Resilienzfaktor bei niedriger Depression, schützt Mäuse vor Stress
Ziel des Genregulators im Gehirnbelohnungskreislauf als Behandlung
Wissenschaftler haben einen Mechanismus entdeckt, der die Widerstandsfähigkeit gegen Stress, die Anfälligkeit für Depressionen und die Wirkungsweise von Antidepressiva erklärt. Die neuen Erkenntnisse im Belohnungskreislauf von Maus- und Menschengehirnen haben ein High-Tech-Netz für Verbindungen hervorgerufen, die die Wirkung eines wichtigen Genregulators dort, deltaFosB, verstärken.
DeltaFosB ist ein molekularer Hauptschalter - der als Transkriptionsfaktor bezeichnet wird - in Neuronen und schaltet mehrere Gene ein und aus, wodurch die Produktion von Proteinen ausgelöst wird, die die Aktivitäten einer Zelle ausführen.
„Wir haben festgestellt, dass das Auslösen von deltaFosB im Hub der Belohnungsschaltung sowohl notwendig als auch ausreichend für die Ausfallsicherheit ist. Es schützt Mäuse vor der Entwicklung eines depressionsähnlichen Syndroms nach chronischem sozialem Stress “, erklärte Dr. Eric Nestler von der Mount Sinai School of Medicine, der das Forschungsteam leitete, das vom National Institute of Mental Health des National Institute of Health finanziert wurde (NIMH).
„Antidepressiva können dieses soziale Entzugssyndrom umkehren, indem sie deltaFosB stärken. Darüber hinaus ist deltaFosB im Gehirn von Menschen, die an Depressionen leiden, auffällig erschöpft. Die Induktion dieses Proteins ist daher eine positive Anpassung, die uns hilft, mit Stress umzugehen. Wir hoffen daher, Wege zu finden, um ihn pharmakologisch zu optimieren “, fügte Nestler hinzu, der auch das laufende Projekt zum Screening von Verbindungen leitet.
Nestler und Kollegen berichten über die Ergebnisse, die die Jagd im Mai Mai 16 und 2010 in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience inspiriert haben.
„Diese Suche nach kleinen Molekülen (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), die die Wirkung von deltaFosB verstärken, verspricht die Entwicklung einer neuen Klasse von Behandlungen zur Stärkung der Widerstandsfähigkeit gegen Depressionen (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) “, Sagte NIMH-Direktor Thomas R. Insel. „Das Projekt wurde im Rahmen des American Recovery and Reinvestment Act von 2009 finanziert (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml) ist ein beeindruckendes Beispiel dafür, wie Hinweise aus Nagetierexperimenten schnell nachverfolgt und in potenzielle klinische Anwendungen umgesetzt werden können. “
DeltaFosB ist im Belohnungszentrum (Nukleus Accumbens) (siehe Diagramm unten) aktiver als in jedem anderen Teil des Gehirns. Chronischer Gebrauch von Missbrauchsdrogen - oder sogar natürliche Belohnungen (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) wie überschüssiges Essen, Sex oder Bewegung - kann allmählich zu einer Erhöhung dieses Transkriptionsfaktors im Belohnungszentrum führen. Nestler und Kollegen haben gezeigt, dass dieser Anstieg von deltaFosB letztendlich zu dauerhaften Veränderungen in Zellen führen kann, die die Belohnungsreaktionen auf solche Reize erhöhen und die Belohnungsschaltung eines Individuums entführen - Sucht.
Die neue Studie an Mäusen und menschlichen Gehirnen nach dem Tode bestätigt, dass derselbe Belohnungskreislauf in Depressionen durch Auswirkungen von Stress auf deltaFosB auf ähnliche Weise korrumpiert wird (wenn auch weniger stark als mit Drogenmissbrauch).
Depressiven Patienten fehlt oft die Motivation und die Fähigkeit, Belohnung oder Vergnügen zu erleben - und Depression und Sucht gehen oft zusammen. In der Tat zeigen Mäuse, die für das depressionsähnliche Syndrom empfänglich sind, eine verstärkte Reaktion auf Missbrauchsmedikamente, wie die Forscher herausgefunden haben.
Aber die Ähnlichkeit endet dort. Während ein Anstieg von DeltaFosB die Sucht fördert, haben die Forscher festgestellt, dass es auch vor Depressionen schützt, die Stress verursachen. Es stellt sich heraus, dass Stress den Transkriptionsfaktor in einer anderen Mischung von Zelltypen des Nucleus accumbens auslöst - und zwar durch unterschiedliche Rezeptortypen - als durch Medikamente und natürliche Belohnungen, was wahrscheinlich die gegenteiligen Effekte mit sich bringt.
Die Forscher untersuchten die Funktionsweise von deltaFosB in einem Mausmodell der Depression (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). So wie sich depressive Patienten charakteristischerweise aus dem sozialen Kontakt zurückziehen, werden Mäuse, die täglich von einer anderen dominanten Maus an 10-Tagen täglich angegriffen werden, oft sozial besiegt. Sie meiden andere Mäuse auch Wochen später heftig.
Zu den wichtigsten Erkenntnissen im Belohnungszentrum des Gehirns:
- Die Menge an deltaFosB, die durch den Stress induziert wird, bestimmt die Anfälligkeit oder Widerstandsfähigkeit gegenüber der Entwicklung des depressionsähnlichen Verhaltens. Es widersprach der starken Neigung, eine Assoziation zu erlernen oder die aversive Erfahrung für alle Mäuse zu verallgemeinern.
- Für das Antidepressivum Fluoxetin (Prozac) war eine Induktion von deltaFosB erforderlich, um das stressinduzierte depressionsähnliche Syndrom umzukehren.
- Eine längere Isolation von Umweltreizen reduzierte die deltaFosB-Spiegel und erhöhte die Anfälligkeit für depressionsähnliche Verhaltensweisen.
- Unter zahlreichen Zielgenen, die durch deltaFosB reguliert werden, ist ein Gen, das ein Protein namens AMPA-Rezeptor bildet, für die Resilienz entscheidend - oder um Mäuse vor dem depressionsähnlichen Syndrom zu schützen. Der AMPA-Rezeptor ist ein Protein auf Neuronen, das die Aktivität der Zelle steigert, wenn es an den chemischen Botenstoff Glutamat bindet.
- Erhöhte Aktivität von Neuronen, ausgelöst durch erhöhte Empfindlichkeit von AMPA-Rezeptoren gegenüber Glutamat, erhöhte die Anfälligkeit für stressinduziertes depressionsähnliches Verhalten.
- Die Induktion von deltaFosB beruhigte die Neuronen und schützte sie vor Depressionen, indem die Empfindlichkeit der AMPA-Rezeptoren gegenüber Glutamat unterdrückt wurde.
- Post-mortem-Hirngewebe von depressiven Patienten enthielt nur etwa halb so viel deltaFosB wie das von Kontrollen, was darauf hindeutet, dass ein schlechtes Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung teilweise auf eine schwache Induktion des Transkriptionsfaktors zurückzuführen ist.
Das reduzierte deltaFosB im Belohnungszentrum trägt wahrscheinlich dazu bei, das beeinträchtigte Motivations- und Belohnungsverhalten bei Depressionen zu berücksichtigen, sagte Nestler. Die Förderung scheint es dem Einzelnen zu ermöglichen, trotz Stress zielgerichtetes Verhalten zu verfolgen.
Das High-Tech-Screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) für Moleküle, die DeltaFosB stärken, unterstützt durch den Recovery Act-Zuschuss, könnten Medikamente entwickelt werden, die den Menschen helfen, chronischen Stress zu bewältigen. Die Moleküle könnten möglicherweise auch als verräterische Tracer in der Bildgebung des Gehirns verwendet werden, um den Behandlungsfortschritt von Patienten durch die Berücksichtigung von Änderungen in deltaFosB darzustellen, sagte Nestler.
Die Mission des NIMH besteht darin, das Verständnis und die Behandlung psychischer Erkrankungen durch Grundlagenforschung und klinische Forschung zu transformieren und den Weg für Prävention, Genesung und Heilung zu ebnen. Für weitere Informationen besuchen Sie Www.nimh.nih.gov.
Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die medizinische Forschungsagentur der Nation, schließt 27 Institute und Zentren ein und ist Bestandteil des US Department of Health and Human Services. NIH ist die primäre Bundesbehörde, die die grundlegende, klinische und translatorische medizinische Forschung leitet und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilungen sowohl für häufige als auch für seltene Krankheiten untersucht. Für weitere Informationen über NIH und seine Programme, besuchen Sie http://www.nih.gov.
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Die in dieser Pressemitteilung beschriebenen Aktivitäten werden durch den American Recovery and Reinvestment Act (ARRA) finanziert. Um den Fortschritt der durch ARRA finanzierten HHS-Aktivitäten zu verfolgen, besuchen Sie www.hhs.gov/wiederherstellung. Um alle Bundesmittel zu verfolgen, die durch die ARRA bereitgestellt werden, besuchen Sie www.recovery.gov.
Referenz:
DeltaFosB in Gehirnbelohnungskreisläufen vermittelt die Widerstandsfähigkeit gegen Stress und antidepressive Reaktionen. Vialou V, Robison AJ, LaPlant, QC, Covington III, HE, Dietz, DM, Ohnishi YN, Mouson, E, Rush III, Watts EL, Wallace, DL, Iniguez, SD, Ohnishi, YH, Steiner, MA, Warren, B, Krishna, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 kann 16.
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