Die klinische Relevanz der Neuroplastizität in kortikostriatalen Netzwerken während des operanten Lernens (2013)

Gehe zu:

Abstract

Operantes Lernen zählt zu den grundlegendsten Formen der Verhaltensanpassung ( Rescorla, 1994 ). Durch die Interaktion mit seiner Umwelt lernt ein Tier die Konsequenzen seines Handelns kennen und kann so die Umwelt durch neue Verhaltensweisen verändern, um günstigere Bedingungen zu schaffen ( Skinner, 1953 ). Die daraus resultierende Verhaltensänderung ist tiefgreifend und von langer Dauer. Einige Wissenschaftler argumentieren, dass operantes Lernen die Grundlage von „Wissen“ ( Schnaitter, 1987 ) bildet, „Kreativität“ ( Pryor et al., 1969 ) zugrunde liegt, die Basis für Entscheidungsfindung darstellt und zur Hartnäckigkeit der Drogenabhängigkeit beiträgt. Da das Verhalten eines Organismus durch die Zusammenhänge zwischen Reaktion und Ergebnis verändert wird, werden physiologische Mechanismen aktiviert, die dafür sorgen, dass diese Veränderungen nahezu dauerhaft werden; sie werden, wie Thorndike vermutete, „eingeprägt“ ( Thorndike, 1911 ). Schon Skinner deutete an, dass die Wechselwirkungen zwischen Reaktion und Ergebnis uns verändern: „Die Menschen wirken auf die Welt ein und verändern sie, und werden ihrerseits durch die Folgen ihres Handelns verändert .“ ( Skinner, 1957 , S. 1).

Angesichts der Allgegenwart operanter Verhaltensbeziehungen in unserem psychologischen Leben hat die Neurobiologie des operanten Lernens (dh der anfängliche Erwerb einer operanten Antwort) im Vergleich zu anderen grundlegenden Lernprozessen wie dem räumlichen Lernen (z. B. Morris) überraschend wenig Beachtung gefunden Wasserlabyrinth) oder pawlowsche Angstkonditionierung. Es wird jedoch angenommen, dass operative Beziehungen fast in jedem Moment unseres Lebens und unter vielen bekannten neuropsychiatrischen Erkrankungen am Werk sind: Drogenmissbrauch, Autismus und andere schwerwiegende Problemverhalten. In diesem Aufsatz heben wir die letzten zwei Jahrzehnte von Ann Kelleys Forschungskarriere hervor, als sie ein besseres Verständnis der Neurobiologie des operanten Lernens anstrebte, in der Hoffnung, dass die molekularen, zellulären und genomischen Bestandteile des operanten Lernens, die in verteilten Netzwerken instanziiert werden, dies tun würden bessere Behandlungsalternativen informieren.

Kostspielige Verhaltensprobleme und operatives Verhalten

Drogenmissbrauch zählt zu den schädlichsten, hartnäckigsten und kostspieligsten Problemen im Bereich der psychischen Gesundheit in den USA und weltweit. Allein in diesem Land verursacht Drogenmissbrauch geschätzte Kosten von 484 Milliarden US-Dollar jährlich durch gesundheitliche Probleme, Unfälle, Arbeitsausfälle und Versicherungsprämien ( Policy, 2001 ). Schätzungsweise 540,000 Menschen sterben jährlich an drogenbedingten Krankheiten. Diese Schätzungen berücksichtigen nicht die nicht-monetären oder indirekten psychosozialen Kosten, die von Eltern, Ehepartnern, Geschwistern, Freunden und der Gesellschaft insgesamt getragen werden ^. Es ist sehr wahrscheinlich, dass jeder Bürger dieses Landes in irgendeiner Weise von Drogenmissbrauch und -abhängigkeit betroffen ist (z. B. als Opfer einer Straftat, eines Verkehrsunfalls oder durch das Handeln eines Familienmitglieds). Drogenabhängigkeit wird zunehmend im Hinblick auf grundlegende Veränderungen in Kognition und Verhalten betrachtet, wobei der Schwerpunkt auf dem Zusammenhang zwischen dem zwanghaften Charakter der Sucht und pathologischen Veränderungen in Entscheidungs- und Emotionsverarbeitungsnetzwerken liegt ( Everitt et al., 2001 ). Ein besseres Verständnis operanter Lernsysteme könnte somit unser Verständnis der neuronalen Ursachen von Sucht verbessern.

Laut den Centers for Disease Control (CDC) wird bei einem von 88 Kindern Autismus diagnostiziert ( Control, 2012 ). Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) betreffen Menschen aller ethnischen Gruppen und sozioökonomischen Schichten. ASS können schwerwiegende Beeinträchtigungen verursachen und erfordern in der Regel eine lebenslange Betreuung, die mit hohen Kosten für die Gesellschaft verbunden ist (über 3 Millionen US-Dollar pro Person) ( Ganz, 2007 ). In jüngerer Zeit haben die Angewandte Verhaltensanalyse (ABA) und bestimmte Weiterentwicklungen (z. B. das Denver-Start-Modell), die dynamisches und flexibles akademisches, soziales und kommunikatives Verhalten betonen, gezeigt, dass durch eine frühzeitige, intensive Therapie enorme Fortschritte erzielt werden können ( Sallows & Graupner, 2005 ; Dawson et al., 2010 ; Warren et al., 2011 ). Diese Modelle sind so erfolgreich, dass viele Kinder, bei denen ASS diagnostiziert wurde, später als „nicht von Gleichaltrigen zu unterscheiden“ gelten. Manche schätzen, dass 40–50 % der Kinder mit einer Autismus-Diagnose vollständig heilbar sind ( McEachin et al., 1993 ). Der überwältigende Erfolg der ABA-Therapie in der Autismusbehandlung hat zudem zu der weit verbreiteten Annahme geführt, sie sei gleichbedeutend mit Autismustherapie ( Dillenburger und Keenan, 2009 ). Dies stößt bei vielen Praktikern, beispielsweise im Bereich des Organisationsverhaltensmanagements (OBM), der klinischen Verhaltensanalyse und der Tiertherapie, auf Unmut. Diese Berufsgruppen wenden Verhaltensanalyse auf Situationen an, die nicht mit Autismus zusammenhängen. Interessanterweise basieren die meisten ABA-Prinzipien auf der modernen operanten Verhaltenstheorie und der experimentellen Verhaltensanalyse: der Bewertung möglicher Etablierungsoperationen, der Identifizierung der Folgen unangemessenen Verhaltens, der Verstärkung erwünschten Verhaltens, der Bestrafung unerwünschten Verhaltens und der Betrachtung dieser Zusammenhänge in einem größeren sozioökonomischen Kontext (z. B. Verhaltensökonomie). In ihrer wegweisenden Arbeit zur Angewandten Verhaltensanalyse (ABA) legen Baer, ​​Wolf und Risley (1968) einen klaren Zusammenhang zwischen der operanten Theorie und der Dimension der „konzeptuellen Systeme“ der ABA dar, obwohl eine vollständige Besprechung dieser Arbeit den Rahmen dieser Übersicht sprengen würde. Da die Ätiologie von Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) größtenteils als neurogenetisch betrachtet wird und operantes Verhalten eine bedeutende Rolle beim Lernen und in der Therapie von ASS spielt, könnte ein besseres Verständnis der Neurobiologie operanten Verhaltens unser Verständnis von ASS fördern.

Der Begriff „schweres Problemverhalten“ umfasst ein breites Spektrum von Themen, die von Mobbing in der Schule bis hin zu extremen Selbstverletzungen reichen. Ein schwerwiegendes Problemverhalten kann bei Kindern auftreten, die sich in der Regel entwickeln, aber bei Kindern mit Entwicklungs- und / oder geistiger Behinderung häufiger. Schwerwiegendes Problemverhalten führt aufgrund der Intensität und der scheinbaren Unberechenbarkeit zu erheblichen sozialen und erzieherischen Hindernissen. Die Behandlung kann Schulaussetzungen, die Unterbringung in besonderen Umgebungen, die Einbeziehung des Strafjustizsystems, die Inhaftierung oder die Institutionalisierung umfassen. Anstatt diese Muster als „schlecht anpassungsfähig“ oder „unangemessen“ zu betrachten, betrachten Psychologen und Pädagogen viele dieser Problemverhalten nun als funktional. Mit anderen Worten, wenn sie als operantes Verhalten betrachtet werden, können die verstärkten Eventualitäten, die diese schweren Verhaltensprobleme fördern, bestimmt, bewertet und geändert werden. Aufgrund des gefährlichen Charakters dieser Probleme und des Eindringens wahrscheinlicher neurophysiologischer Probleme geraten jedoch viele Personen in schwierige oder unhaltbare Lebensumstände oder Zustände mit fehlender Behandlung. Die Möglichkeit, dass diese ernsten Probleme durch eine Kombination von genetischen Umweltinteraktionen entstehen, wird erst jetzt ernsthaft in Betracht gezogen. Ein besseres Verständnis der Neurobiologie des operanten Verhaltens würde Behandlungsalternativen verbessern.

Mechanismen neuronaler Plastizität bei langanhaltender Verhaltensänderung

Es ist heute allgemein anerkannt, dass lang anhaltende Verhaltensänderungen durch operante Konditionierung auf signifikante Veränderungen im Gehirn zurückzuführen sind: die Stärkung synaptischer Verbindungen, die Rekonfiguration neuronaler Ensembles, die Synthese neuer Proteine, die Hochregulierung der Genexpression und epigenetische Modifikationen. Die Langzeitpotenzierung (LTP) zählt zu den am häufigsten untersuchten Systemen der Plastizität, und Daten deuten stark darauf hin, dass die Aktivierung von NMDAR ein zentrales auslösendes Ereignis ist. Das heißt, hochfrequente Muster synaptischer Stimulation aktivieren NMDAR, was zu einem Ca²⁺-Einstrom führt ^und wiederum verschiedene Signalwege aktiviert, von denen einige auf ERK (extrazelluläre Rezeptor-Signalkinase) konvergieren. ERK reguliert vermutlich eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren, die die Bildung und Stabilisierung von Langzeitgedächtnissen koordinieren ( Levenson et al., 2004 ). Es liegen umfangreiche Daten vor, die die Rolle der NMDAR-Ca²⁺-ERK-Kaskade bei lang anhaltenden Verhaltensänderungen und der Gedächtnisbildung in der Furchtkonditionierung und im Morris-Wasserlabyrinth bestätigen ⁽ Atkins et al., 1998 ; Blum et al., 1999 ; Schafe et al., 2000 ). Eine neuere Studie deutet zudem auf die Beteiligung dieser Kaskade an der nahrungsbelohnten Konditionierung hin, allerdings in einem Wirbellosenmodell ( Ribeiro et al., 2005 ). Die NMDAR-induzierte neuronale Plastizität, vermittelt durch transkriptionelle Regulation über den ERK-Signalweg, bietet somit eine neuronale Repräsentation operanter Konditionierung und ein elegantes Modell zur Untersuchung lang anhaltender Verhaltensänderungen.

In direkter Weiterführung dieses Modells untersuchten Kelley und Kollegen ( Kelley et al., 1997 ) erstmals die Rolle der NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen im Nucleus accumbens, einem Bereich, der vermutlich eine wichtige Rolle bei der komplexen Integration sensorischer, belohnender und motorischer Informationen spielt. Nach der Gewöhnung an standardisierte operante Konditionierungskammern und dem Training mit einem Futterautomaten wurde Ratten mit eingeschränkter Nahrungszufuhr unmittelbar vor den ersten vier jeweils 15-minütigen operanten Konditionierungssitzungen der NMDAR-Antagonist (+/-)-2-Amino-5-phosphonopentansäure (AP-5) direkt in den Nucleus accumbens (NAc) injiziert. Nachdem ein Hebel in die Kammer eingeführt worden war, wurden Betätigungen mit Saccharosepellets belohnt ^. Im Verlauf der ersten vier Trainingssitzungen betätigten die mit AP-5 behandelten Ratten den Hebel nur sehr selten, im Gegensatz zu den mit Vehikel behandelten Ratten. Alle Ratten blieben in den folgenden fünf Sitzungen unbehandelt, und beide Gruppen erreichten rasch ein asymptotisches Niveau beim Hebeldrücken. Wichtig ist, dass eine Mikroinjektion von AP-5 in den Nucleus accumbens (NAc) vor der zehnten ^Sitzung keine erkennbaren Auswirkungen hatte. Separate Experimente zeigten keine Wirkung von AP-5 auf spontanes, unkonditioniertes Fressverhalten und motorisches Verhalten bei identisch behandelten Ratten (z. B. Operation, Deprivation usw.). Im Vergleich zu Kochsalzinfusionen beeinträchtigten AP-5-Infusionen/NMDAR-Blockade im NAC somit das anfängliche operante Lernen, hatten aber keinen Einfluss auf die nachfolgende Leistung. Auch die Motivation für Saccharose oder das spontane motorische Verhalten wurden durch die NMDAR-Blockade nicht beeinflusst. Diese Daten scheinen daher mit dem allgemeinen Konsens übereinzustimmen, dass die NMDAR-Aktivierung aufgrund ihrer Rolle in der neuronalen Plastizität entscheidend für das Lernen ist.

Diese im Labor von Ann Kelley durchgeführten Studien belegen erstmals die Rolle von NMDA-Rezeptoren beim operanten Lernen in einem zentralen Knotenpunkt eines kortiko-limbisch-striatalen Netzwerks. Hernandez et al. ( Hernandez et al., 2005 ) replizierten diesen Effekt direkt und zeigten insbesondere, dass die NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen zeitlich begrenzt und kontextabhängig ist, da AP-5-Infusionen nach der Sitzung keinen Einfluss auf das Lernen hatten. Anders ausgedrückt: Die NMDAR-Aktivierung während der Exposition gegenüber der Kammer und den operanten Konditionierungen war für das Lernen notwendig, jedoch nicht nach der Sitzung. Dieser Befund steht im Gegensatz zu den post-sessionellen Wirkungen von Medikamenten auf andere Verhaltensmuster, wie beispielsweise die Furchtkonditionierung ( Castellano et al., 1993 ). Kelley et al. Kelley et al. (1997 ) zeigten zudem, dass die Infusion von AP-5 in die Schale des Nucleus accumbens (NAS) nur geringe Auswirkungen auf das operante Lernen hatte. Dies deutet darauf hin, dass operante Konditionierung eher plastische Veränderungen in einem diskreten Netzwerk als eine ubiquitäre neuronale Aktivität von NMDARs beinhaltet. Eine präzisere Charakterisierung dieses Netzwerks könnte unzähligen neuropsychiatrischen Erkrankungen mit Lern- oder Plastizitätsstörungen zugutekommen, indem sie Neurobiologen hilft, diskrete Kerne zu identifizieren, die für die Ausführung von Verhalten entscheidend sind, und gleichzeitig die spezifische Rezeptorvermittlung dieses Verhaltens aufzuklären.

Um diese Ergebnisse zu erweitern, stellten Baldwin et al. (2000) fest, dass AP-5-Infusionen in die basolaterale Amygdala (BLA) und den medialen präfrontalen Kortex (mPFC) das operante Lernen ebenfalls beeinträchtigten. AP-5 hatte jedoch keinen Effekt auf das operante Lernen, wenn es in das dorsale (dSUB) oder ventrale (vSUB) Subiculum infundiert wurde. Auch diese Effekte beschränkten sich auf die initiale Konditionierungsphase, da die NMDAR-Blockade keinen Einfluss auf die nachfolgende operante Leistung, das spontane motorische Verhalten oder die spontane Nahrungsaufnahme hatte. McKee et al. ( 2010 ) erweiterten die Rolle der NMDAR-Aktivierung beim operanten Lernen auf das dorsale mediale Striatum (DMS) und den anterioren cingulären Kortex (ACC), fanden aber keine Beteiligung des orbitofrontalen Kortex (OFC) am operanten Lernen. Kontrollstudien ergaben keine Hinweise auf motivationale oder motorische Defizite. Andrzejewski et al. Andrzejewski et al. ( 2004 ) untersuchten ebenfalls die Rolle von NMDARs im zentralen Kern der Amygdala (CeA) und zwei weiteren Striatum-Subkernen. Nach AP-5-Infusionen in den CeA und das posteriore laterale Striatum (PLS), nicht aber in das dorsolaterale Striatum (DLS), wurden Lernschwierigkeiten beobachtet. Darüber hinaus zeigten AP-5-Infusionen in den CeA und PLS deutliche Auswirkungen auf das spontane motorische Verhalten und das Fressverhalten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass operantes Lernen von der NMDAR-Aktivierung innerhalb eines verteilten Netzwerks abhängt, wobei jeder Kern möglicherweise zu unterschiedlichen sensorischen, motivationalen, motorischen und Lernprozessen beiträgt. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Grenzen dieses operanten Netzwerks zu untersuchen.

Zusammen zeigen diese ersten Studien, dass NAC, BLA, mPFC, DMS und ACC kritische Bereiche in einem kortiko-limbischen striatalen Netzwerk sind, das das Operantlernen steuert, das für spätere Leistungen nicht benötigt wird. Wenngleich weitere Arbeiten dieses Netzwerk und möglicherweise spezifischere Rollen jeder Region klären können, scheint ein solches Netzwerk dem Lernen von Suchtverhalten oder Fehlanpassungsverhalten zugrunde zu liegen, das nach der Einrichtung striataler reguliert werden kann.

Dopamin-Beteiligung an der Belohnungsverarbeitung und Plastizität

Die Verarbeitung von Belohnungen hängt maßgeblich von mesokortikolimbischen Dopaminsystemen ab, die aus Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum (VTA) und deren Projektionen zum Nucleus accumbens (NAc), zur Amygdala, zum präfrontalen Cortex (PFC) und anderen Vorderhirnregionen bestehen. Die genaue Rolle von Dopamin bei der Belohnungsverarbeitung ist jedoch weiterhin Gegenstand von Diskussionen. Eine frühe Theorie besagte, dass Dopamin die Freude an Belohnungen vermittelt, da viele natürliche und drogeninduzierte Belohnungen mesokortikolimbische Systeme aktivieren und deren Blockade die Verhaltenswirksamkeit der meisten Verstärker beeinträchtigt ( Wise und Bozarth, 1985 ). Eine zweite Hypothese geht davon aus, dass mesokortikolimbische Dopaminneuronen Belohnungen lernen und vorhersagen, da sie auf appetitiv konditionierte Reize, nicht aber auf unbedingte Reize (oder die Belohnungen selbst) reagieren ( Schultz, 1998 , 2002 ). Eine dritte, sehr einflussreiche Hypothese besagt, dass mesokortikolimbische Dopaminsysteme Anreizeigenschaften kodieren, die den neuronalen Repräsentationen von Reizen und Belohnungen zugeschrieben werden. Dopamin vermittelt zwar nicht den hedonischen Einfluss süßer Belohnungen, ist aber für Verhalten erforderlich, das auf dieselben Belohnungen gerichtet ist ( Berridge und Robinson, 1998 ). Viertens wurde argumentiert, dass mesokortikolimbische Dopaminsysteme anstrengungsbezogene Funktionen erfüllen, die das verstärkte Verhalten beeinflussen. Dies beruht darauf, dass Dopaminmangel bei Verstärkung nach einem „einfachen“ Verstärkungsplan (z. B. FR-5) nur geringe Auswirkungen auf operantes Verhalten hat, bei anstrengenderen Plänen jedoch dramatische Effekte zeigt ( Salamone et al., 1994 ; Salamone et al., 2001 ). Obwohl die Rolle von Dopamin im operanten Verhalten unbestritten ist, hängen die genaue Natur und die Details seiner Funktion wahrscheinlich weiterhin von der verwendeten Versuchsvorbereitung und der theoretischen Ausrichtung des Experimentators ab.

Wir untersuchten die Rolle von Dopamin (DA) beim operanten Lernen über die D1R-Aktivität in vielen der oben genannten Strukturen. Baldwin et al. ( Baldwin et al., 2002b ) zeigten, dass die Blockade von D1R im präfrontalen Kortex (PFC) das operante Lernen beeinträchtigte, jedoch keinen Einfluss auf die Leistung hatte. Die Blockade von D1R in der Basolateralen Amygdala (BLA) und der zentralen Amygdala (CeA) beeinträchtigte das operante Lernen ebenfalls ( Andrzejewski et al., 2005 ) dosisabhängig. Die Rolle von D1R in anderen Strukturen ließ sich jedoch nur schwer von anderen D1R-vermittelten Arzneimittelwirkungen abgrenzen. So demonstrierten Hernandez et al. ( Hernandez et al., 2005 ) einen deutlichen Effekt auf das operante Verhalten nach einer D1R-Blockade im Nucleus accumbens (NAc) vor der Sitzung; allerdings war auch das Stupsen mit der Nase in den Futternapf (eine häufig als pawlowsche appetitiv konditionierte Reaktion angesehene Reaktion) deutlich reduziert. Andrzejewski et al. ( Andrzejewski et al., 2006 ) fanden heraus, dass die Blockade des D1-Rezeptors im vSUB, nicht aber im dSUB, das operante Lernen beeinträchtigte; zudem wurden auch hier Motivationsdefizite festgestellt. Obwohl die Aktivierung des DA-D1-Rezeptors wahrscheinlich eine entscheidende Rolle für die Steuerung der mit operantem Lernen verbundenen Plastizität spielt, bleibt ihre genaue Funktion noch unklar. Neuere Erkenntnisse legen jedoch eine wichtige Interaktion zwischen NMDAR und D1-Rezeptor beim operanten Lernen nahe.

Intrazelluläre Konvergenz der NMDAR- und DA D1R-Aktivierung: Zufallsdetektoren

Aufgrund dieser Beweise begann man zu theoretisieren, dass NMDARs in Verbindung mit DA D1Rs und insbesondere die gleichzeitige Erfassung eingehender Signale eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung synaptischer Konfigurationen spielen und wahrscheinlich vorherrschende neuronale Ensembles, die operantem Lernen zugrunde liegen (Jay et al., 2004). NDMARs und DA D1Rs interagieren auf dynamische Weise. Beispielsweise wird NMDA-abhängiges LTP in striatalen Schnitten von D1 blockiert, nicht jedoch von D2-Antagonisten (Weiss et al., 2000). In vivo Beweise für die NMDA-D1-Wechselwirkung in plastizitätsbezogenen Phänomenen legen nahe, dass LTP in mehreren Schaltkreisen und Strukturen stattfindet. Beispielsweise ist LTP in Hippocampus-präfrontalen Kortex-Synapsen von der Co-Aktivierung von NMDA- und D1-Rezeptoren sowie von intrazellulären Kaskaden mit PKA (Jay et al., 2004). Sowohl im Striatum als auch im präfrontalen Kortex potenziert die Aktivierung von D1 NMDA-Rezeptor-vermittelte Reaktionen (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang und O'Donnell, 2001). Die Potenzierung der durch Hippocampus hervorgerufenen Spiking-Aktivität von Accumbens-Neuronen erfordert die kooperative Wirkung von D1- und NMDA-Rezeptoren, während ein ähnlicher Synergismus für den Amygdalo-Accumbens-Weg beobachtet wird (Floresco et al., 2001b, a). Molekulare Studien ergänzen diese Ergebnisse und zeigen die NMDA-Rezeptorabhängigkeit der D1-vermittelten Phosphorylierung von CREB (cAMP-Response-Element-Bindungsprotein) (Das et al., 1997, Carlezon und Konradi, 2004), ein Transkriptionsfaktor, von dem angenommen wird, dass er ein evolutionär konservierter Modulator von Gedächtnisprozessen und Schlüsselprotein in zellulären Wegen ist, die von Suchtmitteln beeinflusst werden (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Starke Unterstützung für das Vorliegen einer gleichzeitigen Aktivierung beruht auf dem Nachweis einer langfristigen Steigerung der synaptischen Stärke, wenn die kortikostriatale Erregung und die dopaminerge Aktivierung zeitlich koordiniert sind (Wickens et al., 1996). Andere Daten legen nahe, dass die Signale von Glutamat und Dopamin über die Aktivierung von NMDA und D1 konvergieren, um die Aktivierung von ERK im Hippocampus und im Striatum zu induzieren, wodurch Netzwerke, die am Lernen und Drogenkonsum beteiligt sind, rekonfiguriert werden (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Angesichts der für das Lernen erforderlichen Anforderungen ist es daher interessant zu spekulieren, dass das koordinierte Eintreffen dopaminerger und glutamatergischer Signale und seine neuromolekularen Folgen als Koinzidenzdetektor dienen, der Transkriptionsänderungen auslöst, die zu dauerhaften synaptischen Veränderungen führen. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Kaskaden die sind, die im süchtig machenden Prozess modifiziert werden sollen (Hyman und Malenka, 2001).

In einem direkten Test dieser Hypothese stellten Baldwin et al. ( Baldwin et al., 2002b ) fest, dass Dosen von AP-5 und R(+)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid (SCH-23390) (einem D1R-Antagonisten) im präfrontalen Kortex (PFC) keinen erkennbaren Effekt auf das operante Lernen hatten. Wurden die Substanzen jedoch kombiniert und in den PFC naiver Ratten infundiert, war das operante Lernen signifikant beeinträchtigt, was auf eine starke Synergie zwischen den beiden Rezeptoren hindeutet. Das heißt, die mit operantem Verhalten assoziierte Plastizität ist durch eine geringe Blockade von NMDAR oder D1R möglich, nicht aber durch die gleichzeitige Blockade beider Rezeptoren. Obwohl wir einige dosisabhängige Effekte beobachtet haben, fragten wir uns, ob es sich beim operanten Lernen um ein „Alles-oder-Nichts“-Phänomen handelt, ähnlich dem Begriffslernen ( Osler und Trautman, 1961 ). Unsere Beobachtungen zeigten, dass unsere Ratten die Kammer zunächst mit Erkunden, Schnüffeln, Putzen, Aufrichten usw. verbrachten, während sie nur gelegentlich den Hebel betätigten. Nach einigen Sitzungen hatten die Kontrollratten das Prinzip verstanden und betätigten den Hebel deutlich häufiger, richteten sich auf, erkundeten, schnüffelten, putzten sich usw. seltener (d. h. Reaktionen ohne programmierte Konsequenzen), genau wie Staddon und Simmelhag in ihrem wegweisenden Experiment zum abergläubischen Verhalten gezeigt hatten ( Staddon und Simmelhag, 1971 ). Daher könnte das anfängliche operante Lernen einen „Kipppunkt“- oder schwellenwertartigen Prozess beinhalten, im Gegensatz zu einem eher graduellen und stetigen Wandel. Abbildung 1 zeigt die kumulativen Reaktionen zweier Ratten mit Kanülen, die auf den Nucleus accumbens (NAc) abzielten. Einer Ratte wurde vor den ersten fünf Sitzungen das Vehikel, der anderen AP-5 infundiert. Die Ähnlichkeit der Funktionen ist auffällig und scheint unsere Annahme zu bestätigen: Die Reaktionsrate steigt sehr allmählich und langsam an und geht dann relativ schnell in eine hohe und stabile Rate über. Bemerkenswert ist, dass dieser Übergang bei der mit AP-5 behandelten Ratte verzögert ist, was darauf hindeutet, dass dieser „Kipppunkt“ durch die NMDAR-Blockade hinausgezögert wird.

 

Figure 1

Kumulativer Hebel drückt über Sitzungen hinweg. Das Verhalten von zwei repräsentativen Ratten, einer mit Vehikel behandelten und einer mit AP-5 behandelten Ratten, folgte den Infusionen in den Nucleus Accumbens Core (NAc) vor den ersten 5-, 15-Minuten-Sitzungen. Infusionen hörten auf ...

Obwohl diese Verhaltensdaten und andere Beobachtungen ein überzeugendes Argument in Bezug auf diese "Tipping Point" -Hypothese darstellen können, wäre es von großer Bedeutung, wenn die Neurobiologie folgte, denn dies würde eine "kritische Phase" für das Operantenlernen implizieren und Ziele für die Intervention vorschlagen eine zeitabhängige Mode. Zumindest scheint es, dass operantes Lernen in Bezug auf zeitliche, umweltbezogene und neurophysiologische Beziehungen in hohem Maße kontextualisiert ist.

Ein intrazelluläres Signalisierungsmodell für operantes Lernen

Die intrazellulären molekularen Bestandteile des Lernens (allgemein, nicht notwendigerweise des operanten Lernens) haben, wie bereits erwähnt, großes Interesse geweckt. Unsere eigenen Erkenntnisse zur Rolle der NMDAR-Aktivierung wurden maßgeblich durch diese LTP-Befunde beeinflusst. Die für LTP verantwortlichen intrazellulären Signalwege sind mittlerweile gut aufgeklärt. Handelt es sich dabei um dieselben Signalwege, die auch für die Rekonfiguration der synaptischen Bahnen während des operanten Lernens verantwortlich sind? Baldwin et al. ( Baldwin et al., 2002a ) hemmten die Proteinkinaseaktivität – entscheidende Bestandteile der für LTP notwendigen intrazellulären Signalübertragung – im Nucleus accumbens (NAc) von Ratten vor operanten Lernsitzungen mit der Verbindung 1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2-methylpiperazindihydrochlorid (H-7). In einer separaten Gruppe von Ratten wurde die Aktivität der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA) unmittelbar vor operanten Lernsitzungen durch das Medikament Rp-Adenosin-3′,5′-cyclisches Monophosphothioat-Triethylamin (Rp-cAMPS) gehemmt. In beiden Fällen war das Lernen beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass die Proteinkinase-Signalübertragung im Allgemeinen und die PKA-Aktivität im Speziellen für operantes Lernen notwendig sind. Somit wurden mehrere wichtige intrazelluläre Komponenten der mit operantem Lernen assoziierten neuronalen Plastizität identifiziert.

PKA-, PKC- und andere Proteinkinaseaktivitäten konvergieren intrazellulär, gemäß mehreren etablierten Modellen, am ERK ( Valjent et al., 2005 ; Kaphzan et al., 2006 ). Phosphoryliertes ERK (pERK) wandert in den Zellkern von Neuronen, wo es die Aktivität von CREB moduliert, einem weithin anerkannten evolutionär konservierten Mediator langfristiger neuronaler Plastizität. Überraschenderweise fanden wir nur eine geringe Rolle von ERK beim operanten Lernen. Erstens zeigte die Infusion von U0126 (einem pERK-Inhibitor) in den Nucleus accumbens (NAc) vor den operanten Lernsitzungen keine beobachtbare Wirkung ( Abbildung 2 , Panel A). Wir verwendeten die gleichen Paradigmen und Präparationen wie in früheren Studien. Da wir jedoch wenig Erfahrung mit diesem Medikament haben, ist es möglich, dass dieser negative Effekt auf ein unbekanntes technisches Problem zurückzuführen ist. Zweitens untersuchten wir die ERK-Phosphorylierung nach dem operanten Lernen mittels Standard-Western-Blots und kommerziell erhältlichen Antikörpern. Zwei Gruppen mit je sechs Ratten wurden untersucht: 1) Standard-Operantentraining (FR-1/VR-2) und 2) eine Kontrollgruppe (erhielt die gleiche Anzahl an Verstärkern, musste aber keinen Hebel betätigen, um diese zu erhalten). Die Gehirne wurden innerhalb von fünf Minuten nach der fünften Sitzung entnommen ^und mittels Western Blot analysiert. In keinem der zwölf untersuchten Hirnareale, einschließlich des Nucleus accumbens (NAc), wurden Unterschiede in ERK, pERK oder dem pERK/ERK-Verhältnis festgestellt ( Abbildung 2 , Panel B). Im ventralen subnukleären Kortex (vSUB) und präfrontalen Kortex (PFC) zeigte sich ein geringer, aber statistisch signifikanter Effekt auf pERK, der einem Anstieg von etwa 20 % im Vergleich zur Kontrollgruppe entsprach. Obwohl der Effekt statistisch signifikant war, war er sehr gering und angesichts der Anzahl der durchgeführten Vergleiche möglicherweise ein Fehler 1. Art. Drittens versuchten wir, pERK nach operantem Lernen im gesamten Gehirn mithilfe standardmäßiger immunhistochemischer Methoden an freischwimmenden Hirnschnitten zu visualisieren und idealerweise semiquantitativ zu bestimmen. Diese Ratten wurden auf die gleiche Weise wie bei den Western-Blot-Experimenten behandelt; nach der Gehirnentnahme wurden jedoch die gesamten Gehirne in Scheiben geschnitten und pERK-Antikörper verwendet, um pERK zu lokalisieren.

 

Figure 2

Rolle von ERK beim operanten Lernen. Tafel A zeigt, dass U0126, das vor den Lernsitzungen in den NAc infundiert wurde, im Vergleich zu mit Fahrzeugen infundierten Kontrollen keine Wirkung hat. Tafel B zeigt, dass weder die ERK-1- noch die ERK-2-Phosphorylierung bei Ratten, die einen Operanden lernen, erhöht ist ...

Auch hier zeigte sich eine signifikante pERK-Färbung im PFC und vSUB, jedoch nur eine sehr geringe im NAc ( Abbildung 2 , Panel C). Diese Daten stimmen weitgehend mit den Ergebnissen der Western-Blot-Analysen überein und deuten auf eine untergeordnete Rolle von ERK beim operanten Lernen hin, im Gegensatz zu den zahlreichen Studien, die eine entscheidende Rolle dieser Kinase bei anderen Lernformen belegen ( Levenson et al., 2004 ; Chwang et al., 2006 ; Kaphzan et al., 2006 ). Allerdings kann eine gleichzeitige Aktivierung von NMDAR/D1R ERK-unabhängige Signalwege in den Zellkern rekrutieren.

Die Rolle von CREB bei der neuronalen Plastizität

Die Modulation von pCREB durch pERK ist während des Lernprozesses entscheidend, da CREB ein Transkriptionsfaktor ist, der die Expression bestimmter Gene erhöht oder hemmt. Diese Gene regulieren vermutlich die Synthese spezifischer Proteine, die die Bausteine ​​von Rezeptoren, Membranen und anderen Strukturen bilden, welche für die neuronale Plastizität von entscheidender Bedeutung sind. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass die Proteinsynthese im Nucleus accumbens (NAc) während des operanten Lernens eine zentrale Rolle spielt ( Hernandez et al., 2002 ). Mithilfe des Proteinsynthesehemmers Anisomycin wiesen wir nach, dass unmittelbare Infusionen in den NAc nach einer Lernsitzung das nachfolgende operante Lernen blockierten, was auf die Beteiligung von Transkriptionsfaktoren und der De-novo- Proteinsynthese hindeutet. Interessanterweise zeigten Infusionen zwei oder vier Stunden nach der Lernsitzung keine Wirkung; Anisomycin hatte auch während eines Leistungstests oder eines Fütterungstests keine Wirkung. Es scheint also, dass wir erneut wichtige Merkmale eines streng kontrollierten, zeitlich und kontextuell regulierten Lernsystems aufgedeckt haben, das mehrere Strukturen, Rezeptoren, Signalmechanismen und nun auch die Proteinsynthese umfasst.

Die Entdeckung der Abhängigkeit des operanten Lernens von der Proteinsynthese war wohl eine der wichtigsten Erkenntnisse in unserem Labor, warf aber gleichzeitig eine große, offene Frage hinsichtlich der Spezifität dieser Proteinsynthese auf. Daher führten wir mehrere Experimente durch, um zu identifizieren, welche Gene während des operanten Lernens synthetisiert bzw. hochreguliert werden. Mithilfe von Standard- In-situ -Hybridisierungsmethoden an Ratten, die ähnlich wie in den pERK-Western-Studien behandelt wurden, stellten wir fest, dass die unmittelbaren frühen Gene (IEGs) Homer1a und egr1 ( zif-268 ) im Vergleich zu Kontrollratten unmittelbar nach der dritten operanten Trainingssitzung in bestimmten kortiko-limbisch-striatalen Regionen hochreguliert waren ^. Die Genexpression war im gesamten Kortex und Striatum sowie in einigen Fällen im Hippocampus erhöht, überraschenderweise jedoch nicht im ventralen Striatum (d. h. im Nucleus accumbens). Im Gegensatz zur „Frühlerngruppe“ durchlief eine zweite Gruppe von Ratten 23 operante Lernsitzungen. Die Expression von Homer1a und egr1 war im Vergleich zur Gruppe mit frühem Lernprozess in nahezu allen untersuchten Kernen reduziert. Dies deutet darauf hin, dass diese Gene während der frühen, nicht aber der späteren Exposition gegenüber operanten Konditionierungen an Plastizitätsfunktionen beteiligt sind. Die einzige Ausnahme bildete das ventrolaterale Striatum (VLS), das genetisch gesehen selbst bei längerer operanter Exposition aktiv zu bleiben scheint. Obwohl viele Wissenschaftler langes operantes Training als „Gewohnheitsbildung“ bezeichnen, bleiben diese Reaktionen anpassungsfähig und flexibel (man denke an den „temporären“ Effekt der Verstärkung oder die Reduktion, die bei der Eliminierung oder Löschung operanter Konditionierungen zu beobachten ist): Es ist interessant zu spekulieren, dass das VLS diese Überwachungsfunktion erfüllen könnte.

Andere Glutamatrezeptoren unterstützen auch die Plastizität des operanten Lernens

Homer1a reguliert vermutlich die Expression von metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppe 1 (mGluR1 und mGluR5). mGluR5-Rezeptoren verstärken die Aktivität von NMDARs, indem sie deren Ca²⁺-Permeabilität verändern ⁽ Pisani et al., 2001 ). Dies legt die interessante Möglichkeit nahe, dass ein Mechanismus der NMDAR-induzierten Plastizität maßgeblich von der mGluR5-Aktivität abhängt. Kürzlich untersuchten wir die Rolle der mGluR5-Aktivität beim operanten Lernen direkt, indem wir sie mit dem Wirkstoff 3-((2-Methyl-4-thiazolyl)ethinyl)pyridin (MTEP) blockierten. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade der mGluR5-Aktivität im dorsalen mesialen Kortex (DMS) das operante Lernen beeinträchtigt. Weiterführende Untersuchungen hierzu sind im Gange.

Die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren und das operante Lernen wurden auch in unserem Labor untersucht. Hernandez et al. (2002) zeigten eine zeitlich begrenzte Rolle der AMPAR-Aktivierung im Nucleus accumbens (NAc) während des operanten Lernens. Dieser Effekt hielt jedoch über viele Sitzungen an und könnte auf eine Herunterregulierung oder langfristige Internalisierung von Glutamatrezeptoren zurückzuführen sein. Obwohl diese Annahme weiterer empirischer Bestätigung bedarf, fanden wir es sehr überraschend, dass die Blockade von AMPAR vor der Sitzung einen so lang anhaltenden Effekt im Vergleich zur Blockade nach der Sitzung hervorrief, die keine Veränderung des operanten Lernens bewirkte.

Epigenetische Veränderungen während des operanten Lernens

Neben der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren induzieren NMDAR- und D1R-Aktivität auch Modifikationen des Chromatins, des Proteins, das die genomische DNA organisiert und kondensiert, wie beispielsweise die Histonacetylierung. Diese Modifikationen liefern Rekrutierungssignale, die an der Gentranskription bzw. -stilllegung beteiligt sind, und beeinflussen den Zugang der Transkriptionsmaschinerie zur DNA. Die NMDAR-Aktivierung und damit verbundene intrazelluläre Signalwege, einschließlich der Histon-3-(H3)-Acetylierung, steuern lang anhaltende Verhaltensänderungen, die klassische Konditionierung nach Pawlow und das instrumentelle Lernen im Morris-Wasserlabyrinth ( Atkins et al., 1998 ; Blum et al., 1999 ; Schafe et al., 2000 ). Wir haben kürzlich begonnen zu untersuchen, ob operantes Lernen das Chromatin verändert. Tatsächlich war die Expression der Histon-H3-Acetylierung in bestimmten Strukturen während der Ausführung eines operanten Verhaltens im Vergleich zu den Kontrolltieren, denen Saccharose zugeführt wurde, erhöht. In diesem Experiment wurden Ratten, die nach einem RI-30-Schema einen Hebel betätigten, 30 Minuten nach einer Sitzung getötet. Die Gehirne wurden entnommen, verarbeitet und gemäß Standardprotokollen mit einem Anti-Acetyl-Histon-H3-Antikörper (Lysin 14) inkubiert.

Interessanterweise sahen wir im Vergleich zu den Kontroll-Kontrollgruppen erhöhte Histon-H3-Acetylierung im DMS, eine Struktur, die weithin als einer der Hauptfaktoren für das Lernen von Operanten angesehen wird. Dies sind einige der ersten Daten, von denen wir wissen, dass sie während des operanten Lernens Histon-Modifikationen zeigen. Die Erhöhung des globalen Niveaus der Histon-H3-Acetylierung könnte jedoch ein Ergebnis von Modifikationen an Promotoren von anderen Genen als IEG sein, und außerdem hatten die Ratten, die in diesem Experiment verwendet wurden, ein umfangreiches Training. Daher sind zusätzliche Informationen über den Ort dieser Acetylierung während des operanten Lernens erforderlich. Trotzdem legen diese Daten in Verbindung mit vielen anderen Berichten nahe, dass epigenetische Prozesse während des operanten Lernens involviert sind. Lang andauernde Modifikationen wie die Histonacetylierung können uns helfen, die Dauerhaftigkeit operanter Verhaltensweisen, ihre Widerstandsfähigkeit gegen Veränderungen und die Wiedererkennung bestimmter Störungen der Behandlung zu verstehen.

Epigenetische Prozesse scheinen sich auch während der Verabreichung und des Lernens von Medikamenten zu verändern. Während der Kokain-Selbstverabreichung, einem D1R-abhängigen Instrumentalparadigma, werden in bestimmten Regionen des Striatum Chromatin-Modifikationen an den Promotoren vieler mit der Plastizität zusammenhängender Gene induziert, wie z Cbp, NR2B, Psd95 und GluR2. Cbp ist kritisch für die stimulationsinduzierte Aktivierung von CREB und besitzt eine intrinsische Histonacetyltranferase (HAT) -Aktivität (Shaywitz und Greenberg, 1999). Transgene Mäuse, die eine verkürzte Form von exprimieren Cbp mehrere Lerndefizite haben (Wood et al., 2005). NR2B, eine Untereinheit des NMDAR-Komplexes, enthält die Glutamatbindungsstelle und ist für LTP wesentlich, während die Untereinheit NR2A ist nicht (Foster et al., Foster et al., 2010). Die NR2B Untereinheit wird durch CaMKII phosphoryliert, durch PP1 dephosphoryliert und vermittelt die NMDAR-Internalisierung (Roche et al., 2001). Psd-95 hemmt NR2BInternalisierung von NMDAR (Roche et al., 2001) und regelt die synaptische Lokalisierung und Stabilisierung von NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 ist eine Untereinheit des AMPAR und enthält eine entscheidende Phosphorylierungsstelle, die ebenfalls durch die intrazelluläre Proteinkinase- und Proteinphosphatase-Aktivität moduliert wird. Phosphorylierung von GluR2 regelt teilweise die Durchlässigkeit von AMPAR für Calcium und andere Kationen. Interessanterweise induziert die mGluR5-Stimulation im dorsalen Striatum der Ratte GluR2 Phosphorylierung, ein durch NMDAR-Antagonismus blockierter Effekt (Ahn und Choe, 2009).

Ein intrazelluläres Konvergenzmodell des operanten Lernens

Vor dem Hintergrund dieser dynamischen und interessanten Forschung haben wir ein Modell der NMDAR-DA-D1R-Konvergenz entwickelt, das zu einem besseren Verständnis der neuronalen Plastizität beim operanten Lernen beitragen kann. Abbildung 4 veranschaulicht die gängige Hypothese, dass glutamatkodierte sensorische/informationsverarbeitende Signale NMDAR und AMPAR aktivieren und so einen Ca²⁺- ^Einstrom in die Zelle auslösen. Die DA-Aktivierung von D1R aktiviert die Adenylatcyclase (AC, mit einem schwarzen Pfeil gekennzeichnet) und in der Folge cAMP. Die beiden Signalwege interagieren an mehreren Stellen; so beeinflusst beispielsweise das durch NMDAR-Aktivierung induzierte CaM die AC (diese Darstellung ist jedoch vereinfacht). PKA aktiviert MEK, hemmt aber gleichzeitig Ras/Raf (mit einer gestrichelten Linie gekennzeichnet), was darauf hindeutet, dass die Signalwege nicht nur konvergieren, sondern auch um die Signaldominanz konkurrieren können.

 

Figure 4

Ein intrazelluläres Signalisierungsmodell für das operante Leatning. Die funktionalen und strukturellen Veränderungen, die an der neuronalen Plastizität beteiligt sind, implizieren eine koordinierte Aktivierung von NMDAR und DA D1R in kortikalisch-striatal-limbischen Netzwerken. Diese Abbildung fasst das vorherrschende zusammen ...

Es werden mehrere mögliche Konvergenzpunkte aufgezeigt, insbesondere die Aktivierung von CREB, MEK und ERK. Auch wichtige Effekte im Zusammenhang mit Plastizität werden dargestellt, wie die CREB-abhängige Transkription der IEGs Arc, Homer1a und egr1. Homer1a transportiert mGluR5-Rezeptoren (grauer Pfeil), welche anschließend den Ca²⁺-Einstrom über die Gαq-Protein-gekoppelte Phospholipase-C-(PLC)-Aktivität verstärken ⁽ gelber Pfeil mit Blitzsymbolen). Die mGluR5-Aktivität verstärkt zudem die Aktivierung von DA-D1R. Arc wird zu kürzlich aktivierten Synapsen transportiert und fungiert dort wahrscheinlich als eine Art „Markierungs“-Protein. Neuere Daten deuten auf eine wichtige Rolle von Arc und ERK bei der Insertion von AMPAR-Untereinheiten und der Regulation von spannungsgesteuerten L-Typ-Calciumkanälen hin. DARPP-32, aktiviert durch PKA-Aktivität, reichert sich im Zellkern an und hemmt die Aktivität der Proteinphosphatase 1 (PP1), die über ihre intrinsische Dephosphorylierungsaktivität (symbolisiert durch einen Halbkreispfeil, der eine Phosphatgruppe „greift“) direkt an Chromatinmodifikationen beteiligt ist. Die Aktivität von Histon-Deacetylasen (HDACs) wird durch eine Linie mit umgekehrtem Pfeil dargestellt, die Acetylgruppen von Histon 3 (H3) „greift“. Diese Histonmodifikationen entspannen oder verdichten das Chromatin und ermöglichen oder unterdrücken dadurch die Gentranskription (die in der Abbildung dargestellten Modifikationen entsprechen nicht notwendigerweise den tatsächlichen Modifikationen, die an den Promotoren der IEGs für die Transkription erforderlich sind) ( Abbildung 4 basiert auf ( Sweatt, 2001 ; Kelley und Berridge, 2002 ; Haberny und Carr, 2005 ; Ostlund und Balleine, 2005 ; Valjent et al., 2005 )). Daher bietet die neuromolekulare Konvergenz von Informationen von kortiko-striatal-limbischen NMDAR und DA D1R ein mögliches Substrat für Plastizität beim belohnungsbasierten Lernen. Die spezifischen Hirnkerne und Neuronen, die in diesem Modell dargestellt sind, werden erst jetzt genauer untersucht, umfassen aber wahrscheinlich wichtige striatale, limbische und kortikale Bereiche. Wir vermuten stark, dass mittelgroße Stachelneuronen, insbesondere im Striatum, aufgrund ihrer ungewöhnlichen Eigenschaften gut für plastizitätsbezogene Funktionen geeignet sind. eine hohe Dichte spannungsabhängiger Ionenkanäle, die außergewöhnliche Zustandsübergänge erzeugen ( Houk und Wise, 1995 ), in Kombination mit der Konvergenz weitverbreiteter, glutamatkodierter kortikaler, limbischer und thalamischer Afferenzen sowie monoaminerger Eingänge aus dem Mittelhirn.

Kelley und Kollegen ( Kelley et al., 1997 ) betonten zunächst die entscheidende Rolle des Nucleus accumbens (NAc) für neuronale Plastizität und operantes Lernen. Auch unser Labor untersuchte die Funktion des Nucleus accumbens in verschiedenen Verhaltensparadigmen mit einem sorgfältig abgestimmten, multidisziplinären Ansatz (z. B. experimentelle Verhaltensanalyse, Verhaltensneurowissenschaften, molekulare und zelluläre Neurowissenschaften usw.). Dr. Kelley zählte zu den Experten für Struktur, Physiologie, Konnektivität und Funktion des Nucleus accumbens. Allerdings scheinen einige unserer eigenen Experimente Dr. Kelleys ursprünglicher Aussage zu widersprechen. Das überzeugende Fehlen einer MEK/ERK-Beteiligung im NAc während des operanten Lernens und die fehlende Genexpression stellen zwei wichtige Ausnahmen von der Annahme dar, dass Plastizität im NAc für operantes Lernen entscheidend ist. Erstens könnte es sein, dass MEK/ERK überhaupt nicht am operanten Lernen im Gehirn beteiligt ist. Unsere Untersuchungen an zwölf weiteren Stellen ergaben nur geringe Unterschiede zwischen operantem Lernen und den Kontrollgruppen. Möglicherweise ist der MEK/ERK-Signalweg während der „kritischen Phase“ oder des „Wendepunkts“ beteiligt, an dem Ratten das Verhalten scheinbar verstehen. Unsere Studien boten jedoch nicht die nötige zeitliche Auflösung, um diesen Effekt nachzuweisen, insbesondere da die ERK-Aktivierung ein dynamisches und relativ schnelles Ereignis ist. Möglicherweise waren unsere U0126-Dosen zu niedrig, um die ERK-Aktivierung zu hemmen. Eine ebenso plausible Hypothese ist jedoch, dass die CREB-vermittelte Transkription von Genen, die an der neuronalen Plastizität beteiligt sind, direkt durch andere Signalwege wie PKAc oder CAM aktiviert wird (siehe Abbildung 4 ) und so den MEK/ERK-Signalweg umgeht. Und vielleicht haben wir die entscheidenden, mit Plastizität zusammenhängenden Gene oder die Vielzahl möglicher epigenetischer Modifikationen an NAc-Neuronen, die operantes Verhalten ermöglichen und manifestieren, noch nicht identifiziert. Wir hoffen, diese Fragen mit demselben Eifer und Enthusiasmus zu bearbeiten wie Ann.

Klinische Implikationen

Die zentrale These dieses Reviews ist, dass das in Abbildung 4 dargestellte Modell die Behandlung vieler klinischer Probleme beeinflussen kann. Von besonderer Relevanz ist die Drogenabhängigkeit, da Drogenmissbrauch viele der molekularen Prozesse, die auch beim operanten Lernen eine Rolle spielen, tiefgreifend beeinträchtigt. In den letzten Jahren zählten einige der bemerkenswertesten Forschungsergebnisse zur Sucht zu denjenigen, die eine signifikante Überlappung der Mechanismen von Drogenabhängigkeit und normalem belohnungsbezogenem Lernen aufzeigten ( Hyman und Malenka, 2001 ; Nestler, 2001 ; Wang et al., 2009 ). Wir sind überzeugt, dass viele der Beiträge in dieser Sonderausgabe die Beziehung zwischen Drogenabhängigkeit und normalem belohnungsbezogenem Lernen eindrucksvoll verdeutlicht haben. Diese Beziehung hat sich zweifellos als entscheidend für unser Verständnis von Sucht erwiesen. Dennoch möchten wir einige wichtige neue Verbindungen zwischen Dr. Kelleys Arbeit zum operanten Lernen und aktuellen Daten und Erkenntnissen zu anderen klinischen Problemen aufzeigen. Diese Implikationen lassen sich in zwei Hauptthemen einteilen: 1) klinische Probleme mit damit verbundenen Lernbeeinträchtigungen, die durch ein besseres Verständnis der Mechanismen des operanten Lernens mittels neuromolekularer Plastizität gelöst werden könnten, und 2) klinische Probleme im Zusammenhang mit bereits erlerntem und möglicherweise sehr resistentem operantem Verhalten und dessen neuromolekularen Bestandteilen. Letzteres schließt unserer Ansicht nach das Problem der Sucht mit ein, da diese als anhaltendes operantes Verhalten mit sehr schädlichen und lang anhaltenden Nebenwirkungen betrachtet werden kann.

Wie bereits in der Einleitung erwähnt, geht man heute davon aus, dass eines von 88 Kindern von Autismus-Spektrum-Störungen betroffen ist. Kommunikationsdefizite, Probleme in der sozialen Interaktion und stereotype Verhaltensmuster kennzeichnen Autismus, wobei die Kommunikationsfähigkeit bei Kindern mit Asperger-Syndrom typisch sein kann. Die frühe intensive Verhaltenstherapie (EIBT), basierend auf operanten Prinzipien, bildet das Rückgrat umfassender Behandlungsprogramme, die bemerkenswerte Ergebnisse erzielen. Diese frühkindliche Therapie, die hochgradig individualisiert und kontextbezogen ist, umfasst in der Regel mindestens 40 Stunden Einzeltherapie pro Woche, oft über viele Jahre. Daten zeigen, dass die Erfolgsquote umso höher ist, je früher die Intervention beginnt. In vielen dieser Fälle (einige Schätzungen gehen von 40–50 % aus) ist eine vollständige Integration in Regelschulen mit minimaler oder gar keiner zusätzlichen Unterstützung möglich ( Lovaas, 1987 ; Sallows & Graupner, 2005 ; LeBlanc & Fagiolini, 2011 ). Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die neuronale Plastizität ein entscheidender Faktor für den Erfolg der EIBT ist. Forscher im Bereich der Autismusbehandlung spekulieren viel über „kritische Entwicklungsphasen“, die mit erhöhter neuronaler Plastizität einhergehen ( LeBlanc und Fagiolini, 2011 ). Unsere Forschung zum operanten Lernen könnte daher zwei mögliche Implikationen haben: 1) Es ist möglich, dass das autistische Gehirn ein reduziertes Plastizitätspotenzial aufweist, das nur durch intensives Üben und Therapie überwunden werden kann; 2) mit einem umfassenderen Verständnis des operanten Lernens könnte es möglich sein, Phasen erhöhter Plastizität zu induzieren, sodass auch ältere Kinder von der Therapie profitieren könnten.

Auch wenn die Annahme, dass operantes Lernen, EIBT und neuronale Plastizität Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) gemeinsam zugrunde liegen, eine hochspekulative These ist, gibt es mehrere übereinstimmende Hinweise, die diese These stützen. Die häufigste erbliche Ursache von ASS ist das Fragile-X-Syndrom (FXS), eine Genmutation im FMR1-Gen, die durch eine Trinukleotid-Repeat-Sequenz verursacht wird. FXS ist mit Lernbeeinträchtigungen, Defiziten im Sozialverhalten sowie einigen körperlichen (vorwiegend fazialen) Anomalien verbunden. Das FMR1-Gen kodiert das Fragile-X-Mentalretardierungsprotein (FMRP), das für die normale neuronale Entwicklung notwendig ist ( Crawford et al., 2001 ; Antar et al., 2004 ). Darüber hinaus moduliert FMRP die Aktivität der mGluR-Rezeptoren der Gruppe 1 stark, und ein Mangel an FMRP-Aktivität führt zu einer Dysregulation der NMDAR-LTP ( Antar et al., 2004 ). Unsere jüngsten Arbeiten mit dem mGluR5-Inhibitor MTEP deuten auf eine Rolle dieses Rezeptors beim operanten Lernen unter „normalen“ Bedingungen hin. Pharmakotherapien, die auf der Modulation der mGluR5-Aktivität basieren, werden derzeit für die Anwendung bei Menschen mit FXS untersucht ( Hagerman et al., 2012 ).

Eine weitere Form von Autismus, der sogenannte „regressive Autismus“, da sich betroffene Kinder zunächst typisch entwickeln und dann ihre „normalen“ Kommunikations- und Sozialfähigkeiten verlieren, wurde kürzlich mit einer verminderten Aktivität der Proteinkinase A (PKA) und ihrer katalytischen Untereinheit, der c-Isoform, in Verbindung gebracht. Im Vergleich zu nicht-regressiven autistischen Kontrollgruppen zeigten frontale Kortexareale bei regressivem Autismus post mortem eine verminderte Aktivität und Expression der PKA ( Ji et al., 2011 ). In anderen kortikalen Regionen wurden keine Unterschiede festgestellt, ebenso wenig wie zwischen nicht-regressivem Autismus und nicht-autistischen Kontrollgruppen. Regressiver Autismus könnte somit mit der PKA-vermittelten Phosphorylierung von Proteinen und einer gestörten intrazellulären Signalübertragung zusammenhängen. Unsere Arbeit hat erneut die entscheidende Rolle der PKA beim operanten Lernen aufgezeigt und deckt sich damit mit den Ergebnissen dieser jüngsten Forschung zum regressiven Autismus.

Das Rubenstein-Taybi-Syndrom (RTS) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen des CREB-Bindungsprotein-Gens (CREBBP) verursacht wird. Kleinwuchs, breite Daumen, charakteristische Gesichtszüge und moderate bis schwere Lernschwierigkeiten sind typische Merkmale von RTS ( Bartsch et al., 2010 ). Von entscheidender Bedeutung ist hierbei der offensichtliche Zusammenhang zwischen operantem Lernen, der CREB-Funktion und RTS. Möglicherweise könnten Kinder mit RTS von EIBT oder einer medikamentösen Therapie profitieren, die die CREB-vermittelte Modulation der Gentranskription ermöglicht, ergänzt oder ersetzt. Die CREB-Phosphorylierung scheint die IEG-Funktion und die Synthese neuer Proteine ​​zu steuern und reguliert wahrscheinlich die mit operantem Lernen assoziierte neuronale Plastizität.

Schließlich deuten unsere Daten und unser intrazelluläres Modell darauf hin, dass epigenetische Prozesse für die Persistenz operanten Verhaltens verantwortlich sind. Unsere gängige Auffassung von operantem Verhalten als „Gewohnheitsbildung“, wiederholte Beobachtungen spontaner Erholung und die scheinbar unbegrenzte Erinnerungsdauer operanter Repertoires stützen diese Annahme maßgeblich. Tatsächlich haben sich viele schwerwiegende Problemverhaltensweisen als äußerst therapieresistent erwiesen, was zu eingeschränkten sozialen Möglichkeiten, medikamentöser Fixierung, Krankenhausaufenthalten und Unterbringung in Einrichtungen geführt hat. Um die steuernden Beziehungen für diese schwerwiegenden Verhaltensweisen zu identifizieren, wurde jedoch eine breite Palette von Diagnoseinstrumenten entwickelt, die oft als „Funktionale Verhaltensanalyse“ oder „Funktionale Verhaltensanalyse (FBA)“ bezeichnet werden. Im Allgemeinen werden diese Verhaltensklassen als operant betrachtet und durch Aufmerksamkeit, Zugang zu bevorzugten Gegenständen/Aktivitäten oder Flucht/Vermeidung unerwünschter Umstände verstärkt ( Lerman und Iwata, 1993 ). Mit diesen Informationen kann die Therapie so ausgerichtet werden, dass alternative Verstärkungsquellen oder alternative, geeignete Operanten bereitgestellt werden, die die gewünschten Umstände erzeugen, potenziell sogar lange nach dem ursprünglichen operanten Lernen des unangemessenen Verhaltens. Könnte ein besseres Verständnis des operanten Lernens pharmakotherapeutische Zielstrukturen wie die Histonacetylierung liefern, die die operante Extinktion verstärken und/oder neues operantes Lernen fördern?

Während viele dieser Gedanken sehr spekulativ sind, dürfte die Arbeit von Dr. Ann Kelley und Kollegen im Bereich des operanten Lernens zumindest die Natur und den Verlauf der Drogensucht beeinflussen. Wir möchten auch unsere Theorie und Ergebnisse erweitern, um die mit ASDs, FXS und RTS verbundenen Lerndefizite sowie die schwer mit der Stärke bestimmter schwerer problematischer operanter Repertoires verbundenen Probleme zu verstehen.

Fußnoten

Referenzen