Eine Überexpression von DeltaFosB ist mit einer abgeschwächten Kokain-induzierten Unterdrückung der Saccharin-Aufnahme in Mäusen assoziiert. (2009)

FULL-Studie

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C., Nestler EJ, Grigson PS.

Quelle

Institut für Neuro- und Verhaltenswissenschaften, Medizinische Fakultät der Pennsylvania State University, Hershey, PA 17033, USA. [E-Mail geschützt]

Abstrakt

Nagetiere unterdrücken die Aufnahme von Saccharin, wenn es mit einer Droge des Missbrauchs gepaart wird (Goudie, Dickins & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Nach Angaben der Autoren wird dieses Phänomen, das als Belohnungsvergleich bezeichnet wird, durch die Erwartung der Belohnungseigenschaften des Arzneimittels vermittelt (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Obwohl in Bezug auf die neuronale Basis von Belohnung und Sucht noch viel zu entdecken ist, ist bekannt, dass eine Überexpression von & Dgr; FosB mit einer Zunahme der Arzneimittelsensibilisierung und des Anreizes verbunden ist. In Anbetracht dessen schlussfolgerten die Autoren, dass eine Überexpression von ΔFosB auch eine stärkere drogeninduzierte Abwertung einer natürlichen Belohnung unterstützen sollte. Um diese Hypothese zu testen, wurden NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-Mäuse (Chen et al., 1998) mit normalem oder überexprimiertem & Dgr; FosB im Striatum wurden Zugang zu einem Saccharin-Hinweis gegeben und dann mit Kochsalzlösung, 10 mg / kg Kokain oder 20 mg / kg Kokain injiziert. Entgegen der ursprünglichen Vorhersage war eine Überexpression von & Dgr; FosB mit einer abgeschwächten kokaininduzierten Unterdrückung der Saccharinaufnahme verbunden. Es wird angenommen, dass die Erhöhung von & Dgr; FosB nicht nur den Belohnungswert des Arzneimittels, sondern auch den Belohnungswert des Saccharin-Hinweises erhöht.

Stichwort: Belohnungsvergleich, natürliche Belohnungen, transgene Mäuse, CTA, Aufnahme

ΔFosB ist ein Mitglied der Fos-Familie von Transkriptionsfaktoren, die als möglicher molekularer Schalter für die bei der Drogenabhängigkeit beobachtete neuronale Langzeitplastizität große Beachtung gefunden haben (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot & Self, 2001; Nestler, Kelz & Chen, 1999). ΔFosB kann homodimerisieren (Jorissen et al., 2007) oder heterodimerisieren mit JunD (und in geringerem Maße mit JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys & Morgan, 1998) zur Bildung von Aktivatorprotein-1-Komplexen (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatorprotein-1 bindet dann an der Aktivatorprotein-1-Konsensusstelle (TGAC / GTCA), um die Transkription verschiedener Gene zu fördern oder zu hemmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dynorphin, der AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2, Cyclin-abhängiger Kinase 5 und Kernfaktor Kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner & Verma, 1991). Im Nucleus accumbens hemmt die Erhöhung von ΔFosB die Transkription von Dynorphin (McClung et al., 2004aber sehen Andersson, Westin & Cenci, 2003), fördert aber die Transkription von GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), Cyclin-abhängige Kinase 5 (McClung & Nestler, 2003) und Kernfaktor Kappa B (Ang et al., 2001). Es wurde festgestellt, dass die Manipulation vieler dieser Gene (und / oder ihrer Produkte) die Empfindlichkeit gegenüber Drogenmissbrauch beeinflusst. Beispielsweise erhöht die Überexpression von GluR2 durch viralen Gentransfer bei Ratten oder die Blockade von Dynorphin durch den κ-Rezeptorantagonisten Nor-BNI bei Mäusen die lohnende Wirkung von Kokain bzw. Morphin (Kelz et al., 1999; Zachariouet al., 2006).

Eine Anzahl von Faktoren kann & Dgr; FosB im Gehirn erhöhen, und die Erhöhung kann regionenspezifisch sein. Chronischer Stress, Antipsychotika und Drogen des Missbrauchs erhöhen ΔFosB im dorsalen (Caudate-Putamen) und ventralen Striatum (Atkins et al., 1999; Perrottiet al., 2004, 2008). Im ventralen Striatum (dh im Nucleus accumbens) erhöht jedoch jeder dieser Faktoren ΔFosB in bestimmten Zelltypen unterschiedlich. Beispielsweise erhöht chronischer Stress ΔFosB in den Untergruppen von Dynorphin + / Substanz P + und Enkephalin + von mittelstacheligen Dopamin-Neuronen im ventralen Striatum (Perrottiet al., 2004). Antipsychotika erhöhen ΔFosB in den Enkephalin + Dopamin-Neuronen im ventralen Striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) und Drogen des Missbrauchs erhöhen ΔFosB in den Dynorphin + / Substanz P + -Dopamin-Neuronen im ventralen Striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola & Nestler, 1995; Perrottiet al., 2008). Dieses letztere Muster der ΔFosB-Expression im dorsalen Striatum und in den Dynorphin + / Substanz P + -Dopamin-Neuronen im Nucleus accumbens wird in diesem Artikel als "striatale" Expression bezeichnet (sofern nicht anders angegeben), da es sich um dieses Expressionsmuster handelt ist am relevantesten für natürliche Belohnungen, Drogenmissbrauch und Sucht (Colby, Whisler, Steffen, Nestler & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), und es ist dieses Expressionsmuster, das in den in unseren Studien verwendeten transgenen Mäusen gefunden wurde (Kelz et al., 1999).

Interessanterweise erfordert die Erhöhung von ΔFosB durch Drogenmissbrauch eher eine chronische als eine akute Exposition (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Obwohl eine akute Exposition gegenüber Arzneimitteln schnell zu einem Anstieg vieler Proteine ​​der Fos-Familie im Striatum führt, wie c-Fos und FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990) gibt es nur einen sehr geringen Anstieg von ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Sobald ΔFosB erzeugt wurde, ist es jedoch relativ stabil und hat eine in vivo-Halbwertszeit von mehr als 1 pro Woche im Vergleich zu 10-12 pro Stunde für andere Fos-Proteine ​​(Chen et al., 1997). Diese Stabilität ermöglicht die langsame Akkumulation von & Dgr; FosB bei chronischer Arzneimittelexposition. Andere Fos-Proteine ​​zeigen im Vergleich eine desensibilisierte Reaktion über die Zeit (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Die chronische Arzneimittelexposition ermöglicht es AFosB, Werte zu erreichen, bei denen es die Genexpression beeinflussen und verhaltensrelevant werden kann.

Es gibt eine wachsende Zahl von Literaturstellen, die belegen, dass die Erhöhung von ΔFosB den wahrgenommenen Belohnungswert von Drogenmissbrauch erhöht. Beispielsweise ist die Präferenz für arzneimittelassoziierte Orte, modelliert durch die Präferenz für konditionierte Orte, bei Mäusen mit erhöhtem ΔFosB im Striatum erhöht (Kelz et al., 1999). Die Erfassung und Aufrechterhaltung des Drogenkonsumverhaltens sowie die Motivation, Drogen zu sich zu nehmen, sind bei Mäusen mit erhöhtem ΔFosB (Colby et al., 2003). Obwohl Fortschritte beim Verständnis der Auswirkungen von ΔFosB auf zahlreiche Aspekte der Drogensucht erzielt wurden, wurde der Einfluss von ΔFosB auf die drogeninduzierte Abwertung natürlicher Belohnungen nicht untersucht. Beim Menschen manifestiert sich dieses Phänomen in einer verringerten Motivation für Arbeit, Freunde, Familie und Geldgewinn (z. B. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Unsere Daten legen nahe, dass diese verheerende Konsequenz der Abhängigkeit beim Menschen bei Nagetieren unter Verwendung des Belohnungsvergleichsparadigmas modelliert werden kann (Grigson & Twining, 2002). In diesem Paradigma folgt auf den Zugang zu einem ansonsten schmackhaften Saccharin-Hinweis der Zugang zu einer Droge des Missbrauchs wie Morphium oder Kokain. Unter diesen Umständen vermeiden Ratten und Mäuse in Erwartung der Verabreichung des Arzneimittels die Einnahme des Geschmacksmerkmals (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Nach der Belohnungsvergleichshypothese wird die Einnahme eines natürlichen Belohnungshinweises nach Paarungen mit einer Droge des Missbrauchs zumindest anfänglich vermieden (vgl Wheeler et al., 2008), weil der Wert des Geschmacksreizes im Vergleich zu den potenten Belohnungseigenschaften des Arzneimittels verblasst (Grigson, 1997). Diese Ansicht unterscheidet sich von der langjährigen Darstellung der konditionierten Geschmacksaversion (CTA) der Daten - das heißt, die Ansicht unterscheidet sich von der Annahme, dass Ratten die Einnahme des Geschmacksindikators vermeiden, weil sie aversive Arzneimitteleigenschaften vorhersagt (Nachman, Lester & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Wenn die Belohnungsvergleichshypothese korrekt ist, sollte jeder Zustand oder Umstand, der den wahrgenommenen Wert der Medikamentenbelohnung erhöht, die Vermeidung des Hinweises auf ein geringeres Saccharin verstärken. Entsprechend weisen arzneimittelempfindliche Lewis-Ratten nach Saccharin-Kokain-Paarungen eine stärkere Vermeidung eines Saccharin-Hinweises auf als weniger empfindliche Fischer-Ratten (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-Ratten weisen nach einer chronischen Morphinbehandlung in der Vergangenheit eine stärkere Vermeidung eines mit Kokain oder Saccharose gepaarten Geschmacksempfängers auf (Grigson, Wheeler, Wheeler & Ballard, 2001). Interessanterweise haben sowohl arzneimittelfreie Lewis-Ratten als auch Sprague-Dawley-Ratten mit chronischer Morphin-Behandlung ΔFosB im Nucleus accumbens erhöht (Haile, Hiroi, Nestler & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experiment 1 untersucht direkter die Rolle von & Dgr; FosB bei der arzneimittelinduzierten Unterdrückung der Aufnahme von konditioniertem Stimulus (CS), indem die kokaininduzierte Unterdrückung der Aufnahme eines Saccharin-Hinweises bei Mäusen bewertet wird, die diesen Transkriptionsfaktor im Striatum überexprimieren.

Experiment 1

Frühere Studien haben gezeigt, dass Mäuse die Aufnahme eines Geschmacksreizes unterdrücken, wenn sie mit einer Droge des Missbrauchs auf ähnliche Weise wie bei Ratten gepaart werden (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Ähnlich wie in den Studien an Ratten wurde in diesen Studien ein eingeschränkter Zugang zu Wasser und einer bevorzugten 0.15% Saccharinlösung als CS (Bachmanov, Tordoff & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). In diesen Experimenten wurde die Aufnahme eines Saccharin-Hinweises unterdrückt, wenn nach dem Zugang zum Saccharin 10 mg / kg Kokain (in DBA / 2-Mäusen) oder 20 mg / kg Kokain (in DBA / 2- und C57BL / 6-Mäusen) injiziert wurden ) Kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Daher bewertete Experiment 1 die Unterdrückung der Aufnahme eines 0.15% Saccharin-Hinweises, wenn es mit Kochsalzlösung, 10 mg / kg Kokain oder 20 mg / kg Kokain in Mäusen mit Wasserentzug NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linie A gepaart wurde. Diese adulten transgenen Mäuse (SJL × C57BL / 6-Hintergrund) zeigen eine selektive Überexpression von ΔFosB im Striatum bei Entfernung von Doxycyclin aus dem Wasser (Chen et al., 1998). Auf der Grundlage der bei Ratten erhaltenen Daten nahmen wir an, dass eine Erhöhung von & Dgr; FosB bei diesen Mäusen die lohnenden Wirkungen des Arzneimittels verstärken und dadurch die durch Arzneimittel induzierte Unterdrückung der Aufnahme des Saccharin-Hinweises im Vergleich zu & Dgr; FosB-Normalkontrollen erleichtern würde.

Versandart

Themen

Die Probanden waren männliche 60-NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-Linie-A-Bitransgen-Mäuse. Die Mäuse wurden von der Tierfabrik des Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas, Texas, erzeugt und mit 100 & mgr; g Doxycyclin / ml im Trinkwasser gehalten. Dieser Ansatz erhält die vollständige Repression der transgenen & Dgr; FosB - Expression aufrecht und ermöglicht dadurch eine normale Entwicklung (wie in beschrieben) Chen et al., 1998). Die Mäuse wurden dann in die Tierfabrik am Pennsylvania State University College of Medicine in Hershey, Pennsylvania, verbracht und für 2 Monate unter Quarantäne gestellt (alle Mäuse wurden während des Transports und während der Quarantäne unter Doxycyclin gehalten). Bei der Freigabe aus der Quarantäne wird die Hälfte der Mäuse (n = 30) wurde Doxycyclin entfernt und die & Dgr; FosB-Überexpression wurde für 8 Wochen vor dem Testen fortgesetzt, die Zeit, die für die maximale & Dgr; FosB-Wirkung erforderlich war (McClung & Nestler, 2003). Der Rest der Mäuse (n = 30) blieb für die Dauer der Studien auf Doxycyclin. Zu Beginn des Experiments wogen die Mäuse zwischen 31.2 g und 45.0 g und wurden einzeln in durchsichtigen Standard-Kunststoffkäfigen in einer temperaturgesteuerten (21 ° C) Tierpflegeeinrichtung mit einem 12-hr-Hell-Dunkel-Zyklus (Licht an) untergebracht bei 7: 00 am). Alle experimentellen Manipulationen wurden 2 h (9: 00 am) und 7 h (2: 00 pm) in die leichte Phase des Zyklus durchgeführt. Die Mäuse wurden mit freiem Zugang zu trockenem Harlan Teklad-Nagetierfutter (W) 8604 und Wasser gehalten, sofern nicht anders angegeben.

Apparatur

Alle experimentellen Manipulationen wurden in den Heimkäfigen durchgeführt. Modifizierte Mohr-Messpipetten wurden verwendet, um dH bereitzustellen2O und Saccharin Zugang. Pipetten wurden durch Entfernen der sich verjüngenden Enden in Glaszylinder umgewandelt. Ein Gummistopfen mit einem durch die Mitte eingeführten Edelstahlstutzen wurde dann in den Boden des Zylinders eingesetzt, und ein ähnlicher Gummistopfen (abzüglich des Stutzens) versiegelte die Oberseite des Zylinders. Aufnahme von dH2O und Saccharin wurden in 1 / 10 ml aufgezeichnet.

Verfahren

Alle Probanden wurden während der gesamten Studie einmal täglich gewogen. Nach der Freisetzung aus der Quarantäne und wie beschrieben wurden die & Dgr; FosB-Überexpressionsmäuse (n = 30) wurden von 100 μg / ml Doxycyclin abgezogen. Diese Mäuse erhielten unverfälschtes dH2O für den Rest der Studie und die andere Hälfte der Mäuse (n = 30), die ΔFosB-Normalgruppen, wurden mit Doxycyclin fortgesetzt. Nach 8 Wochen der & Dgr; FosB-Überexpression wurde die Grundwasseraufnahme bewertet. Für die Grundlinienmessungen wurden alle Mäuse auf einen Wasserentzugsprogramm gesetzt, das aus dem Zugang zu dH bestand2O (mit oder ohne Doxycyclin, abhängig von der Behandlungsgruppe) für 1 hr ab 9: 00 am und für 2 hr ab 2: 00 pm Die Grundeinnahme und das Körpergewicht wurden für die 1-Woche aufgezeichnet. Während des Tests erhielten alle Mäuse am Morgen 1 hr-Zugang zu 0.15% Saccharin, gefolgt von einer intraperitonealen Injektion von Kochsalzlösung (n = 10 / Zelle, 10 mg / kg Kokain (n = 10 / Zelle) oder 20 mg / kg Kokain (n = 10 / Zelle). Geschmack-Wirkstoff-Paarungen traten in fünf Versuchen alle 48-Stunden auf. Um die Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten, erhielten alle Probanden 2-Stunden-Zugang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycyclin jeden Nachmittag und 1 h Zugang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycyclin jeden Morgen zwischen den Konditionierungsversuchen, wie in der Gruppenzuordnung angegeben. Saccharin wurde von der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, bezogen, und Kokain-HCl wurde vom National Institute on Drug Abuse zur Verfügung gestellt. Die Saccharinlösung wurde bei Raumtemperatur vorgelegt.

Resultate und Diskussion

CS Aufnahme

Aufnahme und Körpergewicht wurden unter Verwendung von 2 × 3 × 5-Mischfaktoranalysen von Varianzen (ANOVAs), die sich in der Behandlung unterschieden (normale vs. Überexpression von & Dgr; FosB), Arzneimitteln (Kochsalzlösung, 10 mg / kg Kokain oder 20 mg / kg Kokain) und analysiert Studien (1 – 5). Gegebenenfalls wurden Post-hoc-Tests mit Neuman-Keuls-Tests mit einem Alpha von .05 durchgeführt. Beobachtung von Figure 1 zeigt, dass eine Überexpression von & Dgr; FosB im Striatum eher mit einer Verringerung als einer Erhöhung der durch Kokain induzierten Unterdrückung der Aufnahme des Saccharin-Hinweises verbunden ist.

Figure 1 

Mittlere (± SEM) Aufnahme (ml / 1 h) von 0.15% Saccharin nach fünf Paarungen mit intraperitonealer Injektion von Kochsalzlösung, 10 mg / kg Kokain oder 20 mg / kg Kokain in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linie A-Mäusen mit normal (linkes Feld) oder erhöht ...

Diese Beobachtung wurde durch eine Post-hoc-Analyse einer signifikanten Wechselwirkung von Behandlung × Medikament × Versuch unterstützt. F(8, 212) = 2.08, p <.04. Insbesondere zeigten die Ergebnisse von Post-hoc-Newman-Keuls-Tests, dass die 10 mg / kg-Dosis Kokain in beiden Behandlungsgruppen die CS-Aufnahme zwar nicht wirksam reduzierte (p > 05) war die Dosis von 20 mg / kg bei Mäusen mit erhöhter Expression von ΔFosB weniger wirksam (siehe Figure 1, rechte Tafel). Das heißt, obwohl die Behandlung mit der Dosis von 20 mg / kg Kokain die Aufnahme des Saccharin-Hinweises im Vergleich zu den mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollen jeder Gruppe in den Studien 2 – 5 signifikant verringerte (ps <05) konsumierten Mäuse mit erhöhter Expression von ΔFosB signifikant mehr Saccharin-Cue, das mit 20 mg / kg Kokain gepaart war, als die normalen Expressionskontrollen. Dieses Verhaltensmuster war in den Versuchen 3–5 signifikant ( ps <05).

Körpergewicht

Weder die Überexpression von & Dgr; FosB im Striatum noch die Arzneimittelexposition veränderten das Körpergewicht signifikant. Diese Schlussfolgerung wurde durch einen nicht signifikanten Haupteffekt der Behandlung gestützt. F <1 oder Droge, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Der Haupteffekt von Studien war signifikant, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, was darauf hinweist, dass sich das Körpergewicht in aufeinanderfolgenden Versuchen geändert hat. Obwohl die ANOVA mit 2 × 3 × 6 wiederholten Messungen eine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung × Arzneimittel × Studien ergab, F(10, 265) = 4.35, p <01 waren die Ergebnisse der Post-hoc-Tests unauffällig.

Morgen Wasseraufnahme

Morgenaufnahme von dH2O (ml / h) an den Tagen zwischen den Konditionierungsversuchen (Basislinie, Versuche W1-W4) ist in dargestellt Figure 2 (oben links und rechts).

Figure 2 

Mittlere (± SEM) Aufnahme von dH2O morgens (ml / 1 h; obere Felder) und nachmittags (ml / 2 h; untere Felder) in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-Linie A-Mäusen mit normalen (linken Felder) oder erhöhten (rechten Felder) Werten von ΔFosB im striatum ...

Eine gemischte faktorielle ANOVA mit 2 × 3 × 5 ergab, dass weder die Überexpression von ΔFosB im Striatum noch die Arzneimittelexposition Morgen-dH signifikant änderten2O-Einnahme, wie durch eine nicht signifikante Wechselwirkung von Behandlung × Medikament × Studien angezeigt (F <1). Darüber hinaus weder die Hauptwirkung der Behandlung, F <1 oder Droge, F(2, 53) = 2.55, p = .09, noch die Behandlung × Arzneimittelwechselwirkung, F(8, 212) = 1.57, p = .14 war statistisch signifikant.

Wasseraufnahme am Nachmittag

Aufnahme von dH2O für den 2-hr-Zugriffszeitraum am Nachmittag für alle Versuche ist in dargestellt Figure 2 (untere linke und rechte Platte). Die Hauptwirkung der Behandlung war nicht signifikant (F <1), was darauf hindeutet, dass die Überexpression von ΔFosB den dH am Nachmittag nicht beeinflusst2O Aufnahme insgesamt. Die Hauptwirkung des Arzneimittels erreichte jedoch statistische Signifikanz, F(2, 53) = 7.95, p <001, ebenso wie die Wechselwirkung Behandlung × Arzneimittel × Studien, F(18, 477) = 2.12, p <005. Post-hoc-Tests dieser Drei-Wege-ANOVA ergaben an diesem Nachmittag dH2Die O-Aufnahme in den 10 mg / kg Kokain-Gruppen unterschied sich nicht signifikant von der der Kochsalzlösungskontrollen (ps> 05). Nachmittags dH2Die O-Aufnahme war in den 20 mg / kg-Gruppen im Vergleich zu ihren Salzlösungskontrollen signifikant erhöht, und dieser Effekt war in Konditionierungsversuchen signifikant, in denen Mäuse die Aufnahme des Saccharin-Hinweises am Morgen vermieden hatten (dh Versuche 3, 4 und 5 bei Mäusen) mit normalem & Dgr; FosB und Versuchen 4 und 5 bei Mäusen mit erhöhtem & Dgr; FosB, ps <05).

Experiment 2

Die in Experiment 1 erhaltenen Ergebnisse stimmen nicht mit denen überein, die auf der Grundlage zuvor veröffentlichter Daten vorhergesagt wurden. Mäuse mit erhöhter Expression von & Dgr; FosB zeigten nach wiederholten Saccharin-Kokain-Paarungen eine geringere als eine stärkere Vermeidung eines Saccharin-Hinweises. Für diese Daten gibt es eine Reihe möglicher Erklärungen. Angesichts der Literatur ist es am offensichtlichsten, dass dieses Paradigma eher auf aversive als auf lohnende Arzneimitteleigenschaften anspricht (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Erhöhtes & Dgr; FosB kann dann nicht nur die Reaktion auf belohnende Arzneimitteleigenschaften erhöhen, sondern auch die Reaktion auf aversive Arzneimitteleigenschaften verringern. Wenn dies der Fall ist, kann erwartet werden, dass Mäuse mit erhöhtem & Dgr; FosB auch kleinere LiCl-induzierte CTAs zeigen als Mäuse mit normaler Expression von & Dgr; FosB. Um diese Hypothese zu testen, wurden die gleichen Mäuse in einem standardmäßigen konditionierten Geschmacksaversionsparadigma betrieben, das ihnen 1-h-Zugang zu einer neuen 0.1-M-NaCl-Lösung gewährte und unmittelbar danach intraperitoneal mit Kochsalzlösung, 0.018-M-LiCl oder 0.036-M-LiCl injiziert wurde.

Versandart

Themen

Die Probanden waren 58 (29 überexprimiertes & Dgr; FosB und 29 normales & Dgr; FosB) männliche NSE-tTA × TetOp-& Dgr; FosB Linie A-Mäuse, die in Experiment 1 verwendet wurden. Die Mäuse wurden ausgeglichen, um die zuvor gemachten Erfahrungen mit Saccharin-Kochsalzlösung oder Saccharin-Kokain gleichmäßig auf die Gruppen zu verteilen. Zum Zeitpunkt des Tests hatten Mäuse in der Versuchsgruppe eine Überexpression von & Dgr; FosB im Striatum für ungefähr 17 Wochen, und alle Mäuse wogen zu Beginn des Versuchs zwischen 31.7 und 50.2. Sie wurden einzeln untergebracht und wie oben beschrieben gewartet.

Apparatur

Der Apparat war der gleiche wie der in Experiment 1 beschriebene.

Verfahren

Alle Probanden wurden während der gesamten Studie einmal täglich gewogen. Für Grundlinienmessungen wurden alle Mäuse mit oder ohne Doxycyclin gemäß Gruppenzuordnung in das oben beschriebene Wasserentzugsprogramm (1 hr am und 2 pm) gestellt. Die Grundlinienaufnahme und das Körpergewicht wurden für die 1-Woche aufgezeichnet. Während des Tests erhielten alle Mäuse am Morgen 1 h-Zugang zu 0.1 M NaCl, gefolgt von einer intraperitonealen Injektion von Kochsalzlösung (n = 9 / Zelle), 0.018 M LiCl (n = 10 / Zelle) oder 0.036 M LiCl (n = 10 / Zelle). Bei Ratten wurde die supprimierende Wirkung einer 0.009 M-Dosis von LiCl an die von 10 mg / kg Kokain angepasst (Grigson, 1997). Angesichts der früheren Erfahrungen der Mäuse in Experiment 1 und der Beweise, die zeigen, dass solche früheren Erfahrungen die Entwicklung und / oder Expression einer nachfolgenden CS-unkonditionierten Stimulus-Assoziation (US) verzögern können (Twining et al., 2005) haben wir etwas höhere LiCl-Dosen (0.018 M und 0.036 M) verwendet. Geschmack-Wirkstoff-Paarungen traten in fünf Versuchen alle 48-Stunden auf. Alle Probanden erhielten 2 hr Zugang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycyclin jeden Nachmittag und 1 h Zugang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycyclin jeden Morgen zwischen den Konditionierungsversuchen. NaCl wurde von Fisher Chemical, Pittsburgh, PA erhalten; LiCl wurde von der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, erhalten. Die NaCl-Lösung wurde bei Raumtemperatur vorgelegt.

Resultate und Diskussion

CS Aufnahme

Die Aufnahme wurde unter Verwendung einer gemischten faktoriellen ANOVA-Behandlung mit 2 × 3 × 5 (normal vs. Überexpression von ΔFosB), eines Arzneimittels (Kochsalzlösung, 0.018 M LiCl oder 0.036 M LiCl) und von Studien (1 – 5) analysiert. Gegebenenfalls wurden Post-hoc-Tests mit Neuman-Keuls-Tests mit einem Alpha von .05 durchgeführt. Die Auswirkung der Überexpression von & Dgr; FosB auf das LiCl-CTA-Lernen ist in gezeigt Figure 3.

Figure 3 

Mittlere (± SEM) Aufnahme (ml / 1 h) von 0.1 M NaCl nach fünf Paarungen mit intraperitonealer Injektion von Kochsalzlösung, 0.018 M LiCl oder 0.036 M LiCl in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linie A-Mäusen mit normaler (linkes Feld) ) oder erhöht (rechte Tafel) ...

Die Ergebnisse der ANOVA ergaben eine signifikante Wechselwirkung zwischen Medikament und Studie. F(8, 204) = 5.08, p <001, was zeigt, dass alle Mäuse, unabhängig von der & Dgr; FosB-Expression, die Aufnahme des NaCl CS, das mit dem krankheitsauslösenden Mittel LiCl gepaart worden war, im Vergleich zu den mit Kochsalzlösung behandelten Probanden vermieden. Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Kokain-Daten erreichte die Drei-Wege-ANOVA keine statistische Signifikanz (F <1). Darüber hinaus gab es keine signifikante Wirkung der Behandlung (dh Doxy oder Wasser; F <1), Behandlung × Studieninteraktion (F <1) oder Behandlung × Arzneimittelwechselwirkung (F <1). Trotzdem Beobachtung der in gezeigten Daten Figure 3 legt nahe, dass die supprimierende Wirkung von LiCl wie die von Kokain bei den überexprimierenden ΔFosB-Mäusen geringer gewesen sein könnte. Daher analysierten wir die Behandlungsgruppen separat unter Verwendung von gemischten faktoriellen 3 × 5-ANOVAs mit verschiedenen Wirkstoffen und Studien. Die Ergebnisse dieser ANOVAs bestätigten eine signifikante Wechselwirkung zwischen Drug × Trials F(8, 100) = 3.48, p <001 und die überexprimierten, F(8, 108) = 2.19, p <033, ΔFosB-Mäuse. Post-hoc-Tests zeigten eine signifikante Verringerung der CS-Aufnahme durch die höhere LiCl-Dosis in den Versuchen 3–5 für die normalen Mäuse und in den Versuchen 3 und 4 für die überexprimierenden Mäuse (ps <05).

Trotz einer relativ hohen Probengröße sind die LiCl-Daten variabler als die Kokain-Daten in Experiment 1. Die Variabilität in Figure 3 hängt wahrscheinlich mit der Vorgeschichte der Behandlung mit Kochsalzlösung oder Kokain in Experiment 1 zusammen. Um diese Hypothese zu testen, analysierten wir die LiCl-CTA-Daten erneut unter Verwendung einer gemischten faktoriellen 2 × 2 × 3-ANOVA-Anamnese (Kochsalzlösung vs. Kokain), Behandlung (normal vs. Überexpression von ΔFosB), Medikament (Kochsalzlösung, 5 M LiCl oder 0.018 M LiCl) und Versuche (0.036 – 1). Der Einfachheit halber spiegelte die Kokainanamnese einen Durchschnitt der Daten von Mäusen wider, die bereits Erfahrungen mit 5 mg / kg und 10 mg / kg Kokain gesammelt hatten. Ähnlich wie die Ergebnisse der ersten Analyse erreichte auch die Vierwege-Wechselwirkung keine statistische Signifikanz. F(8, 180) = 1.34, p = .22. Eine Vorgeschichte von Saccharin-Kochsalzlösung- oder Saccharin-Kokain-Paaren trägt dann wahrscheinlich zur Variabilität der Daten bei, die Auswirkung ist jedoch nicht einheitlich, und die Einbeziehung des Verlaufsfaktors ist nicht hilfreich, um statistisch signifikante Unterschiede in der Größe des LiCl- induzierte CTA zwischen den normalen & Dgr; FosB-Mäusen und den Mäusen mit einer Überexpression von & Dgr; FosB. In der Summe unterdrückt LiCl die Aufnahme von NaCl CS, und obwohl die Tendenz zu einer leicht verminderten Wirkung bei überexprimierenden ΔFosB-Mäusen besteht, erreichte der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen keine statistische Signifikanz.

Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse der Experimente 1 und 2, dass Mäuse mit erhöhtem ΔFosB nach Saccharin-Kokain-Paarungen signifikant mehr Sac-Charin-CS verbrauchen und nach NaCL-LiCl-Paarungen tendenziell mehr NaCl-CS verbrauchen. Die Tendenz, mehr Arzneimittel-assoziierte CS zu konsumieren (insbesondere in Experiment 1), kann das Ergebnis einer Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber den Belohnungseigenschaften des Saccharins und / oder des NaCl-CS sein, da bekanntermaßen erhöhte Konzentrationen von & Dgr; FosB damit assoziiert sind Steigerung der Reaktionsfähigkeit auf andere natürliche Belohnungen wie Lebensmittelpellets (Olausson et al., 2006) und Radlauf (Werme et al. 2002). Experiment 3 testet, ob diese Mäuse mit erhöhten Konzentrationen von ΔFosB im Striatal stärker auf die vorteilhaften Eigenschaften einer Reihe von Konzentrationen von Saccharose und Salz in Zweiflaschen-Einnahmetests mit Wasser ansprechen.

Experiment 3

Experiment 3 wurde entwickelt, um die Hypothese zu untersuchen, dass die verringerte Unterdrückung der CS-Aufnahme durch die überexprimierenden ΔFosB-Mäuse in Experiment 1 ein Ergebnis der Erhöhung des wahrgenommenen Belohnungswerts nicht nur des Medikaments des Missbrauchs, sondern auch des natürlichen Saccharin-Belohnungshinweises war. Um diese Hypothese zu bewerten, untersuchten wir mit Einflaschen- und Zweiflaschen-Einnahmetests die Auswirkung der Überexpression von ΔFosB auf die Einnahme eines belohnenden (Saccharose-) Stimulus. Angesichts der Tendenz dieser Mäuse, nach NaCl-LiCl-Paarungen in Experiment 2 das NaCl-CS zu überfressen, verwendeten wir auch Einflaschen- und Zweiflaschen-Einnahmetests, um die Auswirkung eines erhöhten ΔFosB auf die Einnahme eines Konzentrationsbereichs von zu untersuchen mehr "neutrale" NaCl-Lösungen. Es wurden drei Konzentrationen von NaCl (0.03 M, 0.1 M und 0.3 M) und Saccharose (0.01 M, 0.1 M und 1.0 M) untersucht. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Aufnahme von Saccharose bei den experimentellen Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen höher sein sollte, wenn die Erhöhung von ΔFosB den lohnenden Wert natürlicher Belohnungen erhöht.

Versandart

Themen

Die Probanden waren 28 (14 überexprimiertes & Dgr; FosB und 14 normales & Dgr; FosB) männliche NSE-tTA × TetOp-& Dgr; FosB Linie A-Mäuse, die in Experiment 1 verwendet wurden. Zum Zeitpunkt des Tests hatten Mäuse in der Versuchsgruppe eine Überexpression von & Dgr; FosB im Striatum für ungefähr 25 Wochen. Darüber hinaus hatten Mäuse in einem erfolglosen Experiment mit antizipativem Kontrast zuvor Erfahrungen mit Saccharin-Saccharose-Paaren gesammelt (die Parameter, die den antizipativen Kontrast bei Mäusen stützen, werden noch untersucht). Zu Beginn des Experiments wogen die Mäuse zwischen 31.5 und 54.5 g. Sie wurden wie zuvor beschrieben untergebracht und gewartet.

Apparatur

Die Apparatur war dieselbe wie die in Experiment 1 beschriebene.

Verfahren

Alle Probanden wurden einmal täglich gewogen. Während der Gewöhnungszeit von 4-Tagen erhielt jede Maus 1-Stunden-Zugang zu dH2O am Morgen und 2 hr Zugang am Nachmittag. Während des Experiments zeigten Mäuse mit erhöhtem ΔFosB (n = 14) erhalten dH2O, um jeden Nachmittag zu rehydrieren, und Mäuse mit normalem ΔFosB (n = 14) erhielt 100 μg / ml Doxycyclin. Drei Konzentrationen von NaCl (0.03 M, 0.1 M und 0.3 M) und Saccharose (0.01 M, 0.1 M und 1.0 M) wurden als Geschmacksstoffe verwendet. Jede Konzentration wurde den Mäusen während des morgendlichen 1-Stunden-Zeitraums für 3 aufeinanderfolgende Tage präsentiert. Die ersten 2-Tage waren Ein-Flaschen-Präsentationen des Verkosters, und der 3-Tag bestand aus einer Zwei-Flaschen-Präsentation des Verkosters und von dH2O. Die Position der Flaschen wurde links und rechts in Gruppen und über zwei Flaschentests hinweg ausgeglichen. Die Lösungen wurden in aufsteigender Reihenfolge präsentiert und die Aufnahme von NaCl wurde vor der Saccharose getestet. Zwei dH2Nur-O-Versuche wurden zwischen NaCl- und Saccharosetests durchgeführt. Die Aufnahme wurde an jedem Tag auf den nächsten 1 / 10 ml genau gemessen.

Datenanalyse

Die Daten wurden mit analysiert t testet mit einem Alpha von .05.

Resultate und Diskussion

Die Daten aus den Zweiflaschentests waren am aussagekräftigsten und werden daher hier vorgestellt (vgl Figure 4). Die Einflaschen-Grundwasseraufnahme wird ebenfalls als Bezugspunkt angegeben.

Figure 4 

Mittlere (± SEM) Aufnahme (ml / 1 h) eines Konzentrationsbereichs von NaCl (obere Felder) und Saccharose (untere Felder) im Vergleich zu dH2O in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-Linie A-Mäuse mit normalen (linkes Feld) oder erhöhten (rechtes Feld) Werten von ΔFosB ...

NaCl-Präferenz

Insgesamt verhinderte die Vorgeschichte des CTA-Lernens für die 0.1 M-NaCl-Lösung nach Paarbildung mit den relativ niedrigen LiCl-Dosen nicht den Ausdruck von Präferenz-Abneigungs-Funktionen gegen steigende NaCl-Konzentrationen, wenn sie im Einnahmetest untersucht wurden. Bei Mäusen mit normalem ΔFosB (oberes linkes Feld) unterschied sich die Aufnahme der beiden niedrigsten NaCl-Konzentrationen (0.03 M und 0.1 M) nicht von der Aufnahme von dH2O in den Zwei-Flaschen-Tests (ps> 05). Die höchste Konzentration an NaCl (0.3 M) war jedoch signifikant weniger bevorzugt als dH2O (p <.0001), was mit der aversiven Natur dieser Konzentration übereinstimmt (Bachmanov, Beauchamp & Tordoff, 2002). Bei den Mäusen mit erhöhtem ΔFosB (oberes rechtes Feld) war ein ähnliches Muster bei der 0.3 M-Konzentration von NaCl (p <01), was darauf hinweist, dass die Erhöhung von & Dgr; FosB die Reaktion auf diesen aversiven Stimulus nicht signifikant veränderte. Ein anderes Muster trat jedoch bei den niedrigeren NaCl-Konzentrationen auf. Insbesondere Ratten mit erhöhter Expression von ΔFosB zeigten eine Präferenz für die niedrigeren Konzentrationen von 0.03 M und 0.1 M NaCl im Vergleich zu dH2O in den Zwei-Flaschen-Tests (ps <03). Eine Erhöhung von & Dgr; FosB kann dann die Präferenz für niedrigere NaCl-Konzentrationen von neutral zu bevorzugt verschieben.

Saccharosepräferenz

Analysen mit t Tests für abhängige Proben zeigten, dass bei Mäusen mit normalem & Dgr; FosB die Aufnahme der niedrigsten Saccharosekonzentration (0.01 M) sich nicht signifikant von dH unterschied2O (p = .82). Im Gegensatz dazu waren die 0.1 M- und 1.0 M-Saccharosekonzentrationen gegenüber dH signifikant bevorzugt2O (ps <0001). Bei den Mäusen mit erhöhtem ΔFosB war Saccharose gegenüber dH signifikant bevorzugt2O über alle getesteten Konzentrationen (ps <02). Dieser Befund stützt die Schlussfolgerung, dass eine Erhöhung von ΔFosB die Präferenz für natürliche Belohnungen erhöht.

Allgemeine Diskussion

Die Daten in diesem Artikel zeigen, dass die Erhöhung von & Dgr; FosB im Striatum mit einer abgeschwächten kokaininduzierten Unterdrückung der Saccharinaufnahme verbunden ist. Dieser Befund widerspricht unserer ursprünglichen Prognose, dass solche Erhöhungen die unterdrückende Wirkung von Kokain fördern sollten. Insbesondere die Erhöhung von & Dgr; FosB erhöht den Belohnungswert von Drogenmissbrauch (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999) und Tiere mit einem zu Sucht neigenden Phänotyp oder mit chronischem Morphin in der Vorgeschichte (beide führen zu einem Anstieg von & Dgr; FosB) zeigen eine stärkere medikamenteninduzierte Unterdrückung der Saccharinaufnahme im Vergleich zu Kontrollen (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die Probanden in den vorherigen Experimenten nicht nur einen erhöhten ΔFosB-Wert besaßen, sondern auch die unzähligen neuronalen Anpassungen, die sich aus der Exposition gegenüber Drogenmissbrauch oder dem suchtgefährdeten Phänotyp ergeben (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Diese zusätzlichen Anpassungen trugen zweifellos zum Verhalten bei und bieten eine mögliche Verwechslungsgefahr, wenn versucht wird, die Rolle von & Dgr; FosB an sich bei der medikamenteninduzierten Unterdrückung der CS-Aufnahme zu interpretieren. Diese Verwirrung wurde in diesen Experimenten kontrolliert (dh alle Probanden waren mit Ausnahme der Erhöhungen von & Dgr; FosB gleich), was eine direktere Interpretation der Rolle von & Dgr; FosB in dem Phänomen ermöglichte. Wie oben angegeben, zeigen die aktuellen Daten, dass die durch Kokain induzierte Unterdrückung der Saccharinaufnahme in Gegenwart von erhöhtem striatalem & Dgr; FosB auftritt, die Wirkung jedoch im Vergleich zu Kontrollen abgeschwächt ist. Die Erhöhung von & Dgr; FosB im Striatum dient dann eher dazu, die durch Kokain induzierte Unterdrückung der Saccharinaufnahme zu verringern als zu verstärken.

Es gibt verschiedene Interpretationen des abgeschwächten Effekts, die relativ schnell ausgeschlossen werden können. Erstens ist es möglich, dass Erhöhungen von & Dgr; FosB den Belohnungswert von Kokain verringern. Dies scheint eine unwahrscheinliche Erklärung zu sein, da in der umfangreichen Literatur ein Zusammenhang zwischen erhöhtem ΔFosB und einem Anstieg des wahrgenommenen Belohnungswerts von Kokain und anderen Drogen des Missbrauchs besteht (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Zweitens kann die Abschwächung Speziesunterschiede bei der arzneimittelinduzierten Unterdrückung und den Verhaltenseffekten von & Dgr; FosB widerspiegeln. Auch in der Literatur wird diese Möglichkeit nicht unterstützt, da Ratten und Mäuse ähnliche Tendenzen bei der medikamenteninduzierten Unterdrückung der CS-Aufnahme aufweisen (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) und Verhaltenssensibilisierung durch ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariouet al., 2006). Schließlich ist es möglich, dass eine Erhöhung von & Dgr; FosB ein allgemeines assoziatives Defizit erzeugt, das die durch Kokain induzierte Unterdrückung der Saccharinaufnahme abschwächt. Auch diese Möglichkeit erscheint unwahrscheinlich, da Störungen dieser Art nicht im Lernen oder in der Leistung des operanten Verhaltens zu sehen sind (Colby et al., 2003) und der Erwerb des LiCl-induzierten CTA unterschied sich nicht signifikant als Funktion der & Dgr; FosB-Expression in Experiment 2. Die & Dgr; FosB überexprimierenden Mäuse verhalten sich auch im Morris-Wasserlabyrinth und an konditionierten Orten normal (Kelz et al., 1999).

Eine andere Möglichkeit ergibt sich aus einer herkömmlichen CTA-Interpretation der Daten in Experiment 1. Das heißt, wenn die durch Kokain induzierte Unterdrückung der Aufnahme des Saccharin-Hinweises durch aversive Arzneimitteleigenschaften getrieben würde, würde man den Schluss ziehen, dass erhöhtes & Dgr; FosB den Einfluss dieser aversiven Arzneimitteleigenschaften zumindest teilweise verringerte. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass Missbrauchsdrogen aversive Eigenschaften haben. Es hat sich gezeigt, dass Kokain panikartige Flugreaktionen verstärkt (Blanchard, Kaawaloa, Hebert & Blanchard, 1999) und Abwehrverhalten (Blanchard & Blanchard, 1999) in Mäusen. Trotzdem deuten die meisten Beweise darauf hin, dass Drogenmissbrauch die CS-Aufnahme durch Belohnung der Drogeneigenschaften unterdrücken (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler & Geddes, 2008). Zum Beispiel Läsionen des gustatorischen Thalamus (Grigson, Lyuboslavsky & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatorische Thalamocorticol-Schleife (Geddes, Han & Grigson, 2007) und Inselrinde (Geddes, Han, Baldwin, Norgren & Grigson, 2008; Mackey, Keller & van der Kooy, 1986) die Unterdrückung eines Saccharin-Hinweises durch Saccharose und Drogen des Missbrauchs, aber nicht durch LiCl stören. In ähnlicher Weise zeigen selektive Rattenstämme eine unterschiedliche Unterdrückung für ein Medikament des Missbrauchs oder der Saccharose US, jedoch nicht für ein LiCl US (Glowa, Shaw & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Ähnliche Dissoziationen wurden bei Manipulationen des Entbehrungszustands nachgewiesen (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase & Wheeler, 1999) und bei Ratten mit chronischer Morphinanamnese (Grigson et al., 2001). Zusätzlich hatte in den Experimenten 3 und 2 die Erhöhung von & Dgr; FosB keine Auswirkung auf die unkonditionierte bzw. die konditionierte Reaktion auf aversive Stimuli. Im Vergleich zu normalen Mäusen zeigten Mäuse mit erhöhtem & Dgr; FosB in Experiment 0.3 eine ähnliche Abneigung gegen die potente 3 M NaCl-Lösung und in Experiment 2 eine statistisch ähnliche Abneigung gegen die LiCl-assoziierte CS.

Abgesehen von diesen Beweisen haben wir in einer kürzlich durchgeführten Studie Beweise dafür erhalten, dass die durch Kokain induzierte Unterdrückung der Aufnahme eines Saccharin-Hinweises mit dem Einsetzen eines konditionierten aversiven Zustands verbunden ist (Wheeler et al., 2008). Wir nehmen an, dass der aversive Zustand größtenteils durch die Entwicklung eines Queue-induzierten Rückzugs vermittelt wird (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Es könnte daher die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Zunahme von & Dgr; FosB im Striatum zu einer geringeren Vermeidung des mit dem Arzneimittel verbundenen Hinweises führt, da das Arzneimittel die Entwicklung eines weniger durch den Hinweis induzierten Entzugs unterstützt. Obwohl dies möglich ist, scheint es auch schwierig zu sein, diese Schlussfolgerung zu akzeptieren, da bei Ratten eine stärkere Abneigung gegen die CS (gemessen an einem Anstieg des aversiven Geschmacksreaktivitätsverhaltens) mit einem Anstieg des Ansprechens auf das Arzneimittel einhergeht (Wheeler et al., 2008). Unter Verwendung dieser Logik wären wir gezwungen zu folgern, dass Mäuse mit erhöhtem ΔFosB, wie gezeigt wurde, besser auf die lohnenden Eigenschaften des Arzneimittels ansprechen, aber auch ein geringeres cue-induziertes Verlangen oder Zurückziehen aufweisen. Dies scheint unwahrscheinlich.

Eine heuristischere Erklärung für den abgeschwächten Effekt in den aktuellen Daten ist, dass, obwohl eine Erhöhung von & Dgr; FosB die Belohnungseffekte von Kokain in diesen Mäusen erhöhte, dies auch den wahrgenommenen Belohnungswert von Saccharin erhöhte. Wenn ΔFosB den absoluten Belohnungswert von Saccharin und Kokain auf ähnliche Weise erhöht, würde der wahrgenommene Anstieg des Belohnungswerts von Saccharin größer sein (verglichen mit Kokain), wie es durch das Weber-Gesetz angegeben ist (dh die Empfindlichkeit für eine wahrgenommene Änderung hängt umgekehrt von der absoluten Stärke der Stimuli ab ; Weber, 1846). Eine solche Erhöhung der relativen CS-Schmackhaftigkeit würde den relativen Unterschied zwischen den Belohnungen verringern und den Belohnungsvergleichseffekt abschwächen (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky & Krauss, 1994). Diese Interpretation wird weiter durch die Literatur gestützt, die zeigt, dass die Erhöhung von & Dgr; FosB ansteigt, wenn natürliche Belohnungen berücksichtigt werden. Zum Beispiel, Rad läuft (Werme et al., 2002) und Motivation für Lebensmittelpellets (Olausson et al., 2006) nehmen beide mit der Erhöhung von & Dgr; FosB zu. Zusätzlich zeigen die in Experiment 3 erhaltenen Daten, dass die Erhöhung von ΔFosB die Präferenz für Saccharose (0.03 M, 0.1 M und 0.3 M) und für niedrigere Konzentrationen von NaCl (0.01 und 0.1 M) in Zweiflaschen-Tests mit Wasser erhöht.

Das Ziel dieses Experiments war es, die Wirkung von erhöhtem ΔFosB im Belohnungsvergleich zu evaluieren, einem Verfahren, das die drogeninduzierte Abwertung natürlicher Belohnungen menschlicher Abhängiger modellieren sollte (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Sucht hat einen komplexen Verhaltensphänotyp, und viele Faktoren sind an der Verhaltensäußerung von Sucht beteiligt. Auf der Grundlage der aktuellen Literatur scheint jedoch die Erhöhung von & Dgr; FosB, die durch chronische Exposition gegenüber Drogenmissbrauch hervorgerufen wird, eine Rolle bei der Sensibilisierung der belohnenden Wirkungen der Droge zu spielen (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) und in verstärkter Reaktion auf natürliche Belohnungen (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Dieser Artikel beleuchtet die Wirkung von ΔFosB bei der Wechselwirkung dieser Belohnungen. Die Erhöhung von & Dgr; FosB scheint für die arzneimittelinduzierte Abwertung des Saccharin-Hinweises nicht notwendig zu sein. Tatsächlich unterdrückten Kontrollmäuse die Aufnahme des Saccharin-Hinweises angemessen. Vielmehr legen unsere Daten nahe, dass die Erhöhung von & Dgr; FosB im Striatum diesem Phänomen entgegenwirken kann, indem der wahrgenommene Unterschied im Belohnungswert zwischen natürlichen Belohnungen und Drogen des Missbrauchs verringert wird. Auf diese Weise können Mäuse mit diesem Phänotyp tatsächlich besser vor Medikamenten geschützt werden, wenn sie über tragfähige natürliche Belohnungen verfügen. Der Zugang zu Saccharin hemmt die Dopaminreaktion des Nucleus accumbens auf die anfängliche Injektion von Morphin bei Sprague-Dawley-Ratten (Grigson & Hajnal, 2007) und ein kurzer täglicher Zugang zu einer schmackhaften Saccharoselösung verringert die Bereitschaft der Ratten, früh im Erwerbsstadium für Kokain zu arbeiten (Zwirnerei, 2007) Obwohl die Erhöhung von & Dgr; FosB Ratten und Mäusen in Abwesenheit alternativer Belohnungen für das Drogenkonsumverhalten prädisponieren kann, kann sie das Subjekt in Gegenwart einer realisierbaren alternativen natürlichen Belohnung vor dem Drogenkonsumverhalten schützen.

Anerkennungen

Diese Untersuchung wurde durch die Zuschüsse des öffentlichen Gesundheitswesens für DA09815 und DA024519 sowie durch den staatlichen Entschädigungsfonds für Tabak 2006 – 07 der PA unterstützt.

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