Die klinische Relevanz der Neuroplastizität in kortikostriatalen Netzwerken während des operanten Lernens (2013)

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Abstrakt

Operantes Lernen ist eine der elementarsten Formen der Verhaltensanpassung (Rescorla, 1994). Durch den Austausch mit seiner Umgebung kann ein Tier die Konsequenzen seiner Handlungen lernen und dadurch die aktuelle Umgebung durch neue Verhaltensweisen modifizieren, um günstigere Bedingungen zu erzeugen (Skinner, 1953). Die daraus resultierende Verhaltensänderung ist dramatisch und langanhaltend. Einige Gelehrte haben argumentiert, dass operantes Lernen die Grundlage von „Wissen“ ist (Schnaitter, 1987) kann der „Kreativität“ (Pryor et al., 1969) ist die Entscheidungsgrundlage und trägt dazu bei, dass Drogenabhängigkeit hartnäckig ist. Da das Verhalten eines Organismus durch Reaktion-Ergebnis-Kontingenzen verändert wird, werden physiologische Mechanismen aktiviert, die sicherstellen, dass diese Veränderungen nahezu permanent werden. sie sind "eingeprägt", wie Thorndike die Hypothese aufstellte (Thorndike, 1911). Sogar Skinner wies darauf hin, dass die Reaktions-Event-Kontingente uns verändern: „Menschen wirken auf die Welt und verändern sie und sind es auch geändert wiederum durch die Folgen ihrer Handlung. “(Skinner, 1957, p. 1).

Angesichts der Allgegenwart operanter Verhaltensbeziehungen in unserem psychologischen Leben hat die Neurobiologie des operanten Lernens (dh der anfängliche Erwerb einer operanten Antwort) im Vergleich zu anderen grundlegenden Lernprozessen wie dem räumlichen Lernen (z. B. Morris) überraschend wenig Beachtung gefunden Wasserlabyrinth) oder pawlowsche Angstkonditionierung. Es wird jedoch angenommen, dass operative Beziehungen fast in jedem Moment unseres Lebens und unter vielen bekannten neuropsychiatrischen Erkrankungen am Werk sind: Drogenmissbrauch, Autismus und andere schwerwiegende Problemverhalten. In diesem Aufsatz heben wir die letzten zwei Jahrzehnte von Ann Kelleys Forschungskarriere hervor, als sie ein besseres Verständnis der Neurobiologie des operanten Lernens anstrebte, in der Hoffnung, dass die molekularen, zellulären und genomischen Bestandteile des operanten Lernens, die in verteilten Netzwerken instanziiert werden, dies tun würden bessere Behandlungsalternativen informieren.

Kostspielige Verhaltensprobleme und operatives Verhalten

Drogenmissbrauch ist eines der schädlichsten, widerspenstigsten und kostspieligsten Verhaltensprobleme in den USA und in der ganzen Welt. Der Missbrauch von Drogen allein in diesem Land kostet jährlich geschätzte 484 Milliarden US-Dollar für gesundheitliche Probleme, Unfälle, verlorene Arbeit und Versicherungsprämien (Richtlinie, 2001). Schätzungen zufolge sterben 540,000-Patienten jedes Jahr an drogenbedingten Krankheiten. Diese Schätzungen umfassen nicht die nicht monetären oder indirekten psychosozialen Kosten der Eltern¹, Ehepartner, Geschwister, Freunde und unsere Gemeinschaft im Allgemeinen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass jeder Bürger dieser Nation in irgendeiner Weise durch Drogenmissbrauch und -sucht beeinträchtigt wurde (z. B. als Opfer kriminellen Verhaltens, eines Autounfalls oder durch Handlungen eines Familienmitglieds). Drogensucht wird zunehmend in Bezug auf grundlegende Änderungen in den Wahrnehmungen und Verhaltensweisen betrachtet, wobei der zwingende Charakter der Sucht auf pathologische Veränderungen in Entscheidungs- und Emotionscodierungsnetzwerken ((Everitt et al., 2001). Ein besseres Verständnis operanter Lernsysteme kann daher unser Verständnis der neuronalen Verursachung von Sucht verbessern.

Laut den Centers for Disease Control (CDC) wurde festgestellt, dass 1 bei 88-Kindern Autismus hat (Steuerung, 2012). Autismus-Spektrum-Störungen (ASDs) betreffen Personen aller ethnischen Hintergründe und sozioökonomischen Ebenen. ASDs können sich als zutiefst schwächend erweisen und erfordern wahrscheinlich eine lebenslange Pflege mit hohen Kosten für die Gemeinschaft (> 3,000,000 USD pro Person) (Ganz, 2007). In jüngerer Zeit haben angewandte Verhaltensanalysen (ABA) und bestimmte Derivate (z. B. Denver Start Model), die ein dynamisches und flexibles akademisches, soziales und kommunikatives Verhalten hervorheben, gezeigt, dass mit einer frühen, intensiven Therapie unglaubliche Gewinne möglich sind (Sallows und Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Diese Modelle waren so erfolgreich, dass viele Kinder, bei denen ASS diagnostiziert wurden, später als "nicht unterscheidbar" von ihren Altersgenossen bezeichnet werden. Einige schätzen, dass 40-50% der Kinder, bei denen Autismus diagnostiziert wurde, vollständig heilbar sind (McEachin et al., 1993). Darüber hinaus hat der überwältigende Erfolg der ABA-Therapie bei der Behandlung von Autismus zu der allgemeinen Annahme geführt, dass sie gleichbedeutend mit Autismus-Therapie ist (Dillenburger und Keenan, 2009), sehr zum Missfallen von Praktikern, um nur einige zu nennen: organisatorisches Verhaltensmanagement (OBM), klinische Verhaltensanalyse und Tiertraining; Berufe, die auf Situationen angewandte Verhaltensanalyse anwenden nicht mit Autismus. Von Interesse ist hier die Tatsache, dass die meisten ABA-Prinzipien auf der heutigen Operantentheorie und der experimentellen Verhaltensanalyse basieren: Mögliche Betriebsabläufe auswerten, die Folgerungsfunktionen unangemessenen Verhaltens ermitteln, gutes Verhalten stärken, unerwünschtes Verhalten bestrafen und diese Beziehungen in einem System beurteilen größere sozioökonomische Rahmenbedingungen (z. B. Verhaltensökonomie). Baer, ​​Wolf und Risley (1968) stellen in ihrem wegweisenden Beitrag eine klare Beziehung zwischen Operantentheorie und der Dimension „konzeptuelle Systeme“ von ABA dar, obwohl eine vollständige Überprüfung dieses Papiers außerhalb des Geltungsbereichs dieser aktuellen Überprüfung liegt. Da die Ätiologie von ASDs weitgehend als neurogenetisch angesehen wird und angesichts der herausragenden Rolle, die das operante Verhalten in Bezug auf Lernen und Therapie im Vergleich zu ASDs spielt, kann ein besseres Verständnis der Neurobiologie des operanten Verhaltens unsere Überlegungen unterstützen ASDs.

Der Begriff „schweres Problemverhalten“ umfasst ein breites Spektrum von Themen, die von Mobbing in der Schule bis hin zu extremen Selbstverletzungen reichen. Ein schwerwiegendes Problemverhalten kann bei Kindern auftreten, die sich in der Regel entwickeln, aber bei Kindern mit Entwicklungs- und / oder geistiger Behinderung häufiger. Schwerwiegendes Problemverhalten führt aufgrund der Intensität und der scheinbaren Unberechenbarkeit zu erheblichen sozialen und erzieherischen Hindernissen. Die Behandlung kann Schulaussetzungen, die Unterbringung in besonderen Umgebungen, die Einbeziehung des Strafjustizsystems, die Inhaftierung oder die Institutionalisierung umfassen. Anstatt diese Muster als „schlecht anpassungsfähig“ oder „unangemessen“ zu betrachten, betrachten Psychologen und Pädagogen viele dieser Problemverhalten nun als funktional. Mit anderen Worten, wenn sie als operantes Verhalten betrachtet werden, können die verstärkten Eventualitäten, die diese schweren Verhaltensprobleme fördern, bestimmt, bewertet und geändert werden. Aufgrund des gefährlichen Charakters dieser Probleme und des Eindringens wahrscheinlicher neurophysiologischer Probleme geraten jedoch viele Personen in schwierige oder unhaltbare Lebensumstände oder Zustände mit fehlender Behandlung. Die Möglichkeit, dass diese ernsten Probleme durch eine Kombination von genetischen Umweltinteraktionen entstehen, wird erst jetzt ernsthaft in Betracht gezogen. Ein besseres Verständnis der Neurobiologie des operanten Verhaltens würde Behandlungsalternativen verbessern.

Mechanismen neuronaler Plastizität bei langanhaltender Verhaltensänderung

Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass langanhaltende Verhaltensmodifikationen durch operante Kontingenzen das Ergebnis signifikanter Veränderungen im Gehirn sind: Stärkung der synaptischen Verbindungen, Neukonfiguration neuronaler Ensembles, Synthese neuer Proteine, Hochregulierung der Genexpression und epigenetische Modifikationen . Langzeitpotenzierung (LTP) hat sich als eines der am häufigsten abgefragten Plastizitätssysteme erwiesen, und die Daten implizieren, dass die Aktivierung von NMDAR ein entscheidendes Ereignis ist. Das heißt, hochfrequente Muster der synaptischen Stimulation aktivieren NMDAR, was zu einem Einstrom von Ca führt²⁺, wobei wiederum mehrere Signalmechanismen aktiviert werden, von denen einige auf ERK (Extracellular Receptor Signaling Kinase) konvergieren. Es wird angenommen, dass ERK eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren reguliert, die die Bildung und Stabilisierung von Langzeitgedächtnissen koordinieren (Levenson et al., 2004). Es gibt umfangreiche Daten, die die Rolle des NMDAR-Ca bestätigen²⁺-ERK-Kaskade zur dauerhaften Verhaltensänderung und Gedächtnisbildung bei Angstkonditionierung und Morris Water Maze-Lernen (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); Ein neuerer Bericht impliziert, dass diese Kaskade auch bei konditionierten Nahrungsmitteln zum Einsatz kommt, obwohl bei einem Wirbellosenmodell (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-induzierte neuronale Plastizität bietet durch transkriptionelle Regulierungen über den ERK-Weg eine neuronale Repräsentation operanter Konditionierungen und ein elegantes Modell für die Untersuchung lang anhaltender Verhaltensänderungen.

In einer direkten Erweiterung dieses Modells haben Kelley und Kollegen (Kelleyet al., 1997) untersuchte zunächst die Rolle der NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen im Nukleus Accumbens, einer Stelle, von der angenommen wird, dass sie eine wichtige Rolle bei der komplexen Integration von sensorischen, belohnenden und motorischen Informationen spielt. Nach der Gewöhnung an Standard-Konditionierungskammern und dem Training des Magazins wurden Injektionen des NMDAR-Antagonisten (+/-) - 2-Amino-5-Phosphonopentansäure (AP-5) direkt in den Nucleus accumbens-Kern (NAc) von lebensmittelbeschränkten Zellen durchgeführt Ratten unmittelbar vor den ersten vier 15-Minuten langen operanten Konditionierungssitzungen. Mit einem jetzt in die Kammer eingesetzten Hebel wurden die Pressen mit Saccharosepellets verstärkt². In den ersten 4-Trainingseinheiten machten Ratten, die mit AP-5 behandelt wurden, im Gegensatz zu Vehikel-behandelten Ratten sehr wenige Hebelpressen. Alle Ratten wurden für die nächsten 5-Sitzungen unbehandelt gelassen und beide Gruppen erreichten schnell asymptotische Hebelpressen. Wichtig ist eine Mikroinjektion von AP-5 in den NAc vor einem 10^th Sitzung hatte keine erkennbaren Auswirkungen. Separate Experimente zeigten keine Wirkung von AP-5 auf spontanes, bedingungsloses Essen und motorisches Verhalten bei identisch behandelten Ratten (z. B. Operation, Deprivation usw.). Im Vergleich zu Infusionen mit Kochsalzlösung beeinträchtigten AP-5-Infusionen / NMDAR-Blockade in der NAC das anfängliche operante Lernen, hatten jedoch keinen Einfluss auf die nachfolgende Leistungsfähigkeit, und die NMDAR-Blockade beeinflusste die Motivation für Sucrose oder das spontane motorische Verhalten nicht. Daher scheinen diese Daten mit dem allgemeinen Konsens übereinzustimmen, dass die Aktivierung von NMDAR aufgrund ihrer Rolle bei der neuronalen Plastizität für das Lernen von entscheidender Bedeutung ist.

Diese Studien, die in Ann Kelleys Labor durchgeführt wurden, sind die ersten, die eine Rolle von NMDA-Rezeptoren beim operanten Lernen innerhalb eines Schlüsselknotens eines kortiko-limbisch-striatalen Netzwerks zeigen. Hernandez et al. (Hernandezet al., 2005) replizierte diesen Effekt direkt und zeigte insbesondere eine zeitlich begrenzte kontextabhängige Rolle für die NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen für AP-5-Infusionen nach einer Sitzung hatte keine Auswirkung auf das Lernen. Mit anderen Worten, eine NMDAR-Aktivierung während der Exposition gegenüber der Kammer und operanten Eventualitäten war für das Auftreten des Lernens erforderlich, jedoch nach der Sitzung nicht erforderlich. Dieser Befund steht im Gegensatz zu den Auswirkungen von Medikamenten nach einer Sitzung auf andere Verhaltensvorbereitungen, z.Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelleyet al., 1997) zeigte auch, dass AP-5-Infusionen in die Nucleus Accumbens-Hülle (NAS) nur einen geringen Einfluss auf das Lernen der Operanten hatten, was darauf hindeutet, dass die Konditionierung der Kondition plastische Veränderungen in einem diskreten Netzwerk anstelle der allgegenwärtigen neuralen Wirkung von NMDARs mit sich bringt. Eine genauere Charakterisierung dieses Netzwerks könnte für unzählige neuropsychiatrische Erkrankungen von Nutzen sein, die Lern- oder Plastizitätsdefizite beinhalten, indem Neurobiologen dabei unterstützt werden, diskrete Kerne zu identifizieren, die für das Verhalten wichtig sind, und gleichzeitig die spezifische Rezeptorvermittlung dieses Verhaltens identifizieren.

Um diese Ergebnisse zu erweitern, haben Baldwin et al. (2000) fanden heraus, dass AP-5-Infusionen in der basolateralen Amygdala (BLA) und im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) auch das operante Lernen beeinträchtigten, aber AP-5 hatte keinen Einfluss auf das operante Lernen bei Infusion im dorsalen (dSUB) oder ventralen ( vSUB) Subiculum. Darüber hinaus beschränkten sich diese Effekte erneut auf die anfängliche Konditionierungsphase, da die NMDAR-Blockade keinen Einfluss auf die nachfolgende operante Leistung, das spontane motorische Verhalten oder die spontane Zufuhr hatte. McKee et al. (McKee et al., 2010) erweiterte die Rolle der NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen auf das dorsale mediale Striatum (DMS) und den anterioren cingulate Cortex (ACC), fand jedoch keine Rolle für den orbito-frontalen Cortex (OFC) beim operanten Lernen. Kontrollstudien fanden keine Hinweise auf motivierende oder motorische Defizite. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) untersuchten auch die Rolle von NMDARs im zentralen Kern der Amygdala (CeA) und 2 anderer striataler Subnuklei. Während nach AP-5-Infusionen Lerndefizite in das CeA und das posteriore laterale Striatum (PLS) beobachtet wurden, nicht jedoch das dorso lateral striatum (DLS), zeigten sich auch tiefgreifende Auswirkungen auf das spontane motorische Verhalten und das Ernährungsverhalten von AP-5-Infusionen in der CeA und PLS. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Operantenlernen von der NMDAR-Aktivierung in einem verteilten Netzwerk abhängig ist, wobei jedes möglicherweise unterschiedliche sensorische, motivationale, motorische und Lernprozesse beiträgt. Sicherlich sind zukünftige Studien erforderlich, um die Grenzen des "operanten" Netzwerks zu bewerten.

Zusammen zeigen diese ersten Studien, dass NAC, BLA, mPFC, DMS und ACC kritische Bereiche in einem kortiko-limbischen striatalen Netzwerk sind, das das Operantlernen steuert, das für spätere Leistungen nicht benötigt wird. Wenngleich weitere Arbeiten dieses Netzwerk und möglicherweise spezifischere Rollen jeder Region klären können, scheint ein solches Netzwerk dem Lernen von Suchtverhalten oder Fehlanpassungsverhalten zugrunde zu liegen, das nach der Einrichtung striataler reguliert werden kann.

Dopamin-Beteiligung an der Belohnungsverarbeitung und Plastizität

Die verstärkungsbasierte Verarbeitung hängt auch stark von mesocorticolimbischen DA-Systemen ab, die DA-Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA) und deren Projektionen auf den Nucleus accumbens (NAc), die Amygdala, den präfrontalen Kortex (PFC) und andere Vorderhirnregionen umfassen Die Rolle der DA bei der Verarbeitung von Belohnungen ist immer noch ein Streitpunkt. Eine frühe Theorie besagte, dass DA die Belohnungen der Belohnung vermittelt, weil viele natürliche und medikamentöse Belohnungen mesokortikolimbische Systeme aktivieren und ihre Blockade die Verhaltenseffizienz der meisten Verstärker beeinflusst (Wise und Bozarth, 1985). Eine zweite Hypothese besagt, dass mesokorticolimbische DA-Neuronen Belohnungszustände lernen und vorhersagen, da sie auf appetitlich bedingte Reize abfeuern, nicht aber auf die bedingungslosen Reize (oder die Belohnungen selbst) (Schultz, 1998, 2002). Eine dritte sehr einflussreiche Hypothese besagt, dass mesocorticolimbische DA-Systeme Anreizeigenschaften kodieren, die den neuronalen Repräsentationen von Stimuli und Belohnungen zugeschrieben werden. In der Tat vermittelt DA nicht den hedonischen Einfluss süßer Belohnungen, sondern ist für Verhaltensweisen erforderlich, die auf die gleichen Belohnungen abzielen (Berridge und Robinson, 1998). Viertens haben einige argumentiert, dass mesocorticolimbische DA-Systeme leistungsbezogenen Funktionen dienen, die sich auf das verstärkte Verhalten auswirken, da DA-Depletionen wenig Einfluss auf Operanten haben, wenn sie nach einem "einfachen" Zeitplan (z. B. einem FR-5) verstärkt werden. haben jedoch dramatische Auswirkungen auf mühsamere Zeitpläne (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Obwohl die Rolle von DA im operanten Verhalten eindeutig ist, bleiben die genaue Art und Einzelheiten seiner Rolle wahrscheinlich eine Funktion des verwendeten Präparats und der theoretischen Ausrichtung des Experimentators.

Wir haben die Rolle von DA beim operanten Lernen über D1R-Aktivität in vielen der oben genannten Strukturen getestet. Baldwin et al. (Baldwinet al., 2002b) zeigte, dass die D1R-Blockade beim PFC das Operant Learning beeinträchtigte, jedoch keinen Einfluss auf die Leistung hatte. Die D1R-Blockade in BLA und CeA beeinträchtigte auch das Lernen von Operanten (Andrzejewski et al., 2005), dosisabhängig. Es ist jedoch schwierig, die Rolle von D1R in anderen Strukturen von anderen D1R-vermittelten Arzneimittelwirkungen zu trennen. Zum Beispiel Hernandez et al (Hernandezet al., 2005) zeigten eine tiefgreifende Wirkung auf das operante Verhalten nach der D1R-Blockade vor der Sitzung in der NAc; Das Nasenstoßen in die Speiseschale (oft als eine appetitlich konditionierte Reaktion von Pavlovian betrachtet) wurde jedoch ebenfalls erheblich reduziert. Andrzejewski et al.Andrzejewski et al., 2006) stellte fest, dass die D1R-Blockade in vSUB, nicht aber die dSUB, das Lernen von Operanden beeinträchtigte, aber auch hier wurden Motivationsdefizite entdeckt. Während es wahrscheinlich erscheint, dass die Aktivierung von DA D1R für die Steuerung der Plastizität beim operanten Lernen von entscheidender Bedeutung ist, bleibt die genaue Rolle etwas schwer fassbar. Neue Erkenntnisse führten jedoch dazu, eine wichtige interaktive Rolle von NMDAR und D1R im operanten Lernen zu postulieren.

Intrazelluläre Konvergenz der NMDAR- und DA D1R-Aktivierung: Zufallsdetektoren

Aufgrund dieser Beweise begann man zu theoretisieren, dass NMDARs in Verbindung mit DA D1Rs und insbesondere die gleichzeitige Erfassung eingehender Signale eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung synaptischer Konfigurationen spielen und wahrscheinlich vorherrschende neuronale Ensembles, die operantem Lernen zugrunde liegen (Jay et al., 2004). NDMARs und DA D1Rs interagieren auf dynamische Weise. Beispielsweise wird NMDA-abhängiges LTP in striatalen Schnitten von D1 blockiert, nicht jedoch von D2-Antagonisten (Weiss et al., 2000). In vivo Beweise für die NMDA-D1-Wechselwirkung in plastizitätsbezogenen Phänomenen legen nahe, dass LTP in mehreren Schaltkreisen und Strukturen stattfindet. Beispielsweise ist LTP in Hippocampus-präfrontalen Kortex-Synapsen von der Co-Aktivierung von NMDA- und D1-Rezeptoren sowie von intrazellulären Kaskaden mit PKA (Jay et al., 2004). Sowohl im Striatum als auch im präfrontalen Kortex potenziert die Aktivierung von D1 NMDA-Rezeptor-vermittelte Reaktionen (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang und O'Donnell, 2001). Die Potenzierung der durch Hippocampus hervorgerufenen Spiking-Aktivität von Accumbens-Neuronen erfordert die kooperative Wirkung von D1- und NMDA-Rezeptoren, während ein ähnlicher Synergismus für den Amygdalo-Accumbens-Weg beobachtet wird (Floresco et al., 2001b, a). Molekulare Studien ergänzen diese Ergebnisse und zeigen die NMDA-Rezeptorabhängigkeit der D1-vermittelten Phosphorylierung von CREB (cAMP-Response-Element-Bindungsprotein) (Das et al., 1997, Carlezon und Konradi, 2004), ein Transkriptionsfaktor, von dem angenommen wird, dass er ein evolutionär konservierter Modulator von Gedächtnisprozessen und Schlüsselprotein in zellulären Wegen ist, die von Suchtmitteln beeinflusst werden (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Starke Unterstützung für das Vorliegen einer gleichzeitigen Aktivierung beruht auf dem Nachweis einer langfristigen Steigerung der synaptischen Stärke, wenn die kortikostriatale Erregung und die dopaminerge Aktivierung zeitlich koordiniert sind (Wickens et al., 1996). Andere Daten legen nahe, dass die Signale von Glutamat und Dopamin über die Aktivierung von NMDA und D1 konvergieren, um die Aktivierung von ERK im Hippocampus und im Striatum zu induzieren, wodurch Netzwerke, die am Lernen und Drogenkonsum beteiligt sind, rekonfiguriert werden (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Angesichts der für das Lernen erforderlichen Anforderungen ist es daher interessant zu spekulieren, dass das koordinierte Eintreffen dopaminerger und glutamatergischer Signale und seine neuromolekularen Folgen als Koinzidenzdetektor dienen, der Transkriptionsänderungen auslöst, die zu dauerhaften synaptischen Veränderungen führen. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Kaskaden die sind, die im süchtig machenden Prozess modifiziert werden sollen (Hyman und Malenka, 2001).

In einem direkten Test dieser Hypothese haben Baldwin et al. (Baldwinet al., 2002b) fanden Dosen von AP-5 und R (+) - 7-Chlor-8-Hydroxy-3-Methyl-1-Phenyl-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-Benzazepinhydrochlorid (SCH-23390R-Antagonist) in (D1R-Antagonist) der PFC hatte keinen erkennbaren Einfluss auf das Operant-Lernen. Beim Kombinieren und Infundieren in den PFC von naiven Ratten war das Lernen des Operanten jedoch erheblich beeinträchtigt, was auf eine starke Synergie zwischen den beiden Rezeptoren schließen lässt. Das heißt, mit einem operanten Verhalten verbundene Plastizität ist mit einer geringen Menge NMDAR- oder D1R-Blockade möglich, jedoch nicht mit beiden. Obwohl wir einige dosisabhängige Effekte gesehen haben, haben wir uns gefragt, ob das Operant-Lernen ein "Alles oder Nichts" -Phänomen ist, wie das Konzeptlernen (Osler und Trautman, 1961). Nach unserer Erfahrung schien es, als ob unsere Ratten zuerst in der Kammer waren, um zu erforschen, mit der Nase zu stochern, zu schnüffeln, zu putzen, zu züchten usw., während sie nur gelegentlich mit dem Hebel drückten. Nach ein paar Sitzungen "bekamen" Kontrollratten es viel häufiger und hoben, erkundeten, schnüffelten, putzten usw. weniger (z. B. Antworten, für die es keine programmierten Konsequenzen gab), genau wie Staddon und Simmelhag demonstrierten in ihrem wegweisenden Experiment zu abergläubischem Verhalten (Staddon und Simmelhag, 1971). Daher kann das anfängliche Lernen des Operanten im Gegensatz zu einem allmählicheren und sich sanft ändernden Prozess einen "Kipppunkt" oder einen Schwellenwert-ähnlichen Prozess auslösen. Figure 1 zeigt die kumulativen Antworten von zwei Ratten mit Kanülen, die auf die NAc zielen. Eine wurde vor den ersten fünf Sitzungen mit einem Fahrzeug infundiert, während die zweite mit AP-5 infundiert wurde. Die Ähnlichkeit der Funktionen ist auffallend und scheint unserer Auffassung zu entsprechen: Es gibt einen sehr allmählichen und langsamen Anstieg der Reaktion, der relativ schnell zu einer hohen und stetigen Antwortrate übergeht. Beachten Sie, dass die mit AP-5 behandelte Ratte bei diesem Übergang verzögert ist, was darauf hindeutet, dass dieser "Kipppunkt" durch NMDAR-Blockade verzögert wird.

 

Figure 1

Kumulativer Hebel drückt über Sitzungen hinweg. Das Verhalten von zwei repräsentativen Ratten, einer mit Vehikel behandelten und einer mit AP-5 behandelten Ratten, folgte den Infusionen in den Nucleus Accumbens Core (NAc) vor den ersten 5-, 15-Minuten-Sitzungen. Infusionen hörten auf ...

Obwohl diese Verhaltensdaten und andere Beobachtungen ein überzeugendes Argument in Bezug auf diese "Tipping Point" -Hypothese darstellen können, wäre es von großer Bedeutung, wenn die Neurobiologie folgte, denn dies würde eine "kritische Phase" für das Operantenlernen implizieren und Ziele für die Intervention vorschlagen eine zeitabhängige Mode. Zumindest scheint es, dass operantes Lernen in Bezug auf zeitliche, umweltbezogene und neurophysiologische Beziehungen in hohem Maße kontextualisiert ist.

Ein intrazelluläres Signalisierungsmodell für operantes Lernen

Die intrazellulären molekularen Bestandteile des Lernens (im Allgemeinen nicht notwendigerweise operantes Lernen) haben, wie bereits erwähnt, großes Interesse gefunden. Unsere eigenen Erkenntnisse zur Rolle der NMDAR-Aktivierung wurden durch diese Erkenntnisse bezüglich LTP gründlich untermauert. Die intrazellulären Signalkaskaden, die für LTP verantwortlich sind, sind jetzt gut geklärt. Sind sie die gleichen Kaskaden, die für die Rekonfiguration der synaptischen Pfade während des operanten Lernens verantwortlich sind? Baldwin et al.Baldwin et al., 2002a) inhibierte die Proteinkinase-Aktivität, wichtige Bestandteile des für LTP erforderlichen intrazellulären Signals, in der NAc von Ratten vor operativen Lernsitzungen mit der Verbindung 1- (5-Isochinolinsulfonyl) -2-Methylpiperazindihydrochlorid (H-7). In einer anderen Gruppe von Ratten wurde die Aktivität der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA) durch den Wirkstoff Rp-Adenosin 3 ', 5'-cyclisches Monophosphothioattriethlyamin (Rp-cAMPS) unmittelbar vor den operativen Lernsitzungen gehemmt. In beiden Fällen war das Lernen beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass Proteinkinase-Signalisierung im Allgemeinen und speziell PKA-Aktivität für das operante Lernen erforderlich sind. So wurden mehrere intrazelluläre Schlüsselkomponenten der mit dem operanten Lernen verbundenen neuronalen Plastizität identifiziert.

PKA-, PKC- und andere Proteinkinase-Aktivitäten konvergieren intrazellulär nach mehreren prominenten Modellen bei ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Phosphoryliertes ERK (pERK) transloziert in den Zellkern von Neuronen, wo es die Aktivität von CREB moduliert, das weithin als evolutionär konservierter Mediator für langfristige neurale Plastizität gilt. Überraschenderweise haben wir für ERK beim operanten Lernen nur eine geringe Rolle gefunden. Erstens erzeugte U0126 (ein pERK-Inhibitor), der vor operativen Lernsitzungen in den NAc infundiert wurde, keinen beobachtbaren Effekt (Figure 2Tafel A). Wir verwendeten die identischen Paradigmen und Präparate wie in früheren Berichten. Aufgrund unseres Mangels an Erfahrung mit diesem Medikament ist es möglich, dass dieser negative Effekt das Ergebnis eines unbekannten technischen Problems war. Zweitens untersuchten wir die ERK-Phosphorylierung nach operantem Lernen unter Verwendung von Western-Blots und kommerziell erhältlichen Antikörpern. Es wurden zwei Gruppen von 6-Ratten getestet: 1) - Standard-Operantentraining (FR-1 / VR-2) und 2 - Kontrollkontrolle (erhielt die gleiche Anzahl an Verstärkern, musste jedoch keine Hebelpressung durchführen). Gehirne wurden innerhalb von fünf Minuten nach dem 5 gesammelt^th Sitzung und von Western Blot verarbeitet. In keinem der untersuchten 12-Bereiche, einschließlich der NAc, wurden Unterschiede in Bezug auf ERK, PERK oder das PERK / ERK-Verhältnis festgestellt (Figure 2Tafel B). Es gab einen geringfügigen, aber statistisch signifikanten Effekt bei pERK in vSUB und PFC, was ungefähr einen Anstieg von 20 in Relation zu den Kontrollwerten darstellt. Obwohl der Effekt statistisch signifikant war, war er angesichts der Anzahl der durchgeführten Vergleiche sehr mäßig und möglicherweise ein Fehler vom Typ 1. Drittens haben wir versucht, den pERK nach operantem Lernen mithilfe von immunhistochemischen Standardmethoden an frei schwebenden Hirnschnitten im gesamten Gehirn zu visualisieren und hoffentlich zu halbquantifizieren. Diese Ratten wurden identisch zu den Western-Blot-Experimenten behandelt, jedoch wurden nach der Hirnsammlung ganze Gehirne in Scheiben geschnitten und zur Lokalisierung von pERK wurden pERK-Antikörper verwendet.

 

Figure 2

Rolle von ERK beim operanten Lernen. Tafel A zeigt, dass U0126, das vor den Lernsitzungen in den NAc infundiert wurde, im Vergleich zu mit Fahrzeugen infundierten Kontrollen keine Wirkung hat. Tafel B zeigt, dass weder die ERK-1- noch die ERK-2-Phosphorylierung bei Ratten, die einen Operanden lernen, erhöht ist ...

Auch wenn im PFC und vSUB eine signifikante PERK-Färbung auftrat, war der NAc sehr gering (Figure 2Tafel C). Diese Daten stimmen eng mit den Ergebnissen von Western überein und legen eine begrenzte Rolle für ERK beim operanten Lernen nahe, im Gegensatz zu den unzähligen Studien, die eine entscheidende Rolle für diese Kinase bei anderen Lernformen demonstrieren (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Durch gleichzeitige Aktivierung von NMDAR / D1R können jedoch ERK-unabhängige Signalwege zum Kern rekrutiert werden.

Die Rolle von CREB bei der neuronalen Plastizität

Die Modulation von pCREB durch pERK ist während des Lernens kritisch, da CREB ein Transkriptionsfaktor ist, der die Expression bestimmter Gene erhöht oder zum Schweigen bringt. Es wird angenommen, dass diese Gene die Regulatoren der Synthese bestimmter Proteine ​​sind, die die Bausteine ​​von Rezeptoren, Membranen und anderen Strukturen bilden, die für die neurale Plastizität entscheidend sind. In der Tat haben wir gezeigt, dass die Proteinsynthese in der NAc während des operanten Lernens kritisch ist (Hernandezet al., 2002). Mit dem Proteinsynthese-Inhibitor Anisomycin zeigten wir, dass sofortige Infusionen in die NAc nach dem Training das nachfolgende operante Lernen blockierten, was Transkriptionsfaktoren und implizierte de novo Proteinsynthese. Interessanterweise hatten Infusionen 2 oder 4 Stunden nach der Sitzung keine Wirkung. Anisomycin hatte auch keine Wirkung während eines Leistungstests oder eines Fütterungstests. Es scheint wieder so, als hätten wir Schlüsselmerkmale eines streng kontrollierten, zeitlich und kontextabhängigen Lernsystems entdeckt, das mehrere Strukturen, Rezeptoren, Signalmechanismen und jetzt die Proteinsynthese umfasst.

Die Feststellung der Proteinsyntheseabhängigkeit beim operanten Lernen war wohl einer der wichtigsten in unserem Labor, stellte jedoch eine große offene Frage hinsichtlich der Spezifität dieser Proteinsynthese. Wir haben daher mehrere Experimente durchgeführt, um zu identifizieren, welche Gene während des operanten Lernens synthetisiert / hochreguliert werden können. Standard verwenden in situ Hybridisierungsmethoden mit Ratten, die ähnlich wie die in den pERK Western-Studien verwendeten behandelt wurden, fanden wir, dass die unmittelbaren frühen Gene (IEGs) Homer1a und egr1 (zif-268) wurden im Vergleich zu Kontrollratten unmittelbar nach dem 3 hochreguliert^rd Operante Trainingssitzung innerhalb diskreter kortiko-limbisch-striataler Knoten. Die Genexpression war im gesamten Cortex und Striatum und in einigen Fällen im Hippocampus stark erhöht, überraschenderweise jedoch nicht im ventralen Striatum (dh NAc). Im Gegensatz zur "Early Learning Group" erlebte eine zweite Gruppe von Ratten operierende 23-Lernsitzungen. Noch Homer1a und egr1 Die Expression war jetzt im Vergleich zur Gruppe der frühen Lernprozesse reduziert, in fast allen untersuchten Kernen, was darauf hindeutet, dass diese Gene während der frühen Exposition, nicht aber der späteren Exposition gegenüber operativen Kontingenzen an Funktionen der Plastizität beteiligt sind. Die einzige Ausnahme war das ventrolaterale Striatum (VLS), das genetisch gesehen auch während einer ausgedehnten operanten Exposition "online" bleibt. Obwohl viele Gelehrte langes Training als "Gewohnheitsbildung" bezeichnet haben, bleiben diese Reaktionen anpassungsfähig und flexibel (man denke an den "vorübergehenden" Effekt der Verstärkung oder die Verringerung, die man sehen würde, wenn die operativen Eventualitäten beseitigt oder gelöscht werden): Es ist interessant, darüber zu spekulieren Das VLS kann diese Überwachungsfunktion unterstützen.

Andere Glutamatrezeptoren unterstützen auch die Plastizität des operanten Lernens

Homer1a Es wird angenommen, dass es die metabotrophen Glutamatrezeptoren der Gruppe 1 (mGluR1 und mGluR5) reguliert und steuert. mGluR5s potenzieren die Aktivität von NMDARs, indem sie ihre Permeabilität für Ca ändern²⁺ (Pisani et al., 2001), was die interessante Möglichkeit erhöht, dass ein Mechanismus der NMDAR-induzierten Plastizität stark von der mGluR5-Aktivität abhängen kann. Kürzlich haben wir die Rolle der mGluR5-Aktivität beim operanten Lernen direkt getestet, indem sie ihre Aktivität mit dem Medikament 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethinyl) pyridin (MTEP) blockieren. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade der mGluR5-Aktivität im DMS das Lernen von Operanten beeinträchtigt, obwohl diesbezügliche Nachuntersuchungen durchgeführt werden.

In unserem Labor wurde auch die AMPA-Rezeptoraktivierung und das operative Lernen untersucht. Hernandez et al. (2002) zeigten eine zeitlich begrenzte Rolle für die Aktivierung von AMPAR in der NAc während des operanten Lernens. Die Wirkung hielt jedoch für viele Sitzungen an und war möglicherweise das Ergebnis einer gewissen Herunterregulierung oder langfristigen Internalisierung von Glutamatrezeptoren. Während diese Auseinandersetzung zusätzliche empirische Unterstützung erfordert, war es für uns sehr überraschend, dass die Blockade von AMPAR vor der Sitzung einen solchen Langzeiteffekt im Vergleich zur Blockade nach der Sitzung hervorrufen würde, was zu keiner Änderung des operanten Lernens führte.

Epigenetische Veränderungen während des operanten Lernens

Neben der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren induziert die NMDAR- und D1R-Aktivität auch Modifikationen, wie Histonacetylierung, an Chromatin, dem Protein, das genomische DNA organisiert und kondensiert. Diese Modifikationen liefern Rekrutierungssignale, die an der Gentranskription / Silencing beteiligt sind, und beeinflussen den Zugang zu DNA durch die Transkriptionsmaschinerie. Die NMDAR-Aktivierung und die damit verbundenen intrazellulären Signalkaskaden, einschließlich der Histon-3 (H3) -Acetylierung, regeln langanhaltende Verhaltensänderungen, die Pavlovsche Angstkonditionierung und das instrumentale Morris Water Maze-Lernen (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Wir begannen vor kurzem zu untersuchen, ob operantes Lernen das Chromatin verändert. In der Tat erhöhte sich die Histon-H3-Acetylierungs-Expression in bestimmten Strukturen während der Durchführung eines operanten Verhaltens im Vergleich zu Saccharose-Feed-Kontrollen. In diesem Experiment wurden Rattenhebel, die auf einen Zeitplan von RI-30 'drückten, 30 Minuten nach einer Sitzung getötet. Gehirne wurden gesammelt, verarbeitet und mit Anti-Acetyl-Histon H3 (Lysin 14) unter Verwendung von Standardprotokollen inkubiert.

Interessanterweise sahen wir im Vergleich zu den Kontroll-Kontrollgruppen erhöhte Histon-H3-Acetylierung im DMS, eine Struktur, die weithin als einer der Hauptfaktoren für das Lernen von Operanten angesehen wird. Dies sind einige der ersten Daten, von denen wir wissen, dass sie während des operanten Lernens Histon-Modifikationen zeigen. Die Erhöhung des globalen Niveaus der Histon-H3-Acetylierung könnte jedoch ein Ergebnis von Modifikationen an Promotoren von anderen Genen als IEG sein, und außerdem hatten die Ratten, die in diesem Experiment verwendet wurden, ein umfangreiches Training. Daher sind zusätzliche Informationen über den Ort dieser Acetylierung während des operanten Lernens erforderlich. Trotzdem legen diese Daten in Verbindung mit vielen anderen Berichten nahe, dass epigenetische Prozesse während des operanten Lernens involviert sind. Lang andauernde Modifikationen wie die Histonacetylierung können uns helfen, die Dauerhaftigkeit operanter Verhaltensweisen, ihre Widerstandsfähigkeit gegen Veränderungen und die Wiedererkennung bestimmter Störungen der Behandlung zu verstehen.

Epigenetische Prozesse scheinen sich auch während der Verabreichung und des Lernens von Medikamenten zu verändern. Während der Kokain-Selbstverabreichung, einem D1R-abhängigen Instrumentalparadigma, werden in bestimmten Regionen des Striatum Chromatin-Modifikationen an den Promotoren vieler mit der Plastizität zusammenhängender Gene induziert, wie z Cbp, NR2B, Psd95 und GluR2. Cbp ist kritisch für die stimulationsinduzierte Aktivierung von CREB und besitzt eine intrinsische Histonacetyltranferase (HAT) -Aktivität (Shaywitz und Greenberg, 1999). Transgene Mäuse, die eine verkürzte Form von exprimieren Cbp mehrere Lerndefizite haben (Wood et al., 2005). NR2B, eine Untereinheit des NMDAR-Komplexes, enthält die Glutamatbindungsstelle und ist für LTP wesentlich, während die Untereinheit NR2A ist nicht (Foster et al., Foster et al., 2010). Die NR2B Untereinheit wird durch CaMKII phosphoryliert, durch PP1 dephosphoryliert und vermittelt die NMDAR-Internalisierung (Roche et al., 2001). Psd-95 hemmt NR2BInternalisierung von NMDAR (Roche et al., 2001) und regelt die synaptische Lokalisierung und Stabilisierung von NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 ist eine Untereinheit des AMPAR und enthält eine entscheidende Phosphorylierungsstelle, die ebenfalls durch die intrazelluläre Proteinkinase- und Proteinphosphatase-Aktivität moduliert wird. Phosphorylierung von GluR2 regelt teilweise die Durchlässigkeit von AMPAR für Calcium und andere Kationen. Interessanterweise induziert die mGluR5-Stimulation im dorsalen Striatum der Ratte GluR2 Phosphorylierung, ein durch NMDAR-Antagonismus blockierter Effekt (Ahn und Choe, 2009).

Ein intrazelluläres Konvergenzmodell des operanten Lernens

Vor diesem Hintergrund dynamischer und interessanter Arbeiten haben wir ein Modell der NMDAR-DA D1R-Konvergenz erstellt, das zu einem besseren Verständnis der neuronalen Plastizität des operanten Lernens beitragen kann. Figure 4 veranschaulicht die vorherrschende Hypothese, dass Glutamat-codierte sensorische / informationsverarbeitende Signale NMDAR und AMPAR aktivieren, was zu Ca führt²⁺ Zufluss in die Zelle. Die DA-Aktivierung von D1Rs aktiviert Adenylcyclase (AC, gekennzeichnet durch einen schwarzen Pfeil) und wiederum cAMP. Die beiden Signalwege interagieren an mehreren Stellen, z. B. wenn CaM, induziert durch NMDAR-Aktivierung, AC beeinflusst (obwohl dies eine etwas zu vereinfachte Darstellung ist). PKA aktiviert MEK, hemmt aber auch Ras / Raf (gekennzeichnet mit einer Strichlinie), was darauf hindeutet, dass die Pfade nicht nur konvergieren, sondern auch um die Signaldominanz konkurrieren können.

 

Figure 4

Ein intrazelluläres Signalisierungsmodell für das operante Leatning. Die funktionalen und strukturellen Veränderungen, die an der neuronalen Plastizität beteiligt sind, implizieren eine koordinierte Aktivierung von NMDAR und DA D1R in kortikalisch-striatal-limbischen Netzwerken. Diese Abbildung fasst das vorherrschende zusammen ...

Es werden mehrere Punkte möglicher Konvergenz gezeigt, insbesondere die Aktivierung von CREB, MEK und ERK. Kritische Auswirkungen auf die Plastizität werden ebenso gezeigt, wie die CREB-abhängige Transkription von IEGs Bogen, Homer1a, und egr1. Homer1a mGluR5-Rezeptoren (dargestellt durch einen grauen Pfeil), die Ca potenzieren²⁺ Einstrom durch Gαq-Protein-gekoppelte Phospholipase C (PLC) -Aktivität (diese Potenzierung wird durch einen gelben Pfeil und Blitzbolzen dargestellt); Die mGluR5-Aktivität potenziert auch die Aktivierung von DA D1R. Arc wird zu kürzlich aktivierten Synapsen transportiert, die wahrscheinlich eine Art "Tagging" übernehmen. Die jüngsten Daten deuten auf eine wichtige Rolle für Arc und ERK beim Einfügen und Regulieren von spannungsgesteuerten Calciumkanälen vom L-Typ in AMPAR-Untereinheiten. DARPP-32, das durch PKA-Aktivität aktiviert wird, sammelt sich im Zellkern an und hemmt die Aktivität der Proteinphosphatase 1 (PP1), die direkt an Chromatinmodifikationen durch intrinsische Dephosphorylierungsaktivität beteiligt ist (symbolisiert durch einen Halbkreispfeil, der eine Phosphatgruppe greift) ). Histon-Desetylease-Aktionen (HDACs) werden mit einer Linie mit umgekehrter Pfeilspitze dargestellt, die Acetylgruppen von Histon 3 (H3) erfasst. Diese Histonmodifikationen lockern oder kompaktieren das Chromatin, wodurch die Gentranskription ermöglicht oder unterdrückt wird (die in der Figur angegebenen besonderen Modifikationen stellen nicht notwendigerweise die tatsächlichen Modifikationen dar, die an den Promotoren der IEGs für die Transkription erforderlich sind) (Figure 4 basiert auf (Sweatt, 2001, Kelley und Berridge, 2002, Haberny und Carr, 2005, Ostlund und Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Die neuromolekulare Konvergenz von Informationen aus kortiko-striatal-limbischem NMDAR und DA D1R bietet daher ein mögliches Substrat für Plastizität beim belohnungsbasierten Lernen. Die spezifischen Hirnkerne und Neuronen, die in diesem Modell dargestellt werden, werden erst jetzt in den Fokus gerückt, betreffen aber wahrscheinlich wichtige striatale, limbische und kortikale Stellen. Unser starker Verdacht ist, dass mittlere stachelige Neuronen, insbesondere im Striatum, aufgrund ihrer ungewöhnlich hohen Dichte spannungsabhängiger Ionenkanäle, die außergewöhnliche Zustandsübergänge erzeugen, für plastizitätsbezogene Funktionen geeignet sein können (Houk und Weise, 1995) in Kombination mit der Konvergenz weit verbreiteter, Glutamat-kodierter kortikaler, limbischer und thalamischer Afferenzen sowie monoaminerger Inputs aus dem Mittelhirn.

Kelley und Kollegen (Kelleyet al., 1997) spielten zunächst eine entscheidende Rolle für die NAc bei der neuronalen Plastizität und beim operanten Lernen. In der Tat hat unser Labor die Rolle von Nucleus accumbens in einer Vielzahl von Verhaltensparadigmen unter Verwendung eines fachmännisch angeordneten multidisziplinären Ansatzes untersucht (z. B. experimentelle Analyse von Verhalten, Verhaltensneurowissenschaften, molekularen und zellulären Neurowissenschaften usw.). Dr. Kelley war einer der Experten für Struktur, Physiologie, Konnektivität und Funktion von Nucleus accumbens. Einige unserer eigenen Experimente scheinen jedoch Dr. Kelleys ursprünglicher Aussage zu widersprechen. Das überzeugende Fehlen einer MEK / ERK-Beteiligung an der NAc während des operanten Lernens und das Fehlen einer Genexpression bilden zwei kühne Ausnahmen von der Behauptung, dass die Plastizität in der NAc für das operative Lernen entscheidend ist. Erstens kann es sein, dass die MEK / ERK nirgendwo im Gehirn am operanten Lernen beteiligt ist. Unsere Studien an 12 anderen Standorten ergaben nur einen sehr geringen Unterschied zwischen operantem Lernen und Jochkontrollen. Möglicherweise ist der MEK / ERK-Signalweg während der „kritischen Phase“ oder des „Wendepunkts“ beteiligt, an dem Ratten ihn „zu bekommen“ scheinen, und unsere Studien hatten nicht die zeitliche Auflösung, um diesen Effekt zu erkennen, insbesondere da die ERK-Aktivierung dynamisch ist und relativ schnelles Ereignis. Vielleicht waren unsere U0126-Dosen zu niedrig, um die ERK-Aktivierung zu hemmen. Eine ebenso wahrscheinliche Hypothese ist jedoch, dass die CREB-vermittelte Transkription von Genen, die an der neuralen Plastizität beteiligt sind, direkt durch andere Signalwege wie PKAc oder CAM aktiviert wird (siehe Figure 4), unter Umgehung des MEK / ERK-Pfads. Und vielleicht haben wir nicht die kritischen Plastizitätsgene oder die Vielzahl möglicher epigenetischer Modifikationen an NAc-Neuronen identifiziert, die operantes Verhalten ermöglichen und instanziieren. Wir hoffen, diese Fragen mit der gleichen Strenge und Begeisterung wie Ann zu behandeln.

Klinische Implikationen

Die vorherrschende Hypothese dieser Überprüfung ist, dass das in Figure 4 kann Behandlung über viele klinische Probleme informieren. Von offensichtlicher Relevanz ist die Drogenabhängigkeit, da Drogenmissbrauch viele der gleichen molekularen Prozesse beeinflusst, die mit operantem Lernen einhergehen. In den letzten Jahren waren einige der bemerkenswertesten Ergebnisse in der Suchtforschung diejenigen, die eine signifikante Überlappung der Mechanismen der Drogensucht und des normalen belohnungsbezogenen Lernens zeigen (Hyman und Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Wir sind sicher, dass viele der Rezensionen in dieser Sonderausgabe die Beziehung zwischen Drogenabhängigkeit und normalem belohnungsbezogenem Lernen elegant hervorgehoben haben. Zugegebenermaßen hat sich diese Beziehung als entscheidend für unser Verständnis von Sucht erwiesen. Wir möchten jedoch einige wichtige neue Zusammenhänge zwischen Dr. Kelleys Arbeit zum operanten Lernen mit aufkommenden Daten und Erkenntnissen zu anderen klinischen Problemen anführen. Diese Implikationen fallen in zwei allgemeine Themen: 1) klinische Probleme mit damit verbundenen Lernstörungen, die durch ein besseres Verständnis der Funktionsweise bedient werden könnten lernen verläuft über neuromolekulare Mechanismen der Plastizität und klinische Probleme mit 2), die mit fortlaufenden, bereits gelerntund möglicherweise sehr resistentes operantes Verhalten und seine neuromolekularen Bestandteile. Dieser letztere Fall beinhaltet das Problem der Sucht, denken wir, da er richtig als fortlaufendes operantes Verhalten mit sehr schädlichen und langanhaltenden Nebenwirkungen betrachtet wird.

Wie in der Einleitung erwähnt, wird angenommen, dass 1 von 88 Kindern von Autismus-Spektrum-Störungen betroffen ist. Kommunikationsdefizite, soziale Interaktionsprobleme und stereotype Verhaltensmuster kennzeichnen Autismus, obwohl Kommunikationsfähigkeiten bei Kindern mit Asperger typisch sein können. Die frühe intensive Verhaltenstherapie (EIBT), die auf operanten Prinzipien basiert, bildet das Rückgrat umfassender Behandlungsschemata, die zu unglaublichen Ergebnissen führen. Diese frühe Therapie, die stark individualisiert und kontextualisiert ist, umfasst typischerweise mindestens 40 Stunden Einzeltherapie pro Woche, oft über viele Jahre. Die Daten zeigen, dass die Erfolgsquote umso besser ist, je früher die Intervention beginnt. In vielen dieser Fälle (einige Schätzungen liegen zwischen 40 und 50%) ist ein vollständiges Mainstreaming in reguläre Klassenzimmer mit minimaler oder keiner zusätzlichen Unterstützung möglich (Lovaas, 1987, Sallows und Graupner, 2005, LeBlanc und Fagiolini, 2011). Diese Ergebnisse zeigen, dass die neuronale Plastizität der Motor für den Erfolg von EIBT ist. Forscher in der Autismus-Behandlungsgemeinschaft spekulieren häufig über "kritische Entwicklungsperioden", die mit einer erhöhten neuronalen Plastizität zusammenfallen (LeBlanc und Fagiolini, 2011). Unsere Forschung im Bereich des operanten Lernens kann daher zwei mögliche Auswirkungen haben: 1) Es ist möglich, dass das autistische „Gehirn“ ein verringertes plastisches Potenzial hat, und nur durch intensive Praxis und Therapie werden diese Reduktionen überwunden und 2) möglicherweise mit ein umfassenderes Verständnis des operanten Lernens, um Perioden der Plastizität zu induzieren, damit ältere Kinder von der Therapie profitieren können.

Während es eine höchst spekulative Behauptung ist, dass der Anteil von operantem Lernen, EIBT und neuronaler Plastizität ASDs zugrunde liegt, gibt es mehrere Quellen für konvergierende unterstützende Beweise. Zu Beginn ist die häufigste erbliche Ursache von ASDs das Fragile-X-Syndrom (FXS), ein Problem mit einem Trinukleotid-Wiederholungsproblem mit einem einzigen Gen mit dem FMR1-Gen. FXS ist mit Lernstörungen, sozialen Verhaltensstörungen sowie einigen körperlichen (hauptsächlich Gesichts-) Anomalien verbunden. Das FMR1-Gen kodiert für das Fragile X-Retardationsprotein (FMRP), das für die normale neuronale Entwicklung erforderlich ist (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Außerdem moduliert FMRP die Aktivität der Gruppe 1 mGluR stark, und das Fehlen von FMRP-Aktivität reguliert NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Unsere jüngsten Arbeiten mit dem mGluR5-Inhibitor MTEP legen nahe, dass dieser Rezeptor unter „normalen“ Bedingungen eine Rolle beim operanten Lernen spielt. Pharmakotherapien, die auf der Modulation der mGluR5-Aktivität basieren, werden nun für die Anwendung bei Menschen mit FXS untersucht (Hagerman et al., 2012).

Eine andere Form von Autismus, die als "regressiver Autismus" bezeichnet wird, weil sich Kinder mit dieser Form typischerweise für eine gewisse Zeit entwickeln und dann "normale" Kommunikations- und Sozialkompetenzen verlieren, ist kürzlich mit einer verringerten Aktivität der PKA und der katalytischen Untereinheit der PKA verbunden worden die c-Isoform. Im Vergleich zum post-mortem mit nicht-regressiven autistischen Kontrollen zeigten regressive autistische Frontcortices eine verminderte Aktivität und Expression von PKA (Ji et al., 2011). In anderen kortikalen Regionen wurden keine Unterschiede festgestellt, ebenso wie zwischen nicht-regressivem Autismus und nicht-autistischen Kontrollen. Somit kann ein regressiver Autismus mit der PKA-vermittelten Phosphorylierung von Proteinen und einer anomalen intrazellulären Signalgebung verbunden sein. Wieder einmal hat unsere Arbeit für PKA eine entscheidende Rolle beim operanten Lernen gezeigt. Sie passt gut zu dieser jüngsten Arbeit zum regressiven Autismus.

Das Rubenstein-Taybi-Syndrom (RTS) ist eine autosomal dominante Störung, die durch Mutationen des CREB-Bindungsproteins (CREBBP) verursacht wird. Kleinwuchs, breite Daumen, ausgeprägte Gesichtszüge und mittelschwere bis schwere Lernschwierigkeiten kennzeichnen RTS (Bartsch et al., 2010). Von entscheidender Bedeutung ist hier die offensichtliche Verbindung zwischen operantem Lernen, CREB-Funktion und RTS. Möglicherweise könnten Kinder mit RTS von EIBT oder einer pharmakologischen Therapie profitieren, die eine CREB-Modulation der Gentranskription ermöglicht, ergänzt oder ersetzt. Die CREB-Phosphorylierung scheint die IEG-Funktion und die Synthese neuer Proteine ​​zu steuern und reguliert wahrscheinlich die neuronale Plastizität, die mit dem operanten Lernen verbunden ist.

Schließlich implizieren unsere Daten und unser intrazelluläres Modell epigenetische Prozesse, die für die Dauerhaftigkeit des operanten Verhaltens verantwortlich sind. Unsere gemeinsame Betrachtung des operanten Verhaltens als „Gewohnheitsbildung“, wiederholte Demonstrationen der spontanen Erholung und die scheinbar unbegrenzte Erinnerungsperiode, die mit operanten Repertoires verbunden ist, trägt wesentlich zu dieser Idee bei. In der Tat haben sich viele schwerwiegende Problemverhaltensweisen als äußerst widerstrebend für die Behandlung erwiesen, was zu eingeschränkten sozialen Möglichkeiten, chemischer Zurückhaltung, Krankenhausaufenthalten und Institutionalisierung führte. Es wurde jedoch eine breite Klasse von Diagnosewerkzeugen entwickelt, die häufig als „funktionale Analyse des Problemverhaltens“ oder „Functional Behavior Assessment (FBA)“ bezeichnet werden, um die kontrollierenden Beziehungen für diese schweren Verhaltensweisen zu ermitteln. Im Allgemeinen werden diese Verhaltensklassen als operant angesehen, verstärkt durch Aufmerksamkeit, den Zugang zu bevorzugten Elementen / Aktivitäten oder die Flucht / Vermeidung unerwünschter Umstände (Lerman und Iwata, 1993). Mit diesen Informationen in der Hand kann die Therapie auf eine Weise gerichtet werden, um alternative Verstärkungsquellen oder alternative geeignete Operanten bereitzustellen, die diese gewünschten Umstände erzeugen, möglicherweise sogar noch lange nach dem Erlernen des unangemessenen Verhaltens durch den Operanten. Ist es möglich, dass ein besseres Verständnis des operanten Lernens pharmakotherapeutische Ziele wie die Histonacetylierung bietet, die das Aussterben der Operanten fördern und / oder das neue operante Lernen fördern?

Während viele dieser Gedanken sehr spekulativ sind, dürfte die Arbeit von Dr. Ann Kelley und Kollegen im Bereich des operanten Lernens zumindest die Natur und den Verlauf der Drogensucht beeinflussen. Wir möchten auch unsere Theorie und Ergebnisse erweitern, um die mit ASDs, FXS und RTS verbundenen Lerndefizite sowie die schwer mit der Stärke bestimmter schwerer problematischer operanter Repertoires verbundenen Probleme zu verstehen.

Fußnoten

Bibliographie