Reward Network Immediate frühe Genexpression bei Stimmungsschwankungen (2017)

. 2017; 11: 77.

Veröffentlicht online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstrakt

In den letzten drei Jahrzehnten wurde deutlich, dass eine fehlerhafte Funktion des Netzwerks miteinander verbundener Gehirnregionen, die für die Verarbeitung von Belohnungen und motiviertem Verhalten verantwortlich sind, einer Vielzahl von Stimmungsstörungen, einschließlich Depressionen und Angstzuständen, zugrunde liegt. Es ist auch klar, dass stressbedingte Veränderungen in der Aktivität des Belohnungsnetzwerks, die sowohl normalem als auch pathologischem Verhalten zugrunde liegen, auch Veränderungen in der Genexpression verursachen. Hier versuchen wir, den Belohnungsschaltkreis zu definieren und die bekannten und potenziellen Beiträge aktivitätsabhängiger Veränderungen der Genexpression innerhalb dieses Schaltkreises zu stressbedingten Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit Stimmungsstörungen zu untersuchen und stellen einige dieser Effekte denen gegenüber, die durch die Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen hervorgerufen werden. Wir konzentrieren uns auf eine Reihe von unmittelbar frühen Genen, die durch Stress innerhalb dieses Schaltkreises reguliert werden, und auf ihre sowohl gut erforschten als auch relativ neuen Verbindungen zur Schaltkreisfunktion und nachfolgenden belohnungsbezogenen Verhaltensweisen. Wir kommen zu dem Schluss, dass IEGs eine entscheidende Rolle bei der stressabhängigen Umgestaltung der Belohnungsschaltkreise spielen und dass sie möglicherweise als Eingriff in die molekularen, zellulären und Schaltkreisebenenmechanismen der Ätiologie und Behandlung von Stimmungsstörungen dienen.

Stichwort: Depression, Belohnungssystem, Immediate Early Gene (IEG), FosB/ΔFosB, CREB, Accumbens, Hippocampus, Stimmungsstörungen

Einleitung

Neuroschaltkreise haben sich entwickelt, um Verhaltensweisen, die zur evolutionären Fitness beitragen, mit Lustgefühlen zu belohnen und einzelne Organismen zu Wertschätzung und Wiederholung von Handlungen zu motivieren, die die Wahrscheinlichkeit der Vermehrung ihres genetischen Materials erhöhen. Dazu können Sex, der Verzehr bestimmter Nahrungsmittel, die Betreuung des Nachwuchses oder soziale Aktivitäten gehören. Allerdings kann die moderne menschliche Umwelt, die über reichlich Ressourcen und Zugang zu angenehmen Reizen verfügt, eine erhöhte Belohnungsverarbeitung ermöglichen, um maladaptive Beschäftigungen wie übermäßiges Essen oder Drogen- oder Sexsucht hervorzurufen (Berridge und Kringelbach, ). Umgekehrt trägt ein Mangel an Belohnungsverarbeitung zu den anhedonischen Symptomen von Stimmungsstörungen wie Depressionen bei (Nestler, ; Lukasing et al., ), und die aktuelle Behandlung und Forschung bei Stimmungsstörungen konzentriert sich auf die Schaltkreise, die der Belohnung zugrunde liegen, und auf die Mechanismen, die zu einer fehlerhaften Belohnungsverarbeitung beitragen können.

Belohnende Verhaltensweisen werden bevorzugt, weil sie verstärkt werden. Dieser Prozess erfordert, dass sie: (1) positive Emotionen (Vergnügen) hervorrufen, (2) Lernen anregen und (3) zusätzliches Konsumverhalten (z. B. Essen, Kopulation, Interaktion usw.) hervorrufen. Daher muss der Belohnungsschaltkreis Informationen aus Gehirnstrukturen integrieren, die Lustgefühle, die Bildung und Speicherung von Erinnerungen sowie die Entscheidungsfindung und Verhaltensausgabe steuern. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde immer deutlicher, dass Veränderungen in der Gentranskription innerhalb dieses Belohnungsschaltkreises zur Entwicklung von Stimmungsstörungen beitragen (Nestler, ). Diese krankheitsbedingten Veränderungen können so unterschiedliche Mechanismen wie Histon- und DNA-Modifikation, nichtkodierende RNA-Expression sowie die Induktion und Aktivität von Transkriptionsfaktoren umfassen (Dalton et al., ; Geaghan und Cairns, ; Nestler, ). Die Expression vieler Transkriptionsfaktoren, die an diesen Prozessen beteiligt sind, wird durch die neuronale Aktivität streng reguliert, und solche Transkriptionsfaktoren gehören zu einer Klasse von Molekülen, die als unmittelbar frühe Gene (IEGs) bezeichnet werden. Diese IEGs stellen einen besonders attraktiven Mechanismus für Erkrankungen mit Anhedonie dar, da die neuronale Aktivität des Belohnungsschaltkreises in vielen Depressionsmodellen verändert ist (Russo und Nestler, ; Lammel et al. ), und daher ist die Expression vieler IEGs in denselben Modellen fehlreguliert (Reul, ; Nestler, ). Um die Ätiologie menschlicher Stimmungsstörungen vollständig zu entschlüsseln, ist es daher von entscheidender Bedeutung, dass wir die Regulierung von IEGs im Belohnungsschaltkreis sowohl unter Grund- als auch unter Krankheitsbedingungen aufdecken. Diese Übersicht befasst sich mit den Fortschritten bei der Identifizierung der Regulierung und der nachgeschalteten Ziele von IEGs in den Gehirnregionen, die die Belohnungsschaltkreise umfassen, sowie mit den aktuellen Erkenntnissen, die Belohnungsschaltkreis-IEGs mit Stressreaktionen und Stimmungsstörungen in Verbindung bringen.

Das Belohnungsnetzwerk der Cortico-Basalganglien

Das zentrale Merkmal des Belohnungsschaltkreises ist die Freisetzung von Dopamin (DA) aus den Neuronen des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA) in limbische Gehirnregionen, die die Vorhersage, Wahrnehmung und Verarbeitung von Belohnungsreizen steuern. VTA-DA-Neuronen haben große Projektionen zum präfrontalen Kortex (PFC; der mesokortikale Weg) und zum Nucleus accumbens (NAc; der mesolimbische Weg), projizieren aber auch zum Hippocampus, zur Amygdala und zu mehreren anderen Vorderhirnregionen. Es wird angenommen, dass die mesokortikale DA an emotionalen Reaktionen und der Kontrolle der Kognition beteiligt ist (Nestler et al., ), während mesolimbische DA traditionell mit Belohnung und motiviertem Verhalten verbunden ist. Die mesolimbische DA-Freisetzung aktiviert Dopaminrezeptoren (DRs) auf NAc-Medium Spiny Neurons (MSNs), GABAergen Zellen, die aus zwei weitgehend getrennten Populationen bestehen, die überwiegend entweder D1- oder D2-DRs exprimieren (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1-MSNs bilden den „direkten“ Weg, der letztendlich den thalamokortikalen Antrieb erhöht, während D2-MSNs den „indirekten“ Weg bilden, der zu einem verringerten thalamokortikalen Antrieb führt. Da D1-DRs die Reaktion auf glutamaterge Erregung erhöhen, während D2-DRs diese Glutamat-Erregbarkeit verringern, erleichtert die VTA-DA-Freisetzung den direkten Weg und bremst gleichzeitig den indirekten Weg, mit der kombinierten Wirkung eines erhöhten kortikalen Antriebs.

NAc-MSNs erhalten glutamaterge Inputs von mehreren kortikalen und limbischen Strukturen, einschließlich medialer und lateraler Abteilungen des PFC, ventralem Hippocampus (vHPC), basolateraler Amygdala (BLA) und medialem Thalamus (Sesack und Grace, ; Floresco, ). PFC-Einträge in NAc regulieren zielgerichtete Verhaltensweisen, wie das Suchen und Konsumieren von Substanzen/Aktivitäten, die mit Belohnung verbunden sind, einschließlich Essen, Sex, Drogen und soziale Interaktionen (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), Bereitstellung der „exekutiven Kontrolle“, die für die Planung und Durchführung von Maßnahmen zur Erlangung von Belohnungen erforderlich ist. vHPC-Eingaben in NAc liefern vermutlich Informationen über die affektive Wertigkeit von Orten im Raum und frühere Erfahrungen, die durch emotionales Lernen generiert wurden. Dies gilt sowohl für positive als auch für negative emotionale Zustände, d. h. für belohnungs- und abneigungsbasiertes Lernen, einschließlich kontextabhängiger Angstkonditionierung, Essverhalten und Reaktionen auf Drogenmissbrauch (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski und Grill, ). Während die allgemeine BLA-Aktivität und BLA-Projektionen auf viele andere Gehirnregionen angstbezogenes Lernen und Verhalten regulieren, erhöhen glutamaterge Eingaben von BLA auf NAc-MSNs die Suche nach Belohnungen und unterstützen positive Verstärkung (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak und Tye, ).

Viele dieser glutamatergen NAc-Eingaberegionen projizieren auch untereinander, und NAc-MSNs senden und empfangen auch GABAerge Projektionen zum und vom VTA. Dies führt zu einem komplexen Belohnungsnetzwerk zwischen Cortico-Basalganglien (Sesack und Grace, ; Floresco, ), eine vereinfachte Version davon wird hier vorgestellt (Abbildung (Abbildung1A) .1A). Die ultimative Funktion dieses Netzwerks besteht darin, kortikale/limbische glutamaterge Signale, die exekutive Kontrolle, Gedächtnis und Emotionen repräsentieren, mit der dopaminergen Belohnungsverarbeitung zu regulieren und zu integrieren, um die thalamokortikalen Ausgänge zu steuern, die das Verhalten steuern. Entscheidend ist, dass viele der an diesem Kreislauf beteiligten Regionen langfristige Veränderungen in der Genexpression und Zellfunktion erfahren, oft als Folge von Stressbelastung, die zu Stimmungsstörungen führen können, und diese Veränderungen resultieren teilweise aus einer fehlerhaften Expression und Funktion von IEGs. Dies zeigt sich insbesondere an stressbedingten Veränderungen in der Struktur von Belohnungsnetzwerkneuronen.

Figure 1  

Belohnungsnetzwerk der Cortico-Basalganglien. (A) Der Nucleus accumbens (NAc) integriert glutamaterge Inputs (rot), die räumliches (ventraler Hippocampus, vHPC), emotionales (basolaterale Amygdala, BLA) und exekutives (präfrontaler Kortex, PFC) Verhalten regulieren ...

Chronischer sozialer Niederlagenstress, ein Nagetiermodell der Depression, führt zu einem Anstieg der dendritischen Wirbelsäulendichte bei NAc-MSNs (Abbildung (Abbildung1B) .1B). Dendritische Stacheln von MSN sind das strukturelle Korrelat glutamaterger Inputs, und die Anzahl und Form der Stacheln repräsentieren die Anzahl und Stärke dieser einzelnen Inputs. Die im NAc nach chronischem sozialem Niederlagenstress (CSDS) beobachtete erhöhte Wirbelsäulendichte ist hauptsächlich auf eine Zunahme der Anzahl unreifer Stummelstacheln zurückzuführen, und es gibt keine Veränderung bei reifen pilzförmigen Stacheln (Christoffel et al., ). Stubby Spines sind mit kleineren postsynaptischen Dichten (PSDs) und schwächeren Reaktionen auf Glutamat verbunden, aber die Zunahme ihrer Dichte nach Stress kann eine Zunahme der glutamatergen Signalübertragung an das NAc bedeuten und geht tatsächlich mit einer Zunahme der Anzahl (aber nicht der Amplitude) von erregenden postsynaptischen Miniaturpotentialen (mEPSPs) einher; Christoffel et al., ). Zusätzlich zu Stressparadigmen wie CSDS erhöht auch die Verabreichung von Psychostimulanzien wie Kokain die Dichte dendritischer Dornen, hauptsächlich aufgrund einer Zunahme der Anzahl dünner Dornen (Robinson und Kolb, ; Russo et al. ), eine Form, die ebenfalls als unreif gilt. Im Gegensatz zu Stress erhöht die Verabreichung von Stimulanzien jedoch die Komplexität der dendritischen Wirbelsäule in NAc-MSNs, wobei viele Wirbelsäulen Verzweigungen mit mehreren Köpfen aufweisen (Robinson und Kolb, ; Zahl Abbildung1B) .1B). Diese Zunahme der Komplexität kann auf eine Neuorganisation und einen Anstieg der synaptischen Signalübertragung zurückzuführen sein, was auf eine Veränderung der Schaltkreisfunktion nach der Einnahme von Medikamenten hinweist. Viele Genprodukte können an der Regulierung dendritischer Dornen in gestressten und medikamentenexponierten Zuständen beteiligt sein, darunter mehrere der unten diskutierten IEGs (z. B. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al. ). Ein besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen der IEG-Expression und der strukturellen und funktionellen Plastizität des Belohnungsnetzwerks ist entscheidend für die Entwicklung unseres Verständnisses von Stimmungs- und Suchtpathologien.

cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB)

CREB ist ein Transkriptionsfaktor, der als Reaktion auf die Aktivierung von Signalwegen, an denen cAMP und Ca beteiligt sind, an das kanonische cAMP-Response-Element (CRE) in der DNA bindet2+/Calmodulin oder verschiedene Wachstumsfaktoren und/oder Zytokine. CREB-Aktivierung der Zielgentranskription (Abbildung (Abbildung2) 2) wird durch Phosphorylierung an Serin 133 durch Proteinkinase A (PKA, stromabwärts von cAMP), Ca, kontrolliert2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IV (CaMKIV, stromabwärts von Ca2+) und/oder MAP-Kinase-Signalisierung (stromabwärts von Wachstumsfaktoren und Zytokinen; Kida und Serita, ). Die Phosphorylierung von Ser133 fördert die Interaktion mit dem CREB-bindenden Protein (CBP), einem entscheidenden Schritt für die Transkriptionsaktivierung (Chrivia et al., ). Die frühesten und umfangreichsten Studien zur Rolle von CREB bei der neuronalen Funktion konzentrierten sich auf seine Kontrolle der Gentranskription, die der langfristigen Potenzierung von Synapsen und der Gedächtnisbildung zugrunde liegt. CREB ist entscheidend für das Gedächtnis und die synaptische Plastizität der wirbellosen Meeresschnecke Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) und Fruchtfliege (Yin et al., ) und das Langzeitgedächtnis ist bei CREB-Funktionsverlustmäusen beeinträchtigt, bei CREB-Funktionsgewinnmäusen jedoch verstärkt, hauptsächlich aufgrund seiner Rolle im Hippocampus (zusammengefasst in Kida und Serita, ).

Figure 2  

Signalwege, die zur CREB-Aktivierung führen. Extrazelluläre Signale und Änderungen im Membranpotential aktivieren Rezeptoren und Kanäle, darunter: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Glutamatrezeptoren vom NMDA-Typ (NMDAR), spannungsgesteuertes Ca2+ Kanäle (VGCC), ...

CREB wird in NAc durch die Einwirkung verschiedener Stressfaktoren stimuliert, und seine Aktivierung in NAc wurde mit einer Vielzahl emotionaler Reaktionen in Verbindung gebracht, wobei allgemeiner Konsens darin besteht, dass eine chronische Aktivierung von CREB in NAc zu Anhedonie führt, während die Hemmung der CREB-Funktion in NAc die Belohnung fördert (Barrot et al., ; Carlezonet al., ). Darüber hinaus scheint eine verringerte CREB-Aktivität in NAc in mehreren Stressmodellen antidepressivumähnliche Wirkungen zu haben (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), was darauf hindeutet, dass die stressinduzierte CREB-Aktivierung in NAc zur Ätiologie der Depression beitragen könnte. Bei angstähnlichen Verhaltensweisen scheint jedoch das Gegenteil der Fall zu sein, da eine erhöhte NAc-CREB-Aktivität angstlösend wirkt, während die Hemmung von NAc-CREB Angstzustände fördert (Barrot et al., , ; Wallaceet al., ), was darauf hindeutet, dass die Manipulation der NAc-CREB-Aktivität möglicherweise kein einfacher therapeutischer Schritt zur Behandlung von Stimmungsstörungen ist.

Im Gegensatz zu seiner Funktion in NAc erzeugt die CREB-Aktivierung im Hippocampus eine antidepressive Wirkung (Chen et al., ), und es wird tatsächlich im Hippocampus durch eine Vielzahl von Antidepressivum-Behandlungen induziert (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Eines der vielen identifizierten Zielgene von CREB ist der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), und BDNF wird auch im Hippocampus durch Antidepressiva induziert (Nibuya et al., ) und es ist ein wichtiger Überträger antidepressiver Wirkungen (Björkholm und Monteggia, ). Es wurde postuliert, dass dieser CREB-BDNF-Weg die Hippocampus-Neurogenese als entscheidenden Schritt in der antidepressiven Wirkung induziert (Duman, ; Carlezonet al., ). Daraus folgt, dass eine Funktionsstörung des CREB im Hippocampus sowohl Depressionen als auch einigen kognitiven Funktionsstörungen im Zusammenhang mit chronischem Stress zugrunde liegen kann, die häufig mit Stimmungsstörungen einhergehen (Bortolato et al., ). Es ist auch wichtig zu beachten, dass CREB die Expression vieler anderer IEGs reguliert, die mit Stressreaktionen und Depressionen verbunden sind, einschließlich FosB, c-fos und Arc (siehe unten), und daher möglicherweise als Hauptregulator der aktivitätsabhängigen Transkriptionsreaktion auf Stress im gesamten Belohnungsschaltkreis fungiert.

AP-1-Proteine ​​– c-fos, FosB/ΔFosB, Jun

Aktivatorprotein 1 (AP1) ist ein Komplex, der aus Heterodimeren zwischen Proteinen der Fos-Familie, Proteinen der Jun-Familie, Jun-Dimerisierungsproteinen und/oder Proteinen des aktivierenden Transkriptionsfaktors (ATF) besteht, die, wenn sie zusammengesetzt sind, als wirksame und spezifische Regulatoren der Gentranskription fungieren. Ein typischer AP1-Komplex besteht aus Fos-Jun-Heterodimeren, die Leucin-Zipper nutzen, die in beiden Proteinen zur Dimerisierung vorhanden sind, sowie eine basische Region, die mit DNA interagiert. Die Fos-Familie der Transkriptionsfaktoren besteht aus c-fos, FosB (und seinen Spleißvarianten ΔFosB und Δ2ΔFosB), Fra1 und Fra2, die alle durch neuronale Aktivität induziert werden. c-fos wird vorübergehend und stark induziert, mit einer Halbwertszeit zwischen Minuten und einigen Stunden (Sheng und Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ) und es wird vermutet, dass es auf eine Vielzahl von Genen abzielt, die mit Zelldifferenzierung, Zell- und Synapsenentwicklung, synaptischer Plastizität und Lernen verbunden sind (Alberini, ; West und Greenberg, ). Sein klarer Zusammenhang mit der Zellaktivität hat dazu geführt, dass es als Marker für die Aktivierung von Hirnregionen bei einer Reihe von Verhaltens- und physiologischen Zuständen verwendet wird. Ein schlüssiger Beweis für c-fos-spezifische Genziele wurde jedoch noch nicht erbracht, und seine direkte Rolle bei der neuronalen Funktion bleibt unklar. Es wird im gesamten Belohnungskreislauf durch praktisch alle emotional hervorstechenden Reize induziert (Kovács, ; Cruz et al. ; Nestler, ), aber seine funktionelle Rolle bei Stimmungsstörungen und antidepressiven Reaktionen ist nicht genau verstanden.

FosB wird durch das kodiert FosB Gen und hat viele Eigenschaften mit c-fos gemeinsam: FosB hat eine niedrige Basalexpression und wird vorübergehend und robust durch neuronale Aktivität induziert (Nestler et al., ), mit einer ähnlich kurzen Halbwertszeit in Zellen wie c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Spleißvariante von FosB Gentranskripte produzieren ein vorzeitiges Stoppcodon, was zum verkürzten ΔFosB-Protein führt, dem zwei c-terminale Degrondomänen fehlen, was ihm eine erhöhte Stabilität verleiht (Carle et al., ). Die meisten anderen IEGs haben eine Halbwertszeit von einigen Stunden, während ΔFosB eine ungewöhnlich lange Halbwertszeit von bis zu 7 Tagen hat in vivo (Hope et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), was es zu einem Marker von macht chronisch neuronale Aktivität. ΔFosB wird durch chronischen Stress im gesamten Belohnungskreislauf induziert (Perrotti et al., ) und chronischer Antidepressiva-Exposition (Vialou et al., ) und wie CREB (das für die ΔFosB-Induktion essentiell ist, Vialou et al., ), unterscheiden sich die Verhaltenseffekte seiner Expression je nach Gehirnregion. Im NAc wird ΔFosB durch chronischen sozialen Niederlagenstress induziert, und seine Induktion ist bei Tieren, die gegenüber den Verhaltenseffekten von Stress resistent sind, größer als bei Tieren, die für den Depressions-ähnlichen Phänotyp anfällig sind (Vialou et al., ). Darüber hinaus fördert die ΔFosB-Induktion in NAc die Widerstandsfähigkeit gegenüber chronischem Stress und ist für die antidepressive Wirkung von SSRIs wie Fluoxetin notwendig (Vialou et al., ), offenbar durch Modulation der Expression der AMPA-Rezeptor-Untereinheit und epigenetische Regulierung der CaMKIIα-Expression (Vialou et al., ; Robison et al., ). Seine Induktion durch Stress bei resilienten Mäusen scheint spezifisch für D1-Typ-MSNs in NAc zu sein, während bei D2-Typ-MSNs anfälliger Mäuse ein geringeres Induktionsniveau beobachtet wird (Lobo et al., ). Tatsächlich scheint die spezifische Überexpression von ΔFosB in D1-MSNs antidepressive Wirkungen zu haben (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ) und verändert die Struktur der glutamatergen Synapsen dieser spezifischen Neuronen. ΔFosB fördert die Expression unreifer dünner und stämmiger dendritischer Stacheln und eine damit einhergehende Zunahme stiller Synapsen in D1-, aber nicht in D2-MSNs (Grueter et al., ), was darauf hindeutet, dass es selektiv glutamaterge Inputs auf NAc-Direktweg-Ausgangsneuronen verändert und so die Belohnungsverarbeitung direkt moduliert.

Im medialen PFC wird ΔFosB selektiv in Mäusen induziert, die anfällig für chronischen sozialen Niederlagenstress sind (Vialou et al., ). Darüber hinaus fördert die ΔFosB-Hemmung in mPFC-Neuronen im direkten Gegensatz zu ihren Wirkungen in NAc D1-MSNs die Widerstandsfähigkeit gegenüber chronischem Stress, während die ΔFosB-Überexpression die Anfälligkeit steigert, zumindest teilweise durch die Induktion des Cholecystokinin-B-Rezeptors (Vialou et al., ). Der Effekt scheint durch die ΔFosB-Expression in mPFC-Neuronen vermittelt zu werden, die auf NAc projizieren, was die entscheidende Natur der aktivitätsabhängigen Genexpression innerhalb des Belohnungsschaltkreises unterstreicht. Wir haben kürzlich berichtet, dass die ΔFosB-Expression im Hippocampus für mehrere Formen des Lernens von entscheidender Bedeutung ist (Eagle et al., ), aber die Rolle von Hippocampus-ΔFosB bei Stressreaktionen und Stimmungsstörungen, sowohl lokal als auch bei Projektionen auf NAc oder PFC, bleibt unbekannt.

Serum-Response-Faktor (SRF)

SRF ist ein Transkriptionsfaktor, der spezifisch an das Serum-Response-Element bindet, das in den Promotoren vieler anderer IEGs und einer Reihe herzspezifischer Gene (Knöll und Nordheim, ). Im erwachsenen Gehirn ist SRF für die aktivitätsinduzierte Genexpression und synaptische Plastizität erforderlich, jedoch nicht für das neuronale Überleben (Ramanan et al., ). Durch seine Vermittlung der Expression und Funktion von Zytoskelett-assoziierten Proteinen scheint SRF maßgeblich an der Umwandlung synaptischer Aktivität in plastizitätsbedingte strukturelle Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen beteiligt zu sein (Knöll und Nordheim, ), was es zu einem potenziellen Akteur bei der aktivitätsabhängigen Genexpression macht, die stressbedingten Veränderungen im Belohnungsschaltkreis zugrunde liegt. Tatsächlich wird SRF im NAc von resilienten Mäusen nach chronischem sozialem Niederlagenstress induziert und bindet an das FosB Promotor und erhöht die Transkription des Gens (Vialou et al., ). Die anschließende SRF-abhängige Stressinduktion von ΔFosB ist entscheidend für den resilienten Phänotyp und scheint im Gegensatz zur kokainabhängigen Induktion von ΔFosB unabhängig von CREB-Aktionen am zu sein FosB Promotor (Vialou et al., , ).

Frühes Wachstumsreaktionsprotein-1 (Egr-1)

Egr-1, auch bekannt als Zinkfingerprotein 268, ist ein aktivitätsabhängiger neuronaler Transkriptionsfaktor, der DNA über drei verschiedene Zinkfingerdomänen bindet. Es scheint eine Rolle bei der neuronalen Plastizität zu spielen (Knapska und Kaczmarek, ), möglicherweise durch die Regulierung der Expression von Synaptobrevin II (Petersohn und Thiel, ). Egr-1 wird im Hippocampus durch akuten Stress, wie erzwungenes Schwimmen bei Ratten, durch Aktivierung eines komplexen epigenetischen Mechanismus induziert, der auf der Aktivierung des hippocampalen Glukokortikoidrezeptors (GR) beruht (zusammengefasst in Reul, ). Die MAPK-Signalisierung stromabwärts von GRs treibt die MSK1- und Elk-1-Aktivität an, ein Signalweg, der auch der CREB- und c-fos-Induktion vorgeschaltet ist. Dies begünstigt die Ser10-Phosphorylierung und Lys14-Acetylierung von Histon 3 am Erg-1-Genpromotor, was zu einer entspannten Chromatinverdichtung, Veränderungen in der DNA-Methylierung und der Erg-1-Expression führt (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Dieser Effekt hält mindestens Tage im Gehirn an und kann für spätere veränderte Reaktionen auf erzwungenes Schwimmen verantwortlich sein, möglicherweise als zugrunde liegende langfristige stressbedingte Verzweiflung, ein Kennzeichen von Stimmungsstörungen. Tatsächlich wird die Egr-1-Expression sowohl im Hippocampus als auch im PFC durch soziale Isolation reduziert (Ieraci et al., ), was darauf hindeutet, dass es aufgrund von anhaltendem Stress zu langfristigen Stimmungsschwankungen führen kann. In Zukunft wird es von entscheidender Bedeutung sein, festzustellen, ob die Auswirkungen der Egr-1-Expression im Hippocampus auf eine Veränderung der Hippocampusprojektionen zu oder von anderen Belohnungsschaltkreiskomponenten wie NAc zurückzuführen sind.

Egr-3, das mit Egr-1 kolokalisiert und ebenfalls aktivitätsabhängig induziert wird, wurde kürzlich mit mehreren Stimmungsstörungen in Verbindung gebracht. Zu den vielen Zielen von Egr-3 gehört Arc (Li et al., ), weiter unten diskutiert, sowie NMDA- und GABA-Rezeptor-Untereinheiten (Roberts et al., ; Kim et al., ), was darauf hindeutet, dass es zum erregenden/hemmenden Gleichgewicht im Belohnungsschaltkreis beitragen könnte. Erste Studien mit SNPs im Egr-3-Gen ergaben einen möglichen Zusammenhang mit bipolarer Störung bei Kindern (Gallitano et al., ). Eine neuere Studie verwendete groß angelegte Microarray-Daten und fand heraus, dass Erg-3 eine entscheidende Rolle bei der Fehlregulation von PFC-Transkriptionsnetzwerken bei Patienten mit bipolarer Depression spielen könnte (Pfaffenseller et al., ). Darüber hinaus deuten Studien an Nagetieren darauf hin, dass Egr-3 einigen der Wirkungen von Clozapin bei der Behandlung von Psychosen und bipolaren Symptomen zugrunde liegen könnte (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al. ), was darauf hindeutet, dass weitere Untersuchungen von Egr-3 wichtige Einblicke in die Ätiologie von Stimmungsstörungen liefern könnten.

NPAS4

Das neuronale PAS-Domänenprotein 4 oder NPAS4 ist ein aktivitätsabhängiger Transkriptionsfaktor, der ausschließlich in Neuronen exprimiert wird. Es ist für die normale Entwicklung hemmender Interneurone sowie für die neuronale Plastizität als Reaktion auf Erfahrungen notwendig (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al. ). Da NPAS4 sowohl in erregenden als auch in hemmenden Neuronen induziert wird und in jedem Zelltyp unterschiedliche Kaskaden initiiert (Spiegel et al., ), wird angenommen, dass es das erregende und hemmende Gleichgewicht innerhalb der Schaltkreise reguliert (Bloodgood et al., ). Zu den identifizierten Downstream-Zielen von NPAS4 gehören der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) in erregenden Neuronen sowie das FERM- und PDZ-Domänen enthaltende Protein 3 (Frmpd3) in inhibitorischen Neuronen (Spiegel et al., ).

Bei HPC erfordert die NPAS4-Induktion sowohl durch synaptische Potenzierungs- als auch durch Depressionsprotokolle MAPK- und PI3K-Signalwege (Coba et al., ), was auf einen Link zur Aktivierung anderer IEGs wie CREB hindeutet. Stress vermittelt direkt die NPAS4-Aktivierung, da der agonistgebundene Glukokortikoidrezeptor an den NPAS4-Promotor bindet, um dessen Expression bei akutem Stress herunterzuregulieren (Furukawa-Hibi et al., ). Nach chronischem Stress ist die NPAS4-mRNA im Hippocampus juveniler Mäuse deutlich verringert, und diese NPAS4-defizienten Jungmäuse entwickelten im Erwachsenenalter kognitive Defizite (Ibi et al., ; Yun et al. ; Coutellier et al., ). Diese langfristigen Veränderungen können durch epigenetische Regulierung entstehen, da der NPAS4-Promotor über mehrere CpG-Inseln verfügt und Stress die Methylierung an diesen Stellen erhöht (Furukawa-Hibi et al., ). Mehrere Tierstämme, darunter SERT-Knockout-Ratten und die Flinders Sensitive Line, haben Zusammenhänge zwischen niedriger NPAS4-Expression, depressivem Verhalten und Antidepressiva-Resistenz gezeigt (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Ein Großteil dieser Arbeit wurde im Bereich HPC durchgeführt, und es sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von NPAS4 in NAc und anderen Belohnungsschaltkreisbereichen im Kontext derselben Depressionsmodelle zu charakterisieren. Darüber hinaus ist NPAS4 in NAc nach Exposition gegenüber Drogen hochreguliert (Guo et al., ), aber welche Rolle bei der Drogenreaktion oder dem Suchtverhalten spielt, ist unbekannt.

Aktivitätsreguliertes Zytoskelett-assoziiertes Protein (Arc)

Arc ist ein flexibles, modulares Multidomänenprotein, das mit vielen Partnern interagiert (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Durch diese Wechselwirkungen dient Arc dazu, die Phosphorylierung des Aktin-Depolymerisationsfaktors Cofilin aufrechtzuerhalten, seine inaktive Form zu bewahren und so die Polymerisation von Aktin zu begünstigen (Messaoudi et al., ). Auf diese Weise fördert Arc die Induktion dünner, unreifer dendritischer Stacheln, eine Funktion, die ΔFosB gemeinsam hat (siehe oben). Wichtig ist, dass Arc auch in der postsynaptischen Dichte lokalisiert ist, wo es eine entscheidende Rolle bei der Internalisierung von AMPA-Rezeptoren spielt (Chowdhury et al., ) und fördert die Bildung unreifer dendritischer Stacheln (Peebles et al., ) und Langzeitdepression (LTD; Bramham et al., ).

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Ausdruck und die Funktion des Bogens mit mehreren Aspekten der Depression verbunden sein könnten. In einer Vielzahl von Ratten- und Mausparadigmen wird Arc durch akuten Stress im gesamten Kortex und Hippocampus durchgängig induziert, kann jedoch je nach Paradigma durch chronische Stressfaktoren hoch- oder herunterreguliert werden (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Darüber hinaus legt die überwiegende Mehrheit der Studien nahe, dass eine chronische Behandlung mit Antidepressiva die Arc-Expression im gesamten Kortex und Hippocampus von Nagetieren induziert und dass die stressinduzierte Arc-Expression in bestimmten Gehirnregionen die nachfolgenden Auswirkungen von Stress auf die kognitiven Funktionen vorherzusagen scheint (zusammengefasst in Li et al., ). Daher scheint es möglich, dass durch Stress oder Antidepressiva induzierter Arc für die Umgestaltung der Synapsen der Belohnungsschaltkreise von entscheidender Bedeutung sein könnte, möglicherweise bei glutamatergen Eingaben in NAc oder bei Verbindungen zwischen anderen kortikalen und Basalganglienregionen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um den genauen Beitrag der Arc-Expression zu Stressreaktionen und Stimmungsstörungen zu bestimmen.

Homer1a

Homer1-Proteine ​​fungieren in erster Linie als Gerüste, die die Interaktionen und Standorte anderer neuronaler Proteine ​​vermitteln, einschließlich metabotroper Glutamatrezeptoren (z. B. mGluR1 und mGluR5), IP3 Rezeptoren, Shank und andere. Die kurze Spleißvariante von Homer1, Homer1a, wird durch neuronale Aktivität induziert und fungiert als dominantes Negativ, um die Wechselwirkungen der langen, konstitutiv aktiven Spleißvarianten (Homer1b und Homer1c) mit ihren normalen Liganden durch Konkurrenz um EVH1-Bindungsstellen zu blockieren. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Homer1a mGluR-Rezeptoren von der nachgeschalteten Signalübertragung entkoppelt (Tu et al., ) sowie eine Verringerung der Größe und Dichte dendritischer Stacheln verursachen (Sala et al., ) durch Hemmung des Shank-Targetings auf Synapsen. Der Homer1 Das Gen ist durch genomweite Assoziationen und Neuroimaging-Studien an der Pathogenese schwerer Depressionen beteiligt (Rietschel et al., ). In einem wiederholt erzwungenen Schwimmmausmodell der Depression wird Homer1a im Kortex reduziert, und dies wird durch die Exposition gegenüber Antidepressiva umgekehrt (Sun et al., ). Interessanterweise werden Homer1b und 1c in HPC durch sozialen Niederlagenstress induziert (Wagner et al., ) und die Erhöhung ihrer Werte im Verhältnis zu Homer1a kann als Resilienzmechanismus wirken. Dies liegt daran, dass eine Überexpression von Homer1a im Maus-HPC die Anfälligkeit für sozialen Niederlagenstress fördert, wobei überexprimierende Tiere eine erhöhte Verhaltensverzweiflung und ein weniger aktives Bewältigungsverhalten zeigen (Wagner et al., ). Im Accumbens wird Homer1a durch Antipsychotika induziert, die an Dopaminrezeptoren wirken (Übersicht bei Iasevoli et al., ), aber jede Rolle von Homer1a bei Accumbens-vermittelten Verhaltensreaktionen auf Stress und Drogenmissbrauch muss noch geklärt werden.

Offene Fragen und zukünftige Richtungen

Obwohl sich Hinweise auf eine IEG-Induktion innerhalb der Belohnungsschaltkreise in Nagetiermodellen und bei Patienten mit Stimmungsstörungen häufen, verstehen wir den Beitrag von IEGs zur Funktion der Belohnungsschaltkreise und zum pathologischen Verhalten immer noch nicht vollständig. Ein entscheidender nächster Schritt besteht darin, IEGs in bestimmten neuronalen Schaltkreisen gezielt anzusprechen. Ein solcher Ansatz war mit klassischen Techniken schwierig, aber jüngste Fortschritte bei der Zellmarkierung und der zell- und schaltkreisspezifischen Manipulation bieten spannende Möglichkeiten, einige entscheidende offene Fragen zu beantworten.

Gibt es unterschiedliche Rollen für IEGs in bestimmten neuronalen Subtypen?

Führen IEGs in allen neuronalen Zelltypen die gleichen Funktionen aus? Da einige IEGs im Vergleich zu anderen seltener induziert werden (z. B. NPAS4), hängt die Relevanz der IEG-Expression für Stimmungsstörungen möglicherweise mit ihrer Induktion in bestimmten Zellpopulationen zusammen. Transgene Mauslinien, die eine selektive Überexpression oder Ausschaltung von IEGs in Neuronen ermöglichen, die spezifische Neurotransmitter (z. B. DAT-Cre oder GAD-Cre) produzieren oder spezifische Rezeptoren (z. B. D1-Cre oder D2-Cre) exprimieren, werden ein entscheidendes Werkzeug in zukünftigen Studien sein. Darüber hinaus wird die Kopplung dieser Linien mit Cre-abhängigen viralen Vektoren die Rolle von IEGs in einzelnen neuronalen Subtypen mit räumlicher und zeitlicher Spezifität untersuchen.

Welche Rolle spielen IEGs in bestimmten Gehirnschaltkreisen?

Obwohl IEGs in vielen Gehirnregionen als Reaktion auf Stress oder Drogen aktiviert werden können, ist ihre Bedeutung für die Schaltkreise, die Sucht- und Depressionsverhalten zugrunde liegen, nicht vollständig geklärt. Um den Beitrag aktivierter IEG-Suiten in mesolimbischen und kortikalen Schaltkreisen zur Zellfunktion und zum Tierverhalten zu bewerten, werden neuartige retrograde virale Vektoransätze von entscheidender Bedeutung sein. Durch die Kombination eines retrograden Virus, der Cre exprimiert und in eine Zielregion wie NAc injiziert wird, mit einem lokal exprimierenden Virus, der ein interessierendes IEG in Cre-abhängiger Weise überexprimiert und in ventrales HPC injiziert wird, könnte man beispielsweise die Auswirkungen des IEG auf die Funktion von HPC-Neuronen messen, die spezifisch auf NAc projizieren, sowie auf das anschließende Verhalten des Tieres (Abbildung (Abbildung3A) .3A). Alternativ könnte durch die Kombination der retrograden Expression des Cas9-Enzyms mit einer lokalen Expression von Guide-RNA die CRISPR-vermittelte Bearbeitung eines IEG verwendet werden, um seine schaltkreisspezifische Rolle zu bestimmen (Abbildung (Abbildung3B), 3B), ein Ansatz, der derzeit von unserer Gruppe und anderen erprobt wird. Natürlich könnten diese Techniken mit den oben beschriebenen transgenen Cre-Treiberlinien kombiniert werden, um eine Zelltypisierung zu ermöglichen und schaltkreisspezifische Manipulation von IEGs, entscheidende Schritte für unser Verständnis ihrer Rolle in der Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen.

Figure 3  

Mögliche Methoden zur schaltungsspezifischen Abfrage der IEG-Funktion. (A) Schematische Darstellung der Kombination eines retrograden Cre-Virus (grün), das in eine Zielregion wie NAc injiziert wird, mit einem injizierten lokalen Virus, das ein IEG in Cre-abhängiger Weise exprimiert ...

Was sind die Genziele von IEGs in bestimmten Zelltypen und Schaltkreisen?

Obwohl es wichtig ist, die Rolle von IEGs in bestimmten Zelltypen, neuronalen Ensembles und spezifischen Schaltkreisen zu verstehen, stellen viele IEGs unwahrscheinliche pharmakologische Ziele für die Behandlung psychiatrischer Erkrankungen dar, da sie häufig eine entscheidende Rolle in nicht krankheitsbezogenen Hirnregionen und anderen Geweben spielen. Die Aufdeckung der Genziele von IEG-Transkriptionsfaktoren wie Proteinen der Fos-Familie oder NPAS4 könnte jedoch kritische Mediatoren der Pathophysiologie aufdecken, die einer pharmakologischen Manipulation besser zugänglich sind. Neue Fortschritte in der Genexpressionsprofilierung, wie die Übersetzung der ribosomalen Affinitätsreinigung (TRAP; Heiman et al., ), sind ausreichend flexibel und robust, um auf die oben beschriebenen Cre-abhängigen zell- und schaltkreisspezifischen Ansätze angewendet zu werden (Lobo, ; McCullough et al., ) und für die Verwendung in Cre-abhängigen ensemblespezifischen Ansätzen vorbereitet (Sakurai et al., ). Die Verwendung von Cre-abhängigen Reporter-Mauslinien, die GFP-markierte Ribosomen in Kombination mit retrograden Cre-Viren exprimieren, ermöglicht eine schaltkreisspezifische TRAP-Profilierung der Genexpression (Abbildung (Figure3C) .3C). Die Kombination eines solchen Ansatzes mit Mäusen, die für ein bestimmtes IEG gefloxt wurden, ermöglicht dann die Beurteilung des Beitrags dieses IEG zur schaltkreisspezifischen Genexpression im Zusammenhang mit Stress oder Medikamenten. Wir gehen davon aus, dass solche Techniken neuartige Genprodukte aufdecken werden, die Stimmungs- oder Substanzgebrauchsstörungen zugrunde liegen und pharmakologisch zugängliche Ziele für neuartige Behandlungen sein könnten.

Schlussfolgerungen

Es ist klar, dass die Belastung durch stressige Ereignisse im Leben das Risiko für Stimmungsstörungen erhöht, und die vielen präklinischen und weniger postmortalen Studien, die hier zusammengefasst werden, legen nahe, dass dies teilweise auf eine stressbedingte Umgestaltung der Belohnungsschaltkreise zurückzuführen sein könnte, die durch die IEG-Expression gesteuert wird. Für einige dieser IEGs, wie CREB, Homer1a und ΔFosB, gibt es zahlreiche Beweise für ihre Rolle bei Stressreaktionen, verschiedenen Aspekten von Stimmungsstörungen, Drogenabhängigkeit und sogar bei der Behandlung von Antidepressiva. Die Herausforderung besteht nun darin, ihre Funktionen über die beteiligten Gehirnregionen und Zelltypen hinweg zu integrieren und ihre nachgeschalteten Ziele zu bestimmen, um potenzielle neue Angriffspunkte für Medikamente aufzudecken. Bei anderen IEGs wie Egr-1, NPAS4 und Arc sind sie aufgrund ihrer Induktion durch Stress für die Erforschung affektiver Störungen von Interesse. Allerdings sind kausale Zusammenhänge mit depressiven Verhaltensweisen noch nicht aufgedeckt worden, und ihre Rolle bei der Funktion von Belohnungsschaltkreisen muss weiter untersucht werden. In allen Fällen wurde deutlich, dass die stressabhängige Umgestaltung des Belohnungsschaltkreises und insbesondere der glutamatergen Eingaben in NAc eine entscheidende Komponente bei der Entwicklung von Phänotypen im Zusammenhang mit Depressionen und Sucht darstellt und dass IEGs in diesem Prozess eine entscheidende Rolle spielen und möglicherweise einen Weg zu den Mechanismen der Ätiologie und Behandlung von Stimmungsstörungen auf molekularer, zellulärer und Schaltkreisebene darstellen.

Autorenbeiträge

CM, EW und AR haben das Manuskript recherchiert, geschrieben und bearbeitet.

Förderung

Diese Arbeit wurde durch AR-Preise des National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) und der Whitehall Foundation (2013) finanziert.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Notizen

Dieses Papier wurde durch folgende Zuschüsse unterstützt:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall-Stiftung10.13039/100001391 2013-08-43.

Bibliographie

  • Alberini CM (2009). Transkriptionsfaktoren im Langzeitgedächtnis und synaptischer Plastizität. Physiol. Rev. 89, 121–145. 10.1152/physrev.00017.2008 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Felder HL, Nicola SM (2008). Basolaterale Amygdala-Neuronen erleichtern das Belohnungssuchverhalten, indem sie die Neuronen des Nukleus accumbens anregen. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Zeitverlauf der striatalen ΔFosB-ähnlichen Immunreaktivität und der Prodynorphin-mRNA-Spiegel nach Absetzen der chronischen dopaminomimetischen Behandlung. EUR. J. Neurosci. 17, 661–666. 10.1046/j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). Die CREB-Aktivität in der Schale des Nucleus accumbens steuert die Steuerung von Verhaltensreaktionen auf emotionale Reize. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 99, 11435–11440. 10.1073/pnas.172091899 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulierung von Angstzuständen und Auslösung sexuellen Verhaltens durch CREB im Nucleus accumbens. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 102, 8357–8362. 10.1073/pnas.0500587102 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Genusssysteme im Gehirn. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetik und Energetik im ventralen Hippocampus vermitteln eine schnelle antidepressive Wirkung: Auswirkungen auf die Behandlungsresistenz. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 113, 7906–7911. 10.1073/pnas.1603111113 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF – ein wichtiger Signalgeber für antidepressive Wirkungen. Neuropharmakologie 102, 72–79. 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Der aktivitätsabhängige Transkriptionsfaktor NPAS4 reguliert die domänenspezifische Hemmung. Natur 503, 121–125. 10.1038/natur12743 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitive Dysfunktion bei schweren depressiven Störungen: eine aktuelle klinische Übersicht. ZNS Neurol. Unordnung. Drug Targets 13, 1804–1818. 10.2174/1871527313666141130203823 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippocampus- und Verhaltensstörungen in einem Mausmodell für Umweltstress: Normalisierung durch Agomelatin. Übers. Psychiatrie 4, e485. 10.1038/tp.2014.125 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). Der Bogen des synaptischen Gedächtnisses. Exp. Gehirnres. 200, 125–140. 10.1007/s00221-009-1959-2 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Proteasomabhängige und -unabhängige Mechanismen für die FosB-Destabilisierung: Identifizierung von FosB-Degrondomänen und Auswirkungen auf die ΔFosB-Stabilität. EUR. J. Neurosci. 25, 3009–3019. 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Die vielen Gesichter von CREB. Trends Neurosci. 28, 436–445. 10.1016/j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Die Expression des cAMP-Response-Element-Bindungsproteins (CREB) im Hippocampus erzeugt eine antidepressive Wirkung. Biol. Psychiatrie 49, 753–762. 10.1016/S0006-3223(00)01114-8 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc/Arg3.1 interagiert mit der endozytischen Maschinerie, um den AMPA-Rezeptorhandel zu regulieren. Neuron 52, 445–459. 10.1016/j.neuron.2006.08.033 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB-Kinase reguliert die durch soziale Niederlagen verursachte synaptische und Verhaltensplastizität. J. Neurosci. 31, 314–321. 10.1523/JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Phosphoryliertes CREB bindet spezifisch an das Kernprotein CBP. Natur 365, 855–859. 10.1038/365855a0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase-Netzwerke integrieren Profile der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-vermittelten Genexpression im Hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101–34107. 10.1074/jbc.M804951200 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). Das cAMP-Antwortelement-bindende Protein ist für die Hochregulierung der Transkription des neurotrophen Faktors aus dem Gehirn essentiell, nicht jedoch für die Verhaltens- oder endokrinen Reaktionen auf Antidepressiva. J. Neurosci. 22, 3262–3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4-Mangel erhöht die Anfälligkeit für jugendlichen Stress bei Mäusen. Verhalten. Gehirnres. 295, 17–25. 10.1016/j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). Eine Rolle der repressiven Histonmethylierung bei der durch Kokain verursachten Anfälligkeit für Stress. Neuron 71, 656–670. 10.1016/j.neuron.2011.06.007 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Verwendung von c-fos zur Untersuchung neuronaler Ensembles im kortikostriatalen Schaltkreis der Sucht. Gehirn Res. 1628, 157–173. 10.1016/j.brainres.2014.11.005 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetik und Depression: Rückkehr des Verdrängten. J. Affekt. Unordnung. 155, 1–12. 10.1016/j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Die Injektion des cAMP-responsiven Elements in den Kern der sensorischen Aplysia-Neuronen blockiert die langfristige Erleichterung. Natur 345, 718–721. 10.1038/345718a0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Beide Produkte des fosB-Gens, FosB und seine Kurzform, FosB/SF, sind Transkriptionsaktivatoren in Fibroblasten. Mol. Zelle. Biol. 11, 5470–5478. 10.1128/MCB.11.11.5470 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Auswirkungen der striatalen ΔFosB-Überexpression und Ketamin auf die durch soziale Niederlage verursachte Anhedonie bei Mäusen. Biol. Psychiatrie 76, 550–558. 10.1016/j.biopsych.2013.12.014 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Duman RS (2004). Depression: ein Fall von neuronalem Leben und Tod? Biol. Psychiatrie 56, 140–145. 10.1016/j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Die erfahrungsabhängige Induktion von Hippocampus-ΔFosB steuert das Lernen. J. Neurosci. 35, 13773–13783. 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulierung von Markern der synaptischen Funktion in Mausmodellen für Depressionen: chronischer leichter Stress und verminderte Expression von VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302–1314. 10.1111/j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextuelle Angst, Gestalterinnerungen und der Hippocampus. Verhalten. Gehirnres. 110, 73–81. 10.1016/S0166-4328(99)00186-2 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). Die strukturellen Determinanten, die für den proteasomalen Abbau des c-Fos-Proteins verantwortlich sind, unterscheiden sich je nach Expressionsbedingungen. Oncogene 22, 1461–1474. 10.1038/sj.onc.1206266 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Floresco SB (2015). Der Nucleus accumbens: eine Schnittstelle zwischen Kognition, Emotion und Aktion. Annu. Rev. Psychol. 66, 25–52. 10.1146/annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress erhöht die DNA-Methylierung des neuronalen PAS-Domäne-4-Gens (Npas4). Neuroreport 26, 827–832. 10.1097/WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkriptionelle Unterdrückung des neuronalen PAS-Domäne-4-Gens (Npas4) durch Stress über die Bindung des Agonisten-gebundenen Glukokortikoidrezeptors an seinen Promotor. J. Neurochem. 123, 866–875. 10.1111/jnc.12034 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Familienbasierte Assoziationsstudie des frühen Wachstumsreaktionsgens 3 mit bipolarer I-Störung bei Kindern. J. Affekt. Unordnung. 138, 387–396. 10.1016/j.jad.2012.01.011 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Mäuse, denen das Immediate-Early-Gen Egr3 fehlt, reagieren auf die antiaggressive Wirkung von Clozapin, sind jedoch relativ resistent gegen dessen sedierende Wirkung. Neuropsychopharmakologie 33, 1266–1275. 10.1038/sj.npp.1301505 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA und posttranskriptionelle Dysregulation in der Psychiatrie. Biol. Psychiatrie 78, 231–239. 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Der Nucleus accumbens: eine Schaltzentrale für zielgerichtetes Verhalten. PLUS EINS 4:e5062. 10.1371/journal.pone.0005062 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB moduliert die direkte und indirekte Signalwegfunktion des Nucleus accumbens unterschiedlich. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 110, 1923–1928. 10.1073/pnas.1221742110 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Entwicklungseinfluss des Serotonintransporters auf die Expression von npas4 und GABAergen Markern: Modulation durch antidepressive Behandlung. Neuropsychopharmakologie 37, 746–758. 10.1038/npp.2011.252 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Hochregulierung der Npas4-Proteinexpression durch chronische Verabreichung von Amphetamin im Nucleus accumbens der Ratte in vivo. Neurosci. Lette. 528, 210–214. 10.1016/j.neulet.2012.07.048 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Lang anhaltende Verhaltensreaktionen auf Stress beinhalten eine direkte Interaktion von Glukokortikoidrezeptoren mit der ERK1/2-MSK1-Elk-1-Signalübertragung. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 108, 13806–13811. 10.1073/pnas.1104383108 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Zelltypspezifische mRNA-Reinigung durch Translation Ribosome Affinity Purification (TRAP). Nat. Protokoll. 9, 1282–1291. 10.1038/nprot.2014.085 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Hoffnung BT, Nye HE, Kelz MB, Selbst DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induktion eines langlebigen AP-1-Komplexes aus veränderten Fos-ähnlichen Proteinen im Gehirn durch chronisches Kokain und andere chronische Behandlungen. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Beitrag der Dopaminrezeptor-Subtypen zur Homer1a-Induktion: Einblicke in die antipsychotische molekulare Wirkung. Prog. Neuropsychopharmakol. Biol. Psychiatrie 33, 813–821. 10.1016/j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Eine durch soziale Isolation und Aufzucht verursachte Beeinträchtigung der Hippocampus-Neurogenese ist bei jungen Mäusen mit Defiziten im räumlichen Gedächtnis und im emotionsbezogenen Verhalten verbunden. J. Neurochem. 105, 921–932. 10.1111/j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sozialer Isolationsstress führt bei erwachsenen männlichen Mäusen zu angst-depressivem Verhalten und Veränderungen neuroplastizitätsbezogener Gene. Neuralplast. 2016:6212983. 10.1155/2016/6212983 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Von Schaltkreisen bis zum Verhalten in der Amygdala. Natur 517, 284–292. 10.1038/natur14188 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Unkontrollierbare Motivation in der Sucht: eine Pathologie in präfrontal-accumbens Glutamat-Übertragung. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kandel ER (2012). Die Molekularbiologie des Gedächtnisses: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 und CPEB. Mol. Gehirn 5:14. 10.1186/1756-6606-5-14 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Beiträge des Hippocampus zur Kontrolle der Nahrungsaufnahme: mnemonische, neuroanatomische und endokrine Mechanismen. Biol. Psychiatrie 81, 748–756. 10.1016/j.biopsych.2015.09.011 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funktionelle Rollen von CREB als positiver Regulator bei der Bildung und Verbesserung des Gedächtnisses. Gehirn Res. Bulle 105, 17–24. 10.1016/j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor nutzt CREB und Egr3, um die NMDA-Rezeptorspiegel in kortikalen Neuronen zu regulieren. J. Neurochem. 120, 210–219. 10.1111/j.1471-4159.2011.07555.x [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Ein Gen für neuronale Plastizität im Gehirn von Säugetieren: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183–211. 10.1016/j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funktionelle Vielseitigkeit von Transkriptionsfaktoren im Nervensystem: das SRF-Paradigma. Trends Neurosci. 32, 432–442. 10.1016/j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos als Transkriptionsfaktor: eine stressige (erneute) Betrachtung aus einer Funktionskarte. Neurochem. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Kovács KJ (1998). Eingeladene Rezension von c-Fos als Transkriptionsfaktor: eine stressige (erneute) Betrachtung aus einer funktionalen Karte. Neurochem. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Wärter MR (2014). Fortschritte beim Verständnis von affektiven Störungen: optogenetische Dissektion von neuronalen Schaltkreisen. Gene Gehirn Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Das Neuroplastizitäts-assoziierte Arc-Gen ist ein direktes Transkriptionsziel von Transkriptionsfaktoren der frühen Wachstumsreaktion (Egr). Mol. Zellbiol. 25, 10286–10300. 10.1128/MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Eine kritische Bewertung der mutmaßlichen Rolle des aktivitätsregulierten Zytoskelett-assoziierten Proteins (Arc/Arg3.1) bei der Regulierung der dendritischen Plastizität, kognitiven Prozessen und der Stimmung in Tiermodellen für Depressionen. Vorderseite. Neurosci. 9:279 10.3389/fnins.2015.00279 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Aktivitätsabhängige Regulierung der inhibitorischen Synapsenentwicklung durch Npas4. Natur 455, 1198–1204. 10.1038/natur07319 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Lobo MK (2009). Molekulare Profilierung von striatonigralen und striatopallidalen mittelgroßen stacheligen Neuronen in Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1–35. 10.1016/S0074-7742(09)89001-6 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB-Induktion in Striatal-Medium-Stachelneuron-Subtypen als Reaktion auf chronische pharmakologische, emotionale und optogenetische Reize. J. Neurosci. 33, 18381–18395. 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Belohnungsverarbeitung und Depressionsrisiko im Verlauf der Entwicklung. Trends Cogn. Wissenschaft. 20, 456–468. 10.1016/j.tics.2016.04.002 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Wesentliche Rolle der Histon-Methyltransferase G9a bei der kokaininduzierten Plastizität. Wissenschaft 327, 213–216. 10.1126/science.1179438 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Die Lücke schließen: hin zu einem zelltypspezifischen Verständnis der neuronalen Schaltkreise, die dem Angstverhalten zugrunde liegen. Neurobiol. Lernen. Mem. 135, 27–39. 10.1016/j.nlm.2016.07.025 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Die nachhaltige Arc/Arg3.1-Synthese steuert die langfristige Potenzierungskonsolidierung durch Regulierung der lokalen Aktinpolymerisation im Gyrus dentatus in vivo. J. Neurosci. 27, 10445–10455. 10.1523/JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Zu Depressionen neigende Mäuse mit reduzierter Glukokortikoidrezeptor-Expression zeigen eine veränderte stressabhängige Regulation des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und des aktivitätsregulierten Zytoskelett-assoziierten Proteins. J. Psychopharmacol. 24, 595–603. 10.1177/0269881108099815 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB verstärkt die belohnende Wirkung von Kokain und reduziert gleichzeitig die prodepressive Wirkung des Kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten U50488. Biol. Psychiatrie 71, 44–50. 10.1016/j.biopsych.2011.08.011 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Busstad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arc ist ein flexibles modulares Protein, das zur reversiblen Selbstoligomerisierung fähig ist. Biochem. J. 468, 145–158. 10.1042/BJ20141446 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Rolle der Belohnungsschaltkreise des Gehirns bei Depressionen: Transkriptionsmechanismen. Int. Rev. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016/bs.irn.2015.07.003 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: ein Transkriptionsregulator von Stress und antidepressiven Reaktionen. EUR. J. Pharmacol. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekulare Neuropharmakologie: Eine Grundlage für klinische Neurowissenschaften, 3. Aufl. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: ein molekularer Mediator der langfristigen neuronalen und Verhaltensplastizität. Gehirn Res. 835, 10–17. 10.1016/S0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Die Hemmung des cAMP-Antwortelement-bindenden Proteins oder Dynorphins im Nucleus accumbens führt zu einer antidepressivumähnlichen Wirkung. J. Neurosci. 22, 10883–10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulierung von BDNF- und trkB-mRNA im Rattengehirn durch chronische Elektrokrampfanfälle und Behandlung mit Antidepressiva. J. Neurosci. 15, 7539–7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Die chronische Verabreichung von Antidepressiva erhöht die Expression des cAMP-Response-Element-Bindungsproteins (CREB) im Hippocampus von Ratten. J. Neurosci. 16, 2365–2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reguliert die Wirbelsäulenmorphologie und erhält die Netzwerkstabilität aufrecht in vivo. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 107, 18173–18178. 10.1073/pnas.1006546107 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induktion von ΔFosB in belohnungsabhängigen Gehirnstrukturen nach chronischem Stress. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rolle der Zinkfingerproteine ​​Sp1 und zif268/egr-1 bei der Transkriptionsregulation des menschlichen Synaptobrevin II-Gens. EUR. J. Biochem. 239, 827–834. 10.1111/j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Differenzielle Expression transkriptioneller regulatorischer Einheiten im präfrontalen Kortex von Patienten mit bipolarer Störung: mögliche Rolle des frühen Wachstumsreaktionsgens 3. Transl. Psychiatrie 6, e805. 10.1038/tp.2016.78 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Veränderte Reaktion auf Kokain und erhöhte Immobilität im Zwangsschwimmtest, verbunden mit einer erhöhten Expression des cAMP-Antwortelement-bindenden Proteins im Nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397–7403. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Für neue und reaktivierte Angsterinnerungen wird das neuronale Pas-Domänen-Protein 4 (Npas4) benötigt. PLUS EINS 6:e23760. 10.1371/journal.pone.0023760 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reguliert ein Transkriptionsprogramm in CA3, das für die Bildung des kontextuellen Gedächtnisses erforderlich ist. Wissenschaft 334, 1669–1675. 10.1126/science.1208049 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF vermittelt aktivitätsinduzierte Genexpression und synaptische Plastizität, jedoch nicht die Lebensfähigkeit von Neuronen. Nat. Neurosci. 8, 759–767. 10.1038/nn1462 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Reul JM (2014). Erinnerungen an belastende Ereignisse wecken: eine Reise entlang epigenetischer, Gentranskriptions- und Signalwege. Vorderseite. Psychiatrie 5:5. 10.3389/fpsyt.2014.00005 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genomweite Assoziations-, Replikations- und Neuroimaging-Studie weist darauf hin, dass HOMER1 an der Ätiologie schwerer Depressionen beteiligt ist. Biol. Psychiatrie 68, 578–585. 10.1016/j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3-Stimulation der GABRA4-Promotoraktivität als Mechanismus für die anfallsinduzierte Hochregulierung der Expression der GABA(A)-Rezeptor-Alpha4-Untereinheit. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 102, 11894–11899. 10.1073/pnas.0501434102 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Veränderungen in der Morphologie von Dendriten und dendritischen Stacheln im Nucleus accumbens und im präfrontalen Kortex nach wiederholter Behandlung mit Amphetamin oder Kokain. EUR. J. Neurosci. 11, 1598–1604. 10.1046/j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetin verändert epigenetisch den CaMKIIα-Promotor im Nucleus accumbens, um die ΔFosB-Bindung zu regulieren Antidepressivum Auswirkungen. Neuropsychopharmakologie 39, 1178–1186. 10.1038/npp.2013.319 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Der Belohnungsschaltkreis des Gehirns bei Stimmungsstörungen. Nat. Rev. Neurosci. 14, 609–625. 10.1038/nrn3381 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Die süchtige Synapse: Mechanismen der synaptischen und strukturellen Plastizität im Nucleus accumbens. Trends Neurosci. 33, 267–276. 10.1016/j.tins.2010.02.002 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Die Erfassung und Manipulation aktivierter neuronaler Ensembles mit CANE beschreibt einen hypothalamischen sozialen Angstkreislauf. Neuron 92, 739–753. 10.1016/j.neuron.2016.10.015 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Hemmung der Morphogenese der dendritischen Wirbelsäule und der synaptischen Übertragung durch das aktivitätsinduzierbare Protein Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327–6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Stressinduzierte Genexpression und Verhalten werden durch DNA-Methylierung und Methyldonorverfügbarkeit im Gyrus dentatus gesteuert. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 113, 4830–4835. 10.1073/pnas.1524857113 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Belohnungsnetzwerk der Cortico-Basalganglien: Mikroschaltkreise. Neuropsychopharmakologie 35, 27–47. 10.1038/npp.2009.93 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Die Regulierung und Funktion von c-fos und anderen unmittelbar frühen Genen im Nervensystem. Neuron 4, 477–485. 10.1016/0896-6273(90)90106-P [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Eine erhöhte zelleigene Erregbarkeit induziert synaptische Veränderungen in neuen Neuronen im adulten Gyrus dentatus, die Npas4 benötigen. J. Neurosci. 33, 7928–7940. 10.1523/JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reguliert das erregende-hemmende Gleichgewicht innerhalb neuronaler Schaltkreise durch zelltypspezifische Genprogramme. Zelle 157, 1216–1229. 10.1016/j.cell.2014.03.058 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Die erregende Übertragung von der Amygdala zum Nucleus accumbens erleichtert die Suche nach Belohnungen. Natur 475, 377–380. 10.1038/natur10194 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Eine Erhöhung der Erregbarkeit kortikaler Pyramidenzellen geht mit Depressions-ähnlichem Verhalten bei Mäusen einher: eine transkranielle Magnetstimulationsstudie. J. Neurosci. 31, 16464–16472. 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Tag M., Wang Z., Shen W. (2007). D1- und D2-Dopaminrezeptor-Modulation der striatalen glutamatergischen Signalgebung in striatalen mittleren Nervenzellen. Trends Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). Die durch das cAMP-Antwortelement vermittelte Gentranskription wird durch die Behandlung mit chronischen Antidepressiva hochreguliert. J. Neurosci. 20, 4030–4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer bindet ein neues prolinreiches Motiv und verknüpft metabotrope Glutamatrezeptoren der Gruppe 1 mit IP3-Rezeptoren. Neuron 21, 717–726. 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulierung der ΔFosB-Stabilität durch Phosphorylierung. J. Neurosci. 26, 5131–5142. 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Die Phosphorylierung von ΔFosB vermittelt seine Stabilität in vivo. Neurowissenschaften 158, 369–372. 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Umweltspezifische Kreuzsensibilisierung zwischen den lokomotorisch aktivierenden Wirkungen von Morphin und Amphetamin. Pharmakol. Biochem. Verhalten. 32, 581–584. 10.1016/0091-3057(89)90201-3 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Präfrontaler kortikaler Kreislauf für durch Cholecystokinin vermitteltes Depressions- und Angstverhalten: Rolle von ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878–3887. 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Der Serum-Response-Faktor und das cAMP-Response-Element-Bindungsprotein sind beide für die Kokain-Induktion von ΔFosB erforderlich. J. Neurosci. 32, 7577–7584. 10.1523/JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Der Serum-Response-Faktor fördert die Widerstandsfähigkeit gegenüber chronischem sozialem Stress durch die Induktion von ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585–14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB in Belohnungsschaltkreisen des Gehirns vermittelt die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und antidepressiven Reaktionen. Nat. Neurosci. 13, 745–752. 10.1038/nn.2551 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Differenzielle Induktion von FosB-Isoformen im gesamten Gehirn durch Fluoxetin und chronischen Stress. Neuropharmakologie 99, 28–37. 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Die Aktivität von Homer1/mGluR5 mildert die Anfälligkeit für chronischen sozialen Stress. Neuropsychopharmakologie 40, 1222–1233. 10.1038/npp.2014.308 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). Die CREB-Regulierung der Erregbarkeit des Nucleus accumbens vermittelt durch soziale Isolation verursachte Verhaltensdefizite. Nat. Neurosci. 12, 200–209. 10.1038/nn.2257 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Durch neuronale Aktivität regulierte Gentranskription bei der Synapsenentwicklung und der kognitiven Funktion. Kalter Frühling Harb. Perspektive. Biol. 3:a005744. 10.1101/cshperspect.a005744 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Reduzierte Spiegel an Serotonin-2A-Rezeptoren liegen der Resistenz von Mäusen mit Egr3-Mangel gegenüber der Unterdrückung des Bewegungsapparats durch Clozapin zugrunde. Neuropsychopharmakologie 37, 2285–2298. 10.1038/npp.2012.81 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Die Induktion eines dominant negativen CREB-Transgens blockiert gezielt das Langzeitgedächtnis bei Drosophila. Zelle 79, 49–58. 10.1016/0092-8674(94)90399-9 [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Chronischer Zwangsstress beeinträchtigt die Neurogenese und das Hippocampus-abhängige Angstgedächtnis bei Mäusen: mögliche Beteiligung eines gehirnspezifischen Transkriptionsfaktors Npas4. J. Neurochem. 114, 1840–1851. 10.1111/j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kreuz Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturelle Grundlagen der Arc-Bindung an synaptische Proteine: Auswirkungen auf kognitive Erkrankungen. Neuron 86, 490–500. 10.1016/j.neuron.2015.03.030 [PMC freier Artikel] [PubMed] [Kreuz Ref]