänglich für 150 sec überwacht, als der kleine Käfig leer war, gefolgt von einer zusätzlichen 150 sec mit einer CD1-Maus in diesem Käfig. Bewegungsinformationen wurden mit der Software EthoVision 5.0 (Noldus) ermittelt.

Wir haben einen Standard verwendet, unvoreingenommen konditionierte Platzpräferenz (CPP) -Verfahren (; Robison et al., 2013). Kurz gesagt, Tiere wurden für 20 min in einer mit Lichtstrahlen überwachten Dreikammerbox mit freiem Zugang zu umgebungsspezifischen Seitenkammern getestet. Die Mäuse wurden dann in Kontroll- und Versuchsgruppen mit äquivalenten Pretest-Scores eingeteilt. Nach experimenteller Manipulation unterzogen sich die Mäuse vier 30 min-Trainingseinheiten (abwechselnd Kokain- und Kochsalzlösungspaarung). Am Testtag hatten die Mäuse 20 min uneingeschränkten Zugang zu allen Kammern und ein CPP-Score wurde durch Subtrahieren der Zeit, die in der Kokain-gepaarten Kammer verbracht wurde, minus der Zeit, die in der Kochsalzlösung-gepaarten Kammer verbracht wurde, berechnet. Kokaininduzierte lokomotorische Aktivität wurde über Photobeam-Brüche in der CPP-Box für 30 min nach jeder Testinjektion gemessen.

Erhöht plus Labyrinth Die Tests wurden mit schwarzem Plexiglas durchgeführt, das mit weißen Bodenflächen ausgestattet war, um Kontrast zu bieten (). Mäuse wurden in die Mitte des Plus-Labyrinths gelegt und durften das Labyrinth für 5 min unter Rotlichtbedingungen frei erkunden. Die Position jeder Maus über die Zeit in den offenen und geschlossenen Armen wurde mit Videotracking-Ausrüstung (Ethovision) und einer an der Decke montierten Kamera überwacht.

Allgemein, ambulant lokomotorische Aktivität während der Nachtphase wurde in Hauskäfigen mit einem Photozellenrastergerät (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) beurteilt, das die Anzahl der ambulanten Photo-Strahlenbrüche während einer 12 hr-Periode ().

Western-Blotting

NAc-Proben wurden Western Blot wie beschrieben (, ). Gefrorene NAc-Dissektionen wurden in 100 & mgr; l Puffer, der die Phosphatase-Inhibitor-Cocktails I und II (Sigma, St. Louis, MO, USA) enthielt, und Proteaseinhibitoren (Roche, Basel, Schweiz) unter Verwendung eines Ultraschallprozessors (Cole Parmer, Vemon Hills, IL) homogenisiert , VEREINIGTE STAATEN VON AMERIKA). Die Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung eines DC-Proteinassays (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) bestimmt und 10-30 & mgr; g Protein wurden auf 12.5% oder 4% -15% Gradienten-Tris-HCl-Plyacrylamidgele zur Elektrophoresefraktionierung (Bio -Rad). Nach dem Transfer von Proteinen auf Nitrocellulosefilter wurden die Filter mit einem Anti-FosB-Antikörper inkubiert, der alles erkennt FosB Genprodukte, dann mit sekundärem Antikörper und schließlich quantifiziert unter Verwendung des Odyssey-Systems (Li-Cor) gemäß Herstellerprotokollen.

Statistiken

ANOVAs und Student-T-Tests wurden verwendet, korrigiert für mehrere Vergleiche, wobei die Signifikanz auf p <0.05 eingestellt war.

ERGEBNISSE

Wie in gezeigt Abbildung 1A, der FosB Gen kodiert für mRNAs für FosB voller Länge und für ΔFosB. ΔFosB mRNA wird aus einem alternativen Spleißereignis innerhalb von Exon 4 der FosB Primärtranskript; dies führt zur Erzeugung eines vorzeitigen Stopcodons und zu dem verkürzten ΔFosB-Protein, dem das in FosB vorhandene C-terminale 101 aa fehlt. FosB und ΔFosB mRNA teilen das gleiche ATG-Startcodon, das sich in Richtung des 3-Endes von Exon 1 befindet. Es ist seit der ursprünglichen Klonierung bekannt FosB Produkte, bei denen die zwei mRNAs auch alternative Translationsstartstellen innerhalb von Exon 2 teilen, die als Δ1-, Δ2- und Δ3-ATGs bezeichnet werden. Frühere Arbeiten zeigten, dass ein geringes Proteinprodukt aus Δ erzeugt wirdFosB mRNA, aber nicht FosB mRNA über das Δ2-ATG; Dieses Protein wird als Δ2ΔFosB bezeichnet und besitzt keine 78 aa N-terminale Region von ΔFosB (). Im Gegensatz dazu scheinen die Δ1- und Δ3-ATGs still zu sein, da es keinen Beweis für ihre Verwendung bei der Translation der FosB oder ΔFosB Transkripte.

Figure 1 

Expressionsniveaus von FosB Genprodukte

Abbildung 1B illustriert die Induktion von FosB Genprodukte in NAc nach einer wiederholten Kokainverabreichung mit Tieren, die 2 hr nach der letzten Kokaindosis untersucht wurden. Zu diesem Zeitpunkt zeigen beide & Dgr; FosB- und FosB-Proteine ​​eine signifikante Induktion durch Kokain ohne eine konsistente Induktion von & Dgr; 2 & Dgr; FosB. Es ist zu beachten, dass die Induktion von sowohl ΔFosB als auch FosB sich von dem Muster unterscheidet, das bei 24 hr oder mehr nach der letzten Arzneimitteldosis beobachtet wird, wenn nur ΔFosB aufgrund der einzigartigen Stabilität des ΔFosB-Proteins induziert wird (; ; ). Im Gegensatz zu der fehlenden Induktion von Δ2ΔFosB durch wiederholte Kokainverabreichung hat das bitransgene Maussystem, das wir verwendet haben, um ΔFosB zu überexprimieren und dadurch seine Verhaltenskonsequenzen zu untersuchen (; ; ) führt zu einer signifikanten, wenn auch geringeren Überexpression von Δ2ΔFosB neben ΔFosB (Abbildung 1C). Ein ähnlicher Grad der Induktion von Δ2ΔFosB wird bei unseren viralen Vektoren beobachtet, die den Wildtyp Δ überexprimierenFosB (Siehe zB Figure 2). Diese Beobachtungen werfen die Möglichkeit auf, dass einige der zuvor gemeldeten Wirkungen von ΔFosB teilweise über Δ2ΔFosB vermittelt werden könnten.

Figure 2

Selektiver Ausdruck von FosB Genprodukte mit AAV-Vektoren in Neuro2A-Zellen

Um die unterschiedlichen Rollen von ΔFosB gegen Δ2ΔFosB zu unterscheiden, erzeugten wir einen AAV-Vektor, der Δ2ΔFosB allein überexprimiert, sowie einen neuen Vektor, der eine mutierte Form von Δ überexprimiertFosB mRNA (mΔFosB mRNA), die keiner alternativen Translation unterzogen werden kann, um Δ2ΔFosB zu erzeugen. Beide Vektoren drücken auch Venus als Ausdrucksmarker aus. Wir verglichen die Effekte dieser beiden Vektoren mit anderen, die FosB plus Venus oder Venus allein als Kontrolle ausdrücken. Die Fähigkeit dieser neuen AAV - Vektoren, ihre kodierten Transgene selektiv zu überexprimieren, ist in dargestellt Figure 2.

Als nächstes, um den Effekt von jedem zu testen FosB Genprodukt, in der NAc handeln. Bei komplexem Verhalten injizierten wir jeden dieser AAVs bilateral in separate Gruppen von Mäusen und 3 Wochen später, wenn die Transgenexpression maximal ist (Abbildung 3A), führte eine Batterie von Tests durch. Wir haben zuerst die Fähigkeit der FosB Genprodukte zur Beeinflussung des Pro-Resilienz-Phänotyps, der zuvor für & Dgr; FosB im Paradigma der sozialen Niederlage beschrieben wurde (, ), Wie gezeigt in Abbildung 3Azeigten Kontrollmäuse, die Venus allein exprimierten, die erwartete Abnahme des sozialen Interaktionsverhaltens, einen gut etablierten Verhaltensmarker der Empfänglichkeit (; ). Überexpression von mΔFosB kehrte diesen Phänotyp vollständig um, im Gegensatz zu Δ2ΔFosB und FosB, die keine Wirkung hatten.

Figure 3 

Wirkung von FosB Genprodukte in NAc zu Verhaltensreaktionen auf Kokain oder sozialen Stress

Um den relativen Beitrag von jedem zu testen FosB Genprodukt zu den belohnenden Wirkungen von Kokain, wir überexprimierten Δ2ΔFosB selbst, mΔFosB oder FosB bilateral in der NAc und untersuchten die Tiere im konditionierten Platzpräferenzparadigma. Wie gezeigt in Abbildung 3BDie bilaterale Überexpression von mΔFosB im NAc erhöht die place-conditioning-Effekte einer Schwellendosis von Kokain, die bei Venus-exprimierenden Kontrolltieren keine signifikante Ortspräferenz ergab. Im Gegensatz dazu hatte die Überexpression von Δ2ΔFosB oder FosB keinen Effekt auf die Koksplatzkonditionierung. Da wir eine Schwellendosis Kokain verwendet haben, die bei Kontrolltieren keine signifikante Präferenz für den Platz ergab, können wir die Möglichkeit nicht ausschließen, dass FosB oder Δ2ΔFosB die Belohnungswirkungen von Kokain reduzieren könnten.

Um das Ausgangsverhalten zu bewerten, untersuchten wir schließlich lokomotorische Aktivität im Käfig der Tiere sowie angstähnliches Verhalten im erhöhten Plus-Labyrinth. FosB, mΔFosB, noch Δ2ΔFosB Überexpression in der NAc hatte eine Wirkung auf die lokomotorische Aktivität, obwohl FosB und Δ2ΔFosB - aber nicht mΔFosB - eine kleine, aber signifikante Abnahme des angstähnlichen Verhaltens im erhöhten Plus-Labyrinth (Abbildung 3D, E). Diese Daten deuten darauf hin FosB Die Genexpression verändert das Verhalten unter normalen Bedingungen nicht merklich.

DISKUSSION

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen, dass der Phänotyp, der zuvor für ΔFosB berichtet wurde, tatsächlich über ΔFosB vermittelt wird und nicht durch Δ2ΔFosB, ein alternativ translatiertes Produkt von ΔFosB mRNA, der der N-Terminus von ΔFosB fehlt. Während unsere bisher verwendeten Werkzeuge, um ΔFosB zu überexprimieren, ebenfalls zur Erzeugung von niedrigen Δ2ΔFosB-Werten führen, zeigen wir hier, dass eine NA in einer mutierten Form von Δ überexprimiert wirdFosB mRNA, die Δ2ΔFosB aufgrund der Mutation des beteiligten alternativen Startcodons nicht erzeugen kann, rekapituliert die Zunahme sowohl der Kokainbelohnung als auch der Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress der sozialen Niederlage, die zuvor für ΔFosB berichtet wurde (; ). Darüber hinaus hat die Überexpression von Δ2ΔFosB selbst keinen Einfluss auf Kokain- oder Stressreaktionen. Wir zeigen auch zum ersten Mal, dass die Überexpression von FosB in voller Länge in NAc ebenfalls keine Auswirkungen auf Verhaltensreaktionen auf Kokain oder Stress hat.

Während diese Ergebnisse die Möglichkeit nicht ausschließen, dass Δ2ΔFosB, als ein geringes Proteinprodukt der FosB Deutsch: bio-pro.de/de/region/stern/magazin/...0/index.html. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...1/index.html Unsere Ergebnisse bestätigen jedoch den einzigartigen Beitrag von ΔFosB, der in der NAc - Belohnungsschaltung wirkt, bei der Förderung der Kokain - Belohnung und Stressresilienz.

Highlights

  • ΔFosB mRNA führt zu ΔFosB und zu dem kleineren, alternativ übersetzten Δ2ΔFosB.
  • Die Überexpression von ΔFosB allein bestätigt seinen Pro-Belohnungs- und Pro-Resilienz-Phänotyp.
  • Im Gegensatz dazu hat Δ2ΔFosB keinen Effekt auf Kokainbelohnung oder Stressanfälligkeit.
  • Full-length FosB, codiert von FosB mRNA beeinflusst auch nicht die Belohnung oder die Belastbarkeit.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für psychische Gesundheit und des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch sowie der Ishibashi-Stiftung und der Japanischen Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft (JSPS KAKENHI-Nummern: 24591735) unterstützt.

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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