Biol Psychiatry. 2014 Jul 15 . pii: S0006-3223(14)00506-X. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, Brutto CE1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Abstract
HINTERGRUND:
ΔFosB ist ein Ersatzmarker für L-Dopa-induzierte Dyskinesie (LID), die unvermeidbare Folge der Langzeitbehandlung mit L-Dopa bei Parkinson. Die Beziehung zwischen der elektrischen Aktivität von FosB / ΔFosB-exprimierenden Neuronen und der LID-Manifestation ist jedoch unbekannt.
METHODEN:
Wir verwendeten die Daun02-Prodrug-Inaktivierungsmethode, die mit der lentiviralen Expression von ß-Galactosidase unter der Kontrolle des FosB-Promotors assoziiert ist, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Aktivität von FosB / ΔFosB-exprimierenden Neuronen und der Schwere der Dyskinesie sowohl bei Ratten- als auch bei Affenmodellen der Parkinson-Krankheit zu untersuchen und Deckel. Ganzzellaufzeichnungen von mittelstacheligen Neuronen (MSNs) wurden durchgeführt, um die Auswirkungen von Daun02 und Daunorubicin auf die neuronale Erregbarkeit zu bewerten.
ERGEBNISSE:
Wir zeigen zuerst, dass Daunorubicin, das aktive Produkt des Daun02-Metabolismus durch ß-Galactosidase, die Aktivität von MSNs in Rattenhirnschnitten senkt und dass Daun02 die Erregbarkeit von Ratten-MSN-Primärkulturen, die ß-Galactosidase nach D1-Dopaminrezeptorstimulation exprimieren, stark verringert. Wir zeigen dann, dass die selektive und reversible Hemmung von FosB / ΔFosB-exprimierenden striatalen Neuronen mit Daun02 den Schweregrad der LID verringert und gleichzeitig die vorteilhafte Wirkung von L-Dopa verbessert.
FAZIT:
Diese Ergebnisse belegen, dass die Akkumulation von FosB / ΔFosB letztendlich zu veränderten neuronalen elektrischen Eigenschaften führt, die nichtadaptive Schaltkreise aufrechterhalten, was nicht nur zu LID, sondern auch zu einer abgestumpften Reaktion auf L-Dopa führt. Diese Befunde zeigen weiter, dass Zieldyskinesien erreicht werden können, ohne die Antiparkinson-Eigenschaften von L-Dopa zu reduzieren, wenn FosB / ΔFosB-akkumulierende Neuronen spezifisch gehemmt werden.
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