Brain Res. 18. Dezember 2006; 1126 (1) : 56–65. Online veröffentlicht am 15. September 2006. doi: 10.1016/j.brainres.2006.08.050
Abstract
Die Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens konzentrierte sich bisher vorwiegend auf die Wirkungsweise von Hormonen auf Nervenzellen und deren Einfluss auf die Ausführung kopulatorischer Bewegungsmuster. Von gleicher Bedeutung, wenn auch weniger erforscht, sind die Folgen sexuellen Verhaltens, darunter die belohnenden Eigenschaften sexueller Interaktionen und der Einfluss sexueller Erfahrung auf die Kopulationseffizienz. Dieser Übersichtsartikel fasst die Auswirkungen sexueller Erfahrung auf Belohnungsprozesse und die Kopulation bei weiblichen syrischen Goldhamstern zusammen. Neuronale Korrelate dieser sexuellen Interaktionen umfassen langfristige zelluläre Veränderungen der Dopaminübertragung und postsynaptischer Signalwege, die mit neuronaler Plastizität (z. B. der Bildung dendritischer Dornen) zusammenhängen. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass sexuelle Erfahrung die verstärkenden Eigenschaften des Sexualverhaltens steigert, was wiederum die Kopulationseffizienz erhöht und somit den Fortpflanzungserfolg steigern kann.
1. Einleitung
„Warum paaren sich Tiere?“ ist eine scheinbar einfache Frage, die den Kern der Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens bildet. Verhaltensfragen lassen sich jedoch nicht einfach beantworten, da es sowohl unmittelbare als auch mittelbare Ursachen und Folgen gibt, die wiederum eigene Fragen aufwerfen und eigene neurobiologische Erklärungen erfordern. Die wohl häufigste Antwort lautet: „Um Nachkommen zu zeugen.“ Dies mag im Kontext einer mittelbaren Folge des Verhaltens zutreffen, ist aber dennoch zweifellos falsch [ 2 ]. Agmo [ 2 ] zitiert Daten aus Schweden, die darauf hindeuten, dass nur etwa 0.1 % der (vermutlich) heterosexuellen Kopulationen zu Nachkommen führen. Selbst bei Arten wie Ratten, bei denen ein hoher Prozentsatz der Paarungen zu Nachkommen führen kann, bedeutet eine solche Korrelation nicht, dass eine Schwangerschaft eine zu erwartende Folge der Kopulation ist.
Eine Antwort auf die Frage, warum sich Tiere paaren, liegt in der einfachen Auffassung, dass weibliches Sexualverhalten eine reflexartige Reaktion auf die schwankende reproduktive Physiologie in Verbindung mit Reizen eines fortpflanzungsfähigen Männchens darstellt. Untersuchungen zur Neurobiologie des weiblichen Sexualverhaltens basierten auf der Beobachtung, dass eine bestimmte Abfolge von Hormonexpositionen im Eierstock eine notwendige physiologische Bedingung für die sexuelle Reaktion von Weibchen auf ein aufsteigendes Männchen bildet [ 70 ]. Bei Nagetieren folgt auf eine mehrtägige Östradiolexposition ein kurzzeitigerer Progesteronanstieg, der Ovulation und sexuelle Erregbarkeit bei natürlich zyklischen Weibchen koordiniert [ 22 ]. Daraus wurde geschlossen, dass die Identifizierung von Hirnregionen mit Rezeptoren für Östradiol und Progesteron Anhaltspunkte für die detaillierte Beschreibung der neuronalen Schaltkreise liefern würde, die das weibliche Sexualverhalten regulieren [ 70 ]. Darüber hinaus würden die Wirkungen dieser Steroidhormone auf Nervenzellen Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen ermöglichen, die die Expression der weiblichen sexuellen Erregbarkeit vermitteln [ 71 ]. Es besteht kein Zweifel daran, dass dieser programmatische Ansatz zur Erforschung des weiblichen Sexualverhaltens sehr erfolgreich war, und die Details dieser Neurobiologie in Bezug auf Schaltkreise, Neurochemie und Genexpression sind gut erforscht [z. B. 6,71].
Dennoch gibt es einen weiteren Aspekt der Neurobiologie des Sexualverhaltens, der sich mit den unmittelbaren und langfristigen Folgen sexueller Interaktionen befasst, d. h. mit der motivationalen Steuerung des Sexualverhaltens und den Erfahrungen, die die diesem System zugrunde liegende neuronale Plastizität beeinflussen. Diese Neurobiologie wurde bereits für Männchen, vorwiegend männliche Ratten, untersucht [ 2 ]. Ziel dieses Vortrags ist es, solche plastischen Veränderungen bei Weibchen zu untersuchen, wobei der Fokus auf unserer Arbeit mit weiblichen syrischen Hamstern liegt. Aus dieser Arbeit geht hervor, dass die langfristigen Folgen des Sexualverhaltens zwar auf die Fortpflanzung abzielen, die unmittelbare Motivation jedoch in der Aktivierung motivationaler Systeme besteht, welche das Verhalten tatsächlich steuern.
2. Auswirkungen der Erfahrung auf Muster des weiblichen Sexualverhaltens
Zwei Arten, die einen guten Vergleich hinsichtlich des Einflusses der Sozialökologie auf Sexualverhaltensmuster bieten, sind Wanderratten und Syrische Goldhamster. Beide Arten leben in Bausystemen. Innerhalb dieser Baue weisen Ratten komplexe Sozialstrukturen mit mehreren Generationen von Männchen und Weibchen auf [ 3 ], während erwachsene Goldhamster (Männchen und Weibchen) getrennt in individuellen Bauen leben [ 26 ].
Das Sozialsystem von Ratten begünstigt die gleichzeitige Paarung mehrerer Männchen und Weibchen [ 51 ]. Trotz dieses scheinbar chaotischen Ablaufs können weibliche Ratten das Muster der sexuellen Interaktionen mit einzelnen Männchen steuern und entscheiden, welches Männchen während dieser Paarung mit mehreren Männchen ejakuliert [ 51 ]. Somit sind die weiblichen Ratten aktiv an der Paarung beteiligt und bieten ein effektives Mittel zur Kontrolle des Musters der sexuellen Interaktionen, einschließlich der Partnerwahl.
Die Aufklärungskomponente des weiblichen Sexualverhaltens bei Ratten liefert den klarsten Beweis dafür, wie Frauen die fortlaufenden sexuellen Interaktionen mit Männern kontrollieren können. Wenn sich männliche Ratten einem weiblichen Weibchen nähern, reagiert das Weibchen mit einem steifbeinigen Fortbewegungsmuster, bei dem sie an Ort und Stelle springt (dh hüpft) oder sich selbst (das heißt, schießend) vom männlichen wegbewegt.20,49]. Diese Aufforderung, kombiniert mit dem Laufen vom Männchen, verhindert, dass das Männchen das Weibchen anhängt, bis sie aufhört und einen Kopulationskontakt erlaubt [49]. Es ist interessant, dass Weibchen Männchen erlauben, nach einem Reittier ohne Einmischung schneller wieder zu reiten, als wenn das Weibchen eine Einweisung erhalten hätte.20,50]. Diese Regulation des Kopulationsverhaltens der Männchen bei weiblichen Ratten wird als "Pacing" bezeichnet und hat klare Implikationen für Progestation und Fruchtbarkeit.20,21]. Es wurde vermutet, dass schrittweises Paarungsverhalten bei weiblichen Ratten unter der Kontrolle von Nucleus Accumbens Dopamin steht [4,28,29,32,33,58,84]. Auf der Oberfläche deutet das komplexe Muster der Stimulation durch weibliche Ratten auf ein Verhalten hin, das durch Erfahrung verändert werden könnte. Die begrenzten verfügbaren Daten legen jedoch etwas anderes nahe [19] und die vorherrschende Schlussfolgerung20] ist, dass „… die Stimulation eine stabile und angeborene Komponente der sexuellen Reaktionsfähigkeit bei weiblichen Ratten ist“ (S. 482).
Aufgrund ihrer einzelgängerischen Lebensweise weisen weibliche Hamster ein deutlich anderes Paarungsverhalten auf. Die Erkenntnisse hierzu stammen aus Laborstudien [z. B. 46] und nicht aus Beobachtungen in freier Wildbahn. Weibliche (wie auch männliche) Hamster verschließen den Hauptgang, der in ihr Bausystem führt [ 26 ]. Ein weiblicher Hamster lockt aktiv Männchen in den Bau, indem er diesen Verschluss öffnet und eine Duftspur aus seiner Vagina zum Baueingang legt, um den Beginn ihrer Paarungsbereitschaft zu signalisieren [ 46 ]. Es ist unbekannt, ob weibliche Hamster Männchen gezielt auswählen und wie eine solche Partnerwahl in freier Wildbahn ablaufen könnte. Sobald sich das Männchen im Bau befindet, leben Männchen und Weibchen zusammen, bis das Weibchen paarungsbereit ist und die Paarung beginnt [ 46 ]. Nach der Paarung wird das Männchen aus dem Bau des Weibchens vertrieben [ 46 ].
Die Unbeweglichkeit der weiblichen Hamster in ihrer sexuellen Stellung steht im Gegensatz zum offenkundig aktiven Austausch mit Männchen während des Sexualverhaltens weiblicher Ratten. Weibliche Hamster nehmen schnell eine starre, von Lordose begleitete Haltung ein, die sie in über 95 % eines 10-minütigen Tests beibehalten können [ 15 ]. Während das Weibchen diese Position einnimmt, besteigt das Männchen sie und/oder dringt in sie ein, scheinbar in seinem eigenen Tempo. Die scheinbar naheliegende Schlussfolgerung aus diesen Beobachtungen war, dass weibliche Hamster, anders als weibliche Ratten, die sexuellen Interaktionen des Männchens nicht steuern.
Trotz ihres scheinbaren Bewegungsstillstands sind weibliche Hamster tatsächlich recht aktiv an der Paarung mit Männchen beteiligt [ 46 ]. Noble [ 62 ] beobachtete als Erster, dass weibliche Hamster auf perivaginale taktile Reize eines Männchens mit aktiven Perinealbewegungen reagieren, wobei sie ihr Perineum in Richtung der Stimulation bewegen. Um das Eindringen des Männchens in die Vagina zu erleichtern, bewegt das Weibchen ihre Vagina in Richtung des Kontaktpunkts der Stöße [ 62 ]. Tatsächlich reduziert die Anwendung eines Lokalanästhetikums auf das Perineum des weiblichen Hamsters die Fähigkeit des Männchens, seinen Penis einzuführen, drastisch [ 63 ].
Zusammengenommen unterscheiden sich weibliche Ratten und Hamster in der Art, wie sie die Kopulation regulieren wollen. Der Unterschied zwischen weiblichen Ratten und Hamstern liegt in der Fähigkeit dieser Tiere, die Haltung durch das Männchen zu regulieren. Weibliche Ratten können bestimmen, ob ein Männchen tatsächlich eintrifft oder nicht. Weibliche Hamster kontrollieren nicht die Häufigkeit der Reittiere des Männchens, sondern können beeinflussen, ob das Männchen bei einem bestimmten Versuch erfolgreich eindringen wird oder nicht. Daher kann die Stimulation bei Ratten leicht beobachtet werden, wohingegen es sehr schwierig ist, perineale Bewegungen bei weiblichen Hamstern während der Paarung zu quantifizieren. Als eine Lösung haben wir einen indirekten Ansatz gewählt, um die Rolle des weiblichen Hamsters bei der Regulierung der Einmischung durch das männliche Geschlecht zu messen. Wir gingen davon aus, dass, wenn die Anzahl der Reittiere, die ein weiblicher Hamster erhält, vom Männchen bestimmt wird, aber Reittiere, die in Einmischung gipfeln, durch das Verhalten der Weibchen begrenzt sind, dann der Prozentsatz der Reittiere, die Intrusion einschließen (in der Literatur 'Trefferrate' genannt) eine Maßnahme, die stark vom Verhalten der Frau abhängt.
Um diese Hypothese zu überprüfen, untersuchten wir weibliche Hamster, die entweder sexuell unerfahren waren oder zuvor sechs wöchentliche, jeweils zehnminütige sexuelle Interaktionen mit Männchen erlebt hatten [ 8 ]. Anschließend ließen wir jedes Weibchen mit einem sexuell unerfahrenen männlichen Hamster paaren und zeichneten das Paarungsverhalten auf. Unerfahrene Männchen, die mit sexuell erfahrenen Weibchen gepaart wurden, zeigten eine höhere Erfolgsrate (höherer Anteil an Paarungsversuchen mit Intromission) als unerfahrene Männchen, die mit unerfahrenen Weibchen getestet wurden ( Abb. 1 ). Darüber hinaus wurde derselbe Unterschied in der Erfolgsrate beobachtet, unabhängig davon, ob die Weibchen eine oder sechs Wochen nach ihrem letzten sexuellen Kontakt getestet wurden, was auf eine stabile erlernte Reaktion hindeutet.
Ein weiteres Experiment wies auf die Beteiligung von Dopamin an den Auswirkungen der sexuellen Erfahrung des Weibchens auf das Paarungsverhalten des Männchens hin [ 8 ]. Das Dopamin-Neurotoxin 6-Hydroxydopamin wurde weiblichen Hamstern vor dem Sammeln sexueller Erfahrung in das basale Vorderhirn, einschließlich des Nucleus accumbens, injiziert. Unerfahrene Männchen, die mit diesen Weibchen getestet wurden, zeigten nicht die erhöhte Erfolgsrate, die für die Paarung mit erfahrenen Weibchen charakteristisch ist ( Abbildung 2 ). Die Wirkung des Dopamin-Neurotoxins auf die sexuellen Interaktionen beschränkte sich auf den Anstieg der Erfolgsrate im Zusammenhang mit sexueller Erfahrung, da diese Läsionen keinen Einfluss auf das Verhalten unerfahrener Männchen-Weibchen-Paare hatten.
3. Sexuelle Erfahrung hat lohnende Konsequenzen bei Frauen
Wiederholte sexuelle Interaktionen mit Männchen haben im Kontext von Belohnung auch langfristige Verhaltenskonsequenzen für das Weibchen. Die konditionierte Ortspräferenz [ 14 ] hat sich als nützlicher Ansatz erwiesen, um verstärkende Komponenten des Sexualverhaltens aufzudecken. In diesem Paradigma werden wiederholte sexuelle Interaktionen mit einem Männchen mit einem Abteil einer Mehrkammerkammer assoziiert. Zu entsprechenden Zeitpunkten wird das Weibchen allein in ein ähnliches, aber andersartiges Abteil gesetzt. Vor und nach diesen Konditionierungsversuchen erhält das Weibchen die Möglichkeit, die Apparatur (in Abwesenheit eines Männchens) zu erkunden, um die relative Zeit zu bestimmen, die es in dem mit der Kopulation assoziierten Abteil verbringt. Die Kopulation mit dem Männchen wird operational als verstärkend definiert, wenn das Weibchen nach den sexuellen Verhaltensversuchen signifikant mehr Zeit in dem mit der Paarung assoziierten Abteil verbringt als vor der Konditionierung.
Das eindeutige (wenn auch vielleicht wenig überraschende) Ergebnis dieser Studien an weiblichen Ratten [z. B. 65, 69] und Hamstern [ 56 ] ist, dass sexuelle Interaktionen verstärkend wirken. Die Stimulusvoraussetzungen für diese Konditionierung waren weniger offensichtlich. Weder bei Ratten noch bei Hamstern reicht die bloße Darstellung der Lordose während Paarungstests aus, um eine konditionierte Ortspräferenz hervorzurufen. Wie bereits erwähnt, haben weibliche Ratten eine bevorzugte Häufigkeit sexueller Kontakte mit dem aufsteigenden Männchen, die neuroendokrine Folgen im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Fruchtbarkeit hat. Weiblichen Ratten ist es für den Erwerb einer konditionierten Ortspräferenz notwendig, in ihrem bevorzugten Intervall umherzulaufen, da sexuelle Interaktionen, bei denen das Weibchen nicht umherläuft, keine Konditionierung bewirken [ 25 , 27 , 34 , 67 , 68 ]. Das zeitliche Muster ist hierbei wichtig, wenn auch nicht unbedingt die Kontrolle des Umherlaufens, da auch die Regulierung des Umherlaufens durch Entfernen und Wiedereinführen eines Männchens im vom Weibchen bevorzugten Intervall zu einer Ortspräferenzkonditionierung führt [ 34 ].
Weibliche Hamster benötigen keine feste Zeit für die Paarung [ 42 ], zeigen aber dennoch eine konditionierte Ortspräferenz für die Paarung [ 56 ]. Um die Bedeutung sexueller Kontakte des Männchens für die Konditionierung der Ortspräferenz bei weiblichen Hamstern zu untersuchen, wurde die Effektivität normaler sexueller Interaktionen mit solchen verglichen, bei denen die intravaginale Penetration durch das Männchen durch Verschluss der Vagina des Weibchens verhindert wurde [ 39 ]. Hierbei zeigte sich die Konditionierung der Ortspräferenz unabhängig davon, ob das Weibchen während der Konditionierungsversuche vaginal stimuliert wurde oder nicht. Dieses experimentelle Ergebnis scheint der Beobachtung zu widersprechen, dass ein ähnlicher vaginaler Verschluss den Anstieg des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens während sexueller Interaktionen mit einem Männchen verhindert [ 40 ]. Allerdings waren die Weibchen in dieser Mikrodialyse-Studie sexuell unerfahren. Es scheint, dass die Vielzahl der sensorischen Eigenschaften, die sich während sexueller Erfahrungen ansammeln, beispielsweise während der Konditionierungsversuche eines Ortspräferenzparadigmas [ 39 ], die sensorischen Reize, die zur sexuellen Belohnung beitragen, über die begrenzte Rolle der vaginalen Stimulation bei sexuell unerfahrenen Frauen hinaus erweitert [ 40 ].
Die Neurotransmittersysteme, die die Konditionierung von Ortspräferenzen im Zusammenhang mit sexuellen Interaktionen vermitteln, wurden bisher kaum untersucht. In einer Studie führte die Antagonisierung der Opioid-Neurotransmission durch die Gabe von Naloxon an weibliche Ratten vor sexuellen Interaktionen zum Verlust der Ortspräferenzkonditionierung [ 68 ]. Im Gegensatz dazu lieferten mehrere Studien mit Dopaminrezeptor-Antagonisten uneinheitliche Ergebnisse. Die Vorbehandlung weiblicher Hamster mit Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten [ 57 ] verhinderte den Erwerb einer konditionierten Ortspräferenz für sexuelle Interaktionen ( Abb. 3 ). Eine ähnliche Studie an Ratten zeigte keinen Effekt [ 30 ].
4. Neurotransmitter und zelluläre Plastizität nach sexueller Erfahrung bei Frauen
Es existiert eine lange Forschungstradition zu den Mechanismen der Dopaminsignalisierung im Zusammenhang mit Komponenten motivierten Verhaltens und Drogenmissbrauch [z. B. 60]. Aufbauend auf dieser Literatur untersuchten wir die Möglichkeit, dass sexuelle Erfahrungen die Dopamin-Neurotransmission im mesolimbischen System beeinflussen und dass die Plastizität dieses Systems die Grundlage für die Verhaltenskonsequenzen sexueller Erfahrungen bildet, z. B. Veränderungen der Kopulationseffizienz und der Belohnung. Innerhalb des mesolimbischen Dopaminsystems gibt es sowohl Hinweise auf eine Aktivierung während weiblicher sexueller Interaktionen als auch auf langfristige Auswirkungen auf die strukturelle und neurochemische Plastizität. Erste Mikrodialyse-Experimente zeigten, dass die extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus accumbens von Weibchen während der Paarung erhöht waren [ 55 , 58 ]. Bei weiblichen Ratten reagierte die Dopaminfreisetzung besonders empfindlich auf gezielte Paarungsinteraktionen mit Männchen [ 4 , 33 , 58 ], und bei (zumindest sexuell unerfahrenen) weiblichen Hamstern hing der Dopaminanstieg von der vaginalen Stimulation während der Paarung ab [ 40 ]. In einem Folgeexperiment wählten wir einen etwas anderen Ansatz und maßen diesmal das extrazelluläre Dopamin im Nucleus accumbens während der Paarung bei sexuell unerfahrenen weiblichen Hamstern sowie bei Weibchen mit sexueller Erfahrung vor dem Mikrodialyse-Test [ 38 ]. Sexuelle Erfahrung führte zu einem deutlich stärkeren Anstieg des extrazellulären Dopamins, der während der gesamten sexuellen Interaktion mit einem Männchen anhielt, verglichen mit den Dopaminwerten bei sexuell unerfahrenen Weibchen ( Abbildung 4 ). Möglicherweise spiegelt die erhöhte Dopaminreaktion bei sexuell erfahrenen Weibchen die größere Bandbreite an paarungsassoziierten Reizen wider, auf die weibliche Hamster infolge dieser Erfahrung reagieren.
Die erhöhte Dopaminausschüttung bei erfahrenen weiblichen Hamstern erinnert an die Auswirkungen wiederholten Drogenkonsums bei Tieren [ 75 ]. In der Literatur wird der erhöhte Dopaminspiegel als Reaktion auf eine festgelegte Drogendosis als „Sensibilisierung“ bezeichnet [ 75 ]. Die Drogensensibilisierung geht mit einer Vielzahl zellulärer Reaktionen einher, die vermutlich die synaptische Effizienz und den Informationsfluss im mesolimbischen System verbessern [ 74 ].
Ein Ansatzpunkt, um den Mechanismus zu verstehen, durch den Verhaltenserfahrungen die neuronale Plastizität verändern können, liegt auf der Ebene der Synapsen. Ein indirekter Ansatz zur Beantwortung dieser Frage besteht in der Messung dendritischer Veränderungen in striatalen Neuronen (einschließlich des Nucleus accumbens) als Reaktion auf die Verabreichung von Medikamenten oder nach Verhaltenserfahrungen. Die wiederholte Verabreichung verschiedener Drogen mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen führt zu einer Zunahme der Dendritenlänge und/oder der Spinedichte in den terminalen Dendritenästen mittelgroßer Stachelneuronen [ 13 , 23 , 44 , 45 , 64 , 76 , 77 , 78 ]. Weitaus weniger Beispiele für Verhaltenserfahrungen, die vergleichbare Effekte auf Dendriten hervorrufen, existieren, obwohl die Induktion von Salzappetit [ 79 ], männlichem [ 24 ] und weiblichem [ 59 ] Sexualverhalten die dendritische Morphologie mittelgroßer Stachelneuronen des Nucleus accumbens verändert.
Sexuelle Erfahrungen weiblicher Hamster hatten je nach untersuchter Region unterschiedliche Auswirkungen auf die Dichte der dendritischen Dornen [ 59 ] ( Abb. 5 ). In diesem Experiment durchliefen weibliche Hamster unser Standardparadigma mit sechswöchigen sexuellen Erfahrungen oder blieben sexuell unerfahren [ 38 ]. In der siebten Woche erhielten alle Weibchen eine Vorbehandlung mit Estradiol und Progesteron und wurden etwa vier Stunden nach der Progesteroninjektion getötet. Die Gehirne wurden für die Golgi-Färbung präpariert und 240 µm dicke Schnitte analysiert. Die Dornen wurden an den terminalen Dendritenästen von Pyramidenzellen im medialen präfrontalen Kortex, an mittelgroßen Stachelzellen des Nucleus accumbens (sowohl Schale als auch Kern) und an mittelgroßen Stachelzellen des dorsalen Nucleus caudatus gezählt. In den mittelgroßen Stachelneuronen des Nucleus accumbens war die dendritische Dornendichte (normiert auf 10 μm Dendritenlänge) bei sexuell erfahrenen Weibchen höher als bei sexuell unerfahrenen. Das Gegenteil wurde in den apikalen Dendriten der Neuronen der Schicht V des präfrontalen Cortex beobachtet. In den mittelgroßen Stachelneuronen des Nucleus caudatus zeigten sich keine Gruppenunterschiede in der Dornendichte. Wir interpretieren diese Unterschiede in der Dornendichte als Ausdruck der Plastizität der exzitatorischen Neurotransmission auf dopaminerge Neuronen [ 37 ].
Betrachtet man die Plastizität dendritischer Dornen als distalen zellulären Marker sexueller Erfahrung, lässt sich eine Kaskade zellulärer Ereignisse postulieren, die durch wiederholte sexuelle Interaktionen ausgelöst werden. Der Fokus sollte also auf zwei Reaktionsklassen liegen, die durch die Behandlung mit Drogenmissbrauch [ 36 ] veranschaulicht werden: eine übersteigerte Reaktion auf sexuelles Verhalten und veränderte zelluläre Reaktionen in Abwesenheit sexuellen Verhaltens. Die vorgeschlagenen Signalereignisse sind in Abb. 6 dargestellt . Dieser Vorschlag ist weder neu noch radikal, da die durch so unterschiedliche Reize wie Steroidhormone [ 54 ], Drogenmissbrauch [ 61 ] oder Langzeitpotenzierung [ 1 ] hervorgerufene dendritische Plastizität allesamt die dargestellten Ereignisse umfasst. Da diese Signalwege in verschiedenen Beispielen neuronaler Plastizität so gut repräsentiert sind, erscheint es wahrscheinlich, dass dies auch für die Auswirkungen sexuellen Verhaltens auf den Nucleus accumbens gilt, sobald die Wissenslücken geschlossen sind.
Der auf Gen-Microarrays [ 7 ] basierende Entdeckungsansatz, kombiniert mit experimentellen Methoden, hat begonnen, veränderte Aktivität oder Proteinexpression an verschiedenen Stellen dieser Signalwege infolge sexueller Erfahrung zu validieren. Transkriptionsfaktoren stellen eine Gruppe molekularer Ereignisse dar, die die dendritische Struktur beeinflussen und zu langfristiger Plastizität führen können [ 5 , 17 , 52 ]. Die c-Fos- und FosB-Färbung wurde als Reaktion auf sexuelle Erfahrung und Paarung bei weiblichen syrischen Hamstern untersucht. Nach sexuellen Interaktionen mit einem Männchen war die c-Fos-Färbung im Kern des Nucleus accumbens erhöht, eine Reaktion, die bei sexuell erfahrenen Weibchen verstärkt war ( Abb. 7 ) [ 9 ]. Die FosB-Färbung wurde durch eine sexuelle Interaktion nicht nachweisbar beeinflusst, obwohl die Färbungsintensität im Kern des Nucleus accumbens bei sexuell erfahrenen weiblichen Hamstern im Vergleich zu naiven Weibchen höher war ( Abb. 8 ). Weder c-Fos noch FosB wurden bei diesen Weibchen im Nucleus accumbens (Schale) oder im dorsalen Striatum durch sexuelles Verhalten oder sexuelle Erfahrung beeinflusst. In unseren Experimenten verliefen die Veränderungen von c-Fos und FosB parallel, sowohl regional als auch in Abhängigkeit von der Erfahrung, obwohl in anderen Studien Veränderungen dieser Proteine nicht immer korrelierten [z. B. 12].
Fos-Proteine können über verschiedene Signalwege, darunter die MAP-Kinase [ 18 ], aktiviert werden. ERK ist eine nachgeschaltete Kinase in diesem Signalweg, und wir untersuchten die Regulation von ERK nach sexuellem Verhalten ( Abb. 9 ). In Western-Blot-Analysen zeigte sich, dass die Gesamtmenge an ERK2 weder durch sexuelles Verhalten noch durch sexuelle Erfahrung beeinflusst wurde. Im Gegensatz dazu war pERK2 im Nucleus accumbens nach sexuellem Verhalten erhöht, jedoch nur bei Weibchen mit vorheriger sexueller Erfahrung.
Der Eintritt in den MAP-Kinase-Signalweg kann über verschiedene Wege erfolgen, darunter die Aktivierung von Glutamatrezeptoren [ 1 ], G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (z. B. Dopaminrezeptoren) [ 83 ], Inositoltriphosphat-Signalwege [ 66 ] und Wachstumsfaktorrezeptoren [ 16 ]. Auswirkungen sexueller Erfahrung auf diese Signalwege wurden in Microarray-Analysen nahegelegt [ 7 ], jedoch nicht direkt untersucht. Ein Mechanismus, der tatsächlich durch sexuelle Erfahrung reguliert wird, ist die Kopplung von Dopaminrezeptoren an die Adenylatcyclase [ 10 ]. Homogenate aus dem Nucleus accumbens wurden von sexuell erfahrenen und unerfahrenen weiblichen Hamstern gewonnen. Diese Homogenate wurden mit Dopamin stimuliert und die cAMP-Akkumulation gemessen ( Abb. 10 ). Dopamin stimulierte die cAMP-Akkumulation in allen Behandlungsgruppen, wobei die Stimulation in Homogenaten von sexuell erfahrenen Weibchen stärker ausgeprägt war. Diese Wirkungen von Dopamin wurden als D1-Rezeptor-vermittelt identifiziert. Obwohl ein Teil der Plastizität nach sexuellen Erfahrungen präsynaptisch ist (d. h. erhöhter Dopaminausstoß während sexueller Interaktionen), ist es ebenso klar, dass es postsynaptische Veränderungen gibt, die nicht einfach nur ein Spiegelbild erhöhter synaptischer Dopaminspiegel sind.
5. Zusammenfassung und Schlussfolgerung
Eine Hypothese zur Funktion des mesolimbischen Dopaminsystems besagt, dass dieser Signalweg auf die konditionierten Eigenschaften natürlich auftretender Verhaltensweisen reagiert und deren funktionelle Konsequenzen optimiert [ 80 ]. Ausgehend von diesem Modell lässt sich ein Verhaltensmuster ableiten, bei dem die vaginale Stimulation während der Kopulation bei Weibchen die Dopamin-Neurotransmission anregt. Obwohl diese Reaktion anfänglich unkonditioniert ist [ 55 ], lernen Weibchen mit zunehmender Erfahrung, subtile Perinealbewegungen auszuführen, die die Wahrscheinlichkeit einer vaginalen Stimulation durch das aufsteigende Männchen erhöhen [ 8 ]. Dies führt wiederum zu einer stärkeren Dopaminaktivierung, die das Verhalten aufrechterhält. Da die vaginale Stimulation durch Intromissionen des aufsteigenden Männchens (vor dessen Ejakulation) für die Einleitung des mit der Befruchtung einhergehenden progestativen Zustands (und somit für eine erfolgreiche Schwangerschaft) notwendig ist [ 42 ], hätte diese Verhaltensregulation den indirekten Effekt, die Kopulationseffizienz und damit den Fortpflanzungserfolg zu steigern. Die Antwort auf die Frage „Warum paaren sich Weibchen?“ liegt darin, Stimulationen zu erhalten, die in Form von Dopaminaktivität im Vorderhirn belohnende Folgen haben. Diese „angenehmen“ Komponenten des Sexualverhaltens haben die (aus Sicht des Weibchens) unerwarteten, aber dennoch äußerst adaptiven Folgen einer erfolgreichen Schwangerschaft und der Geburt von Nachkommen.
Anerkennungen
Wir möchten einer Reihe von Personen danken, die zu dieser Forschung beigetragen haben, darunter Dr. Katherine Bradley, Alma Haas, Margaret Joppa, Dr. Jess Kohlert, Richard Rowe und Dr. Val Watts. Besonderer Dank an Paul Mermelstein für seinen Rat und sein anhaltendes Interesse an unserer Arbeit. Dieser Bericht basiert auf einem Vortrag, der im 2006-Workshop über Steroidhormone und Gehirnfunktion, Breckenridge, Co., gehalten wurde. Wir danken der National Science Foundation (IBN-9412543 und IBN-9723876) und den National Institutes of Health (DA13680) für ihre Unterstützung Unterstützung dieser Forschung.
Referenzen