Entzug induziert ausgeprägte Muster der FosB / ΔFosB-Expression in ausgewilderten Schweizer Mäusen, die als empfindlich und resistent gegen Ethanol-induzierte lokomotorische Sensibilisierung (2014) eingestuft sind

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Stichwörter

• FosB;
• DeltaFosB;
• Lokomotorische Sensibilisierung;
• Widerruf;
• Verhaltensvariabilität;
• Mäuse

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1. Einleitung

Die Herausforderung der aktuellen neurobiologischen Suchtforschung besteht darin, die neuronalen Plastizitätsmechanismen zu verstehen, die den Übergang vom Freizeitkonsum zum Verlust der Verhaltenskontrolle über Drogensuche und -konsum vermitteln. Eine der wichtigsten Theorien der Sucht, die sogenannte „dunkle Seite der Sucht“, geht von einer Progression von Impulsivität (verbunden mit positiver Verstärkung) zu Zwanghaftigkeit (verbunden mit negativer Verstärkung) aus. Diese Progression umfasst in einem geschlossenen Kreislauf folgende Zustände: Präokkupation/Antizipation, Rauschzustand und Entzug/negative Affekte ( Koob & Le Moal, 2005 , 2008 ; Koob & Volkow, 2010 ). Ausgehend von diesem Szenario konzentrieren sich Suchtstudien auf die neurobiologischen Mechanismen, die mit negativen emotionalen Zuständen nach akuter und anhaltender Abstinenz einhergehen. Laut der Theorie der „dunklen Seite der Sucht“ scheinen langfristige und persistente Veränderungen der Plastizität in neuronalen Schaltkreisen aufzutreten, die darauf abzielen, Belohnung zu begrenzen. Diese Veränderungen der Plastizität führen jedoch zu einem negativen emotionalen Zustand, der auftritt, wenn der Zugang zur Droge unterbunden wird. Dieser Mechanismus stellt eine starke Motivation für die Entstehung und Aufrechterhaltung einer Sucht dar ( Koob und Le Moal, 2005 ; Koob und Le Moal, 2008 ).

Die lokomotorische Sensibilisierung ist ein nützliches Tiermodell, da die Zunahme subjektiver Drogenwirkungen bei wiederholter Exposition der Zunahme drogeninduzierter stimulierender lokomotorischer Effekte ähnelt ( Vanderschuren und Kalivas, 2000; Vanderschuren und Pierce, 2010 ). Obwohl die lokomotorische Sensibilisierung nicht alle mit Drogenabhängigkeit verbundenen Verhaltensweisen nachbildet, ähneln ihre zeitlichen morphologischen und neurochemischen Merkmale denen, die den Übergang vom Freizeitkonsum zur Drogenabhängigkeit selbst einleiten ( Robinson und Kolb, 1999 ; Vanderschuren und Kalivas, 2000; Vanderschuren und Pierce, 2010 ). Traditionell umfasst das Protokoll zur lokomotorischen Sensibilisierung drei Phasen: Akquisition (wiederholte Drogenexposition), Entzugsphase und Provokationsphase (erneuter Drogenkontakt nach der Entzugsphase). Leider konzentrierten sich die meisten Studien zur lokomotorischen Sensibilisierung lediglich auf die Akquisitions- und Provokationsphase und überschnitten sich somit mit der Entzugsphase.

Es ist gut belegt, dass wiederholter Drogenkonsum ( Perrotti et al., 2008 ) und chronischer Stress ( Perrotti et al., 2004 ) die Expression des Transkriptionsfaktors fosB/deltafosB im kortikolimbischen System erhöhen. Die Akkumulation von fosB/deltafosB in diesen Regionen spielt vermutlich eine zentrale Rolle für die Stressresistenz ( Berton et al., 2007 ; Vialou et al., 2010 ) sowie für die belohnende Wirkung von Kokain ( Harris et al., 2007 ; Muschamp et al., 2012 ), Ethanol ( Kaste et al., 2009 ; Li et al., 2010 ) und Opioiden ( Zachariou et al., 2006 ; Solecki et al., 2008 ). Daher ist es möglich, dass FosB/DeltaFosB einige der neuronalen Plastizitätsereignisse moduliert, die mit der durch Ethanol induzierten lokomotorischen Sensibilisierung zusammenhängen, sowie den Entzug, der auf die Erwerbsphase der lokomotorischen Sensibilisierung folgt.

Es ist bemerkenswert, dass beim Übergang vom Freizeitkonsum zur Drogenabhängigkeit individuelle Unterschiede beobachtet werden ( Flagel et al., 2009 ; George und Koob, 2010 ; Swendsen und Le Moal, 2011 ). Beispielsweise reagieren DBA/2J-Mäuse stärker auf ethanolinduzierte lokomotorische Sensibilisierung als C57BL/6J-Mäuse ( Phillips et al., 1997 ; Melón und Boehm, 2011a ). Bei nicht-inzestuösen Schweizer Mäusen wurde die Verhaltensvariabilität hinsichtlich ethanolinduzierter lokomotorischer Sensibilisierung erstmals von Masur und dos Santos (1988) beschrieben . Seitdem haben weitere Studien wichtige neurochemische Merkmale im Zusammenhang mit der Verhaltensvariabilität beim Erwerb der ethanolinduzierten lokomotorischen Sensibilisierung aufgezeigt ( Souza-Formigoni et al., 1999 ; Abrahão et al., 2011 ; Abrahão et al., 2012 ; Quadros et al., 2002a; Quadros et al., 2002b ). Diese Studien untersuchten jedoch nicht den Einfluss der Verhaltensvariabilität während der Entzugsphase nach der Erwerbsphase der lokomotorischen Sensibilisierung. In einer kürzlich durchgeführten Studie beschrieb unser Labor einen signifikanten Unterschied zwischen sensibilisierten und nicht-sensibilisierten, nicht-inzüchtigen Schweizer Mäusen hinsichtlich der Expression des Cannabinoid-Rezeptors Typ 1 (CB1R) während des gesamten Entzugs. In dieser Studie wiesen sensibilisierte (nicht aber nicht sensibilisierte) Mäuse eine erhöhte CB1R-Expression im präfrontalen Kortex, im ventralen Tegmentum, in der Amygdala, im Striatum und im Hippocampus auf ( Coelhoso et al., 2013 ).

Angesichts der gut etablierten Verhaltensvariabilität bei Schweizer Outbred-Mäusen hinsichtlich der Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung und der Tatsache, dass diese Variabilität beim anschließenden Entzug mit unterschiedlichen neurochemischen Merkmalen einhergeht, untersuchte die vorliegende Studie zu Beginn die Expression von FosB / DeltaFosB in sensibilisierten und nicht sensibilisierten Mäusen (18 h) und nach 5 Tagen Rücktritt.

2. Material und Methoden

2.1. Themen

Es wurden männliche, nicht-inzüchtige Swiss-Webster-Mäuse (EPM-1-Kolonie, São Paulo, SP, Brasilien) verwendet, die ursprünglich aus der Albino-Swiss-Webster-Linie des Zentrums für die Entwicklung von Tiermodellen in Biologie und Medizin der Universidade Federal de São Paulo stammen. Die Mäuse waren zu Beginn der Tests 12 Wochen alt (30–40 g). Gruppen von je 10 Mäusen wurden in Käfigen (40 × 34 × 17 cm) mit Holzspänen als Einstreu gehalten. Die Tierhaltung erfolgte unter kontrollierten Bedingungen (20–22 °C, 50 % Luftfeuchtigkeit) und einem 12/12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus (Licht an um 7:00 Uhr). Mäusefutterpellets und Leitungswasser standen den Tieren ad libitum zur Verfügung, außer während der Tests. Die Mäuse wurden mindestens 07 Tage vor Beginn der Medikamentenbehandlung und der Verhaltenstests unter diesen Haltungsbedingungen gehalten. Die Tierhaltung und die experimentellen Verfahren wurden gemäß den von der Ethikkommission für Tierversuche der Universität genehmigten Protokollen (Protokollnummer: 2043/09) und in Übereinstimmung mit der EU-Richtlinie 2010/63/EU für Tierversuche ( http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm ) durchgeführt.

2.2. Lokomotorische Sensibilisierung

Das Protokoll zur Sensibilisierung der Lokomotorik basierte auf einer früheren Studie unseres Labors ( Coelhoso et al., 2013 ). Zu Beginn des Protokolls wurde allen Tieren intraperitoneal (i.p.) Kochsalzlösung injiziert und sie wurden anschließend 15 Minuten lang in einer automatisierten Aktivitätsbox (Insight, Brasilien) getestet, um die basale Lokomotion zu ermitteln. Zwei Tage später erhielten die Tiere über 21 Tage täglich eine Injektion mit Ethanol (2 g/kg, 15 % (w/v) in 0.9 % NaCl, i.p. – EtOH-Gruppe, N = 40) oder Kochsalzlösung (gleiches Volumen, i.p. – Kontrollgruppe, N = 12). Unmittelbar nach der 1., 7., 14. und 21. Injektion wurden die Tiere für 15 Minuten in den Aktivitätskäfig gesetzt. Die horizontale Lokomotion wurde in jeder Situation mit einem Verhaltensanalysesystem (Pan Lab, Spanien) gemessen. Wie erwartet ( Masur und dos Santos, 1988 ; Coelhoso et al., 2013 ), ermöglicht die Verhaltensvariabilität der Lokomotorik am 21. Tag der Eingewöhnung die Aufteilung der Tiere der EtOH-Gruppe in zwei Untergruppen: EtOH_High (aus den oberen 30 % der Verteilung) und EtOH_Low (aus den unteren 30 % der Verteilung). Daher wurden nur 60 % der Tiere in die Analyse einbezogen. Diese Strategie ist identisch mit den Strategien, die in den Studien zur Untersuchung der individuellen Variabilität innerhalb des Ethanol-Sensibilisierungsparadigmas verwendet wurden ( Masur und dos Santos, 1988 , Souza-Formigoni et al., 1999 , Quadros et al., 2002a , Quadros et al., 2002b , Abrahão et al., 2011 , Abrahão et al., 2012 und Coelhoso et al., 2013 ).

Nach der Klassifizierung der Versuchsgruppen führten wir zwei unabhängige Experimente anhand der zeitlichen Kriterien der Entzugsphase durch: (i) Tiere, die der Akquisitionsphase unterzogen und nach 18 Stunden Entzug getötet wurden, und (ii) Tiere, die der Akquisitionsphase unterzogen und nach 5 Tagen Entzug getötet wurden. Die Studie umfasste somit drei Versuchsgruppen (Kontrolle, EtOH_Hoch und EtOH_Niedrig), die in zwei Untergruppen (18 Stunden und 5 Tage Entzug) unterteilt wurden ( N = 6 pro Untergruppe). Die Wahl dieser beiden Zeitpunkte innerhalb der Entzugsphase beruhte auf den kinetischen Aspekten der FosB- und DeltaFosB-Expression nach 18 Stunden Entzug (wie im Diskussionsteil erläutert) und nach 5 Tagen Entzug. Sie basierte auf früheren Studien unseres Labors, die neurochemische Merkmale der Entzugsphase im Rahmen des Paradigmas der lokomotorischen Sensibilisierung untersuchten ( Fallopa et al., 2012 und Escosteguy-Neto et al., 2012 ). Um schließlich Korrelationen zwischen der lokomotorischen Sensibilisierung und der FosB/DeltaFosB-Expression herzustellen, berechneten wir für jedes Tier den Wert der lokomotorischen Sensibilisierung nach folgender Formel: Wert = (Lokomotion am 21. Tag − Lokomotion am 1. Tag) *100/Lokomotion am 1. Tag.

2.3. Immunhistochemie

Nach der jeweiligen Wartezeit wurden die Tiere mit einem Cocktail, der Ketamin (75 mg / kg, ip) und Xylazin (25 mg / kg, ip) enthielt, tief anästhesiert. Nach dem Verlust des Hornhautreflexes wurden sie transkardial mit 100 ml Phosphatpufferlösung 0.1 M [phosphatgepufferte Salzlösung (PBS)] perfundiert, gefolgt von 100 ml 4% Paraformaldehyd (PFA). Die Gehirne wurden unmittelbar nach der Perfusion entfernt, 24 h in PFA gelagert und dann 30 h in einer 48% igen Saccharose / PBS-Lösung aufbewahrt. Serielle koronale Schnitte (30 & mgr; m) wurden unter Verwendung eines Gefriermikrotoms geschnitten und in einer Frostschutzlösung aufbewahrt, um in den immunhistochemischen Verfahren durch frei schwebende Färbung verwendet zu werden.

Für die Immunhistochemie wurde eine konventionelle Technik der Avidin-Biotin-Immunperoxidase durchgeführt. Die Hirnschnitte aller Versuchsgruppen wurden in den gleichen Lauf eingeschlossen, 3 Minuten mit Wasserstoffperoxidase (15%) vorbehandelt und dann 30 Minuten mit PBS gewaschen. Dann wurden alle Schnitte während 30 Minuten in einem PBS-BSA 5% belichtet, um unspezifische Reaktionen zu vermeiden. Danach wurden die Schnitte über Nacht mit dem primären Antikörper Kaninchen-Anti-FosB / DeltaFosB (1: 3,000; Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA, Nr. Kat. AV32519) in PBS-T-Lösung (30 ml PBS, 300 & mgr; l Triton) inkubiert X-100). Anschließend wurden die Schnitte 2 h in einem biotinylierten Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper (1: 600; Vector, Burlingame, CA, USA) bei Raumtemperatur inkubiert. Die Schnitte wurden dann 90 Minuten mit einem Avidin-Biotin-Komplex (Vectastain ABC Standard Kit; Vector, Burlingame, CA, USA) behandelt und einer nickelintensivierten Diaminobenzidin-Reaktion unterzogen. Zwischen den Schritten wurden die Schnitte in PBS gespült und auf einem Rotator gerührt. Die Schnitte wurden auf mit Gelatine beschichteten Objektträgern montiert, getrocknet, dehydriert und abgedeckt.

Folgende Hirnregionen wurden analysiert: präfrontaler Kortex [anteriorer cingulärer Kortex (Cg1), prälimbischer Kortex (PrL) und infralimbischer Kortex (IL)], motorischer Kortex [primärer (M1) und sekundärer (M2)], dorsales Striatum [dorsomediales Striatum (DmS) und dorsolaterales Striatum (DlS)], ventrales Striatum [Nucleus accumbens, Kern (Acbco) und Schale (Acbsh), ventrales Pallidum (VP)], Hippocampus [pyramidale Schicht des Cornus Ammonium 1 und 3 (CA1 bzw. CA3), Körnerschicht des Gyrus dentatus (DG)], Amygdala [basolateraler Kern (BlA) und zentraler Kern (CeA)], ventromedialer Hypothalamuskern (VMH) und ventrales Tegmentum [anteriorer Kern des Nucleus accumbens, ... (VTAA) und posterioren (VTAP) Abschnitten] (siehe Abb. 1 ). Ein Nikon Eclipse E200 Mikroskop, das mit einem Computer verbunden war, wurde verwendet, um Bilder von jedem Schnitt bei 20-facher Vergrößerung aufzunehmen. Die Bilder wurden als .tiff-Archive für die spätere Analyse der FosB/ΔFosB-Immunreaktivität gespeichert. Die immunreaktiven Zellen wurden mit der Software ImageJ (NIH Image, Bethesda, MD, USA) gezählt. Die Hirnregionen wurden auf jedem Foto gemäß dem Stereotaxic Mouse Brain Atlas (Franklin und Paxinos, 1997) abgegrenzt ^. Da die vom Mikroskop aufgenommenen Fotomikrografien 2.5 × 10³ μm² bei 20-facher Vergrößerung darstellen ^, wird die Quantifizierung der FosB/ΔFosB-markierten Zellen als Durchschnitt der immungefärbten Zellen pro 2.5 × ^{10³ μm²} angegeben . Die in den EtOH-Gruppen ermittelten Werte wurden auf die Kontrollwerte normiert und als Prozentwert ausgedrückt. (Kontrolle = 100%).

2.4. statistische Analyse

Zunächst wurde der Shapiro-Wilk-Test verwendet, um die Normalverteilung aller Variablen zu überprüfen. Die Verhaltensdaten wurden mittels einfaktorieller ANOVA mit Messwiederholung analysiert, wobei die fünf Zeitpunkte der lokomotorischen Sensibilisierung (Basalwert, Tag 1, Tag 7, Tag 14 und Tag 21) als Faktoren berücksichtigt wurden. Die histologischen Ergebnisse wurden mittels zweifaktorieller ANOVA analysiert, wobei die Entzugsdauer (18 h und 5 Tage) und die Versuchsgruppe (Kontrolle, EtOH_High und EtOH_Low) als Faktoren dienten. Die nichtparametrischen Variablen wurden zur Reduzierung der Datenstreuung in Z-Scores standardisiert und anschließend, wie bereits beschrieben, in die zweifaktorielle ANOVA einbezogen. Bei Bedarf wurde der Newman-Keuls- Post-hoc-Test angewendet. Abschließend untersuchten wir mögliche Korrelationen zwischen FosB/ΔFosB-positiven Zellen und den Werten der lokomotorischen Sensibilisierung. Diese Korrelationen wurden nur für die Zellkerne berechnet, in denen statistische Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen festgestellt wurden. Da diese Unterschiede auf die ersten fünf Tage des Entzugs beschränkt waren (siehe Ergebnisteil), beziehen sich die in diesen Korrelationen berücksichtigten FosB/ΔFosB-Werte auf diesen spezifischen Zeitraum. Das Signifikanzniveau wurde auf 5 % ( p < 0.05) festgelegt.

3. Ergebnisse

3.1. Lokomotorische Sensibilisierung

ANOVA für wiederholte Messungen zeigte signifikante Unterschiede im GruppenfaktorF_(2,32) = 68.33, p <0.001] im Protokollzeitraum [F_(4,128) = 9.13, p <0.001] und die Interaktion zwischen ihnen [F_(8,128) = 13.34, p <0.001]. Es gab keine Unterschiede in der basalen Fortbewegung, und beide EtOH-Gruppen hatten am ersten Tag der Akquisition im Vergleich zur Kontrollgruppe ähnliche Erhöhungen der Fortbewegung (p <0.01). EtOH_High (aber nicht EtOH_Low) zeigte jedoch einen progressiven Anstieg der Bewegungsaktivität während der gesamten Akquisitionsphase (p <0.01 in Bezug auf Kontroll- und EtOH_Low-Gruppen am letzten Tag der Erfassung; p <0.01 in Bezug auf seine Bewegungsaktivität am ersten Tag der Akquisition) ( Abb. 2). Diese Daten bestätigten die Ergebnisse der ursprünglichen Studie ( Masur und dos Santos, 1988) und aus unserem vorherigen Bericht ( Coelhosoet al., 2013) bezüglich der Verhaltensvariabilität bei ausgewilderten Schweizer Mäusen, die einer Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung unterzogen wurden.

3.2. FosB / DeltaFosB-Ausdruck

Die illustrativen Mikrofotografien der FosB/ΔFosB-Immunreaktivität sind in Abb. 3 dargestellt , die normierten Werte in Abb. 4 , 5 , 6 und 7. Eine zweifaktorielle ANOVA ergab signifikante Unterschiede in M1, M2, DmS, DlS, Acbco, Acbsh, VP und VTA (nicht normierte Werte der FosB/ΔFosB-Immunreaktivität und statistische Analysen aller Strukturen siehe Tab. Suppl1 bzw. Tab. 1 ). In den Strukturen, in denen statistische Unterschiede beobachtet werden konnten, zeigten sich vier verschiedene Expressionsmuster von FosB/ΔFosB. Im ersten Muster, das in M1 und M2 beobachtet wurde, zeigte sich am fünften Tag des Ethanolentzugs ein Anstieg der FosB/ΔFosB-Expression ausschließlich in der Gruppe EtOH_High (verglichen mit den Werten der Gruppe EtOH_High nach 18 Stunden Entzug sowie mit den Werten der Kontrollgruppe und der Gruppe EtOH_Low nach fünf Tagen Entzug) (siehe Abb. 4 ). Im zweiten Muster, das in der VTAA beobachtet wurde, stieg die FosB/ΔFosB-Expression nach fünf Tagen Ethanolentzug ebenfalls nur in der Gruppe EtOH_Low an (verglichen mit den Werten der Gruppe EtOH_Low nach 18 Stunden Entzug sowie mit den Werten der Kontrollgruppe nach fünf Tagen Entzug) (siehe Abb. 5 ). Im dritten Muster, das in DmS, Acbco und Acbsh beobachtet wurde, stieg die FosB/ΔFosB-Expression nach 5 Tagen Ethanolentzug sowohl in der Gruppe mit hohem als auch in der Gruppe mit niedrigem Ethanolspiegel (im Vergleich zu den Werten nach 18 Stunden Entzug). Allerdings unterschied sich nur die Gruppe mit niedrigem Ethanolspiegel von der Kontrollgruppe (siehe Abb. 6 ). Im vierten Muster, das in DlS und VP beobachtet wurde, stieg die FosB/ΔFosB-Expression nach 5 Tagen Ethanolentzug ebenfalls in beiden Gruppen (EtOH_High und EtOH_Low) an (im Vergleich zu den Werten nach 18 Stunden Entzug). Dieser Anstieg war jedoch in der Gruppe mit niedrigem Ethanolspiegel statistisch signifikant stärker ausgeprägt als in der Gruppe mit hohem Ethanolspiegel. Auch hier unterschied sich nur die Gruppe mit niedrigem Ethanolspiegel von der Kontrollgruppe (siehe Abb. 7 ).

Um zu bestätigen, dass Änderungen in der FosB / DeltaFosB-Expression auf Entzug und nicht auf Ethanolexposition zurückzuführen waren, führten wir Korrelationen zwischen dem Score der lokomotorischen Sensibilisierung und den FosB / DeltaFosB-immunmarkierten Zellen am 5th-Tag des Entzugs in den oben genannten Kernen durch (M1, M2, Acbco, Acbsh, DmS, DLS, VP, VTAA). Wie erwartet, gab es für keinen dieser Kerne signifikante Korrelationen (M1 - r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 - r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco - r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh - r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS - r² = 0.015880, p = 0.463960; DlS - r² = 0.023991, p = 0.914182; VP - r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA - r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Diskussion

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass die erhöhte Expression von FosB/ΔFosB im Rahmen der ethanolinduzierten lokomotorischen Sensibilisierung eher mit Entzugserscheinungen als mit chronischer Drogenexposition zusammenhängt. Die Verhaltensvariabilität in der Entwicklung der lokomotorischen Sensibilisierung ging jedoch mit unterschiedlichen Expressionsmustern von FosB/ΔFosB während des Entzugs einher. Die Rolle des motorischen Kortex, des ventralen Tegmentums und des Striatums beim Erwerb und der Expression des Paradigmas der lokomotorischen Sensibilisierung ist gut belegt ( Vanderschuren und Pierce, 2010 ). Darüber hinaus ist die Deregulierung des mesolimbischen Systems neben der Vergrößerung der Amygdala ( Koob und Le Moal, 2005 ; Koob und Le Moal, 2008 ) eines der zentralen neurobiologischen Merkmale der Entzugsphase. Bislang haben jedoch nur wenige Studien die Entzugsphase des Paradigmas der lokomotorischen Sensibilisierung untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten interessante Veränderungen in der FosB/DeltaFosB-Expression im motorischen Kortex, im ventralen Tegmentum und im Striatum innerhalb dieses Zeitraums.

Die FosB-cDNA kodiert für die Expression von 33-, 35- und 37-kDa-Proteinen. Akute Reize führen zu einer starken Induktion des 33-kDa-Fos-Proteins und einer geringen Expression der 35- und 37-kDa-Fos-Proteine. Folglich ist die vorherrschende FosB-Expression bei akuter Aktivierung mit dem 33-kDa-Protein assoziiert ( McClung et al., 2004 ; Nestler, 2008 ). Ein weiterer bemerkenswerter Unterschied zwischen diesen Proteinen besteht darin, dass nur die 35–37-kDa-Proteine ​​hochstabile Isoformen darstellen. Aufgrund dieser hohen Stabilität reichern sich diese verkürzten Formen von FosB, auch DeltaFosB genannt, im Gehirn an und werden als Reaktion auf chronische Reize wie die Behandlung mit Psychopharmaka, chronische Elektrokrampftherapie und Stress stark exprimiert ( Kelz und Nestler, 2000 ; Nestler et al., 2001 ; McClung et al., 2004 ). Infolgedessen wurden DeltaFosB als ein nachhaltiger molekularer Schalter betrachtet, der Formen lang anhaltender neuronaler und Verhaltensplastizität vermittelt. Interessanterweise zeigte eine elegante Studie mit Mauslinien, die FosB und DeltaFosB unterschiedlich exprimieren, dass FosB für die Steigerung der Stresstoleranz essenziell ist und zudem die Korrelation zwischen psychostimulanzieninduzierter lokomotorischer Sensibilisierung und der Akkumulation von DeltaFosB im Striatum neutralisiert ( Ohnishi et al., 2011 ). Daher könnten beide Proteine ​​im Rahmen des in der vorliegenden Studie verwendeten experimentellen Protokolls eine wichtige Rolle spielen. Es ist anzumerken, dass der verwendete FosB-Antikörper sowohl FosB als auch DeltaFosB erkennt. Da FosB innerhalb von 6 Stunden nach einem akuten Reiz auf den Ausgangswert absinkt ( Nestler et al., 2001 ) und DeltaFosB sich nach wiederholter Reizexposition anreichert, entschieden wir uns, die Tiere 18 Stunden nach der Akquisitionsphase zu töten, um mögliche Verzerrungen der FosB-Expression durch die Ethanolbehandlung zu vermeiden. Um technisch präzise zu sein, bezeichnen wir die Expression in der vorliegenden Studie als FosB/ΔFosB. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Strategie bereits in anderen Studien Anwendung fand, darunter auch solchen, die denselben hier beschriebenen primären Antikörper verwendeten ( Conversi et al., 2008 ; Li et al., 2010 ; Flak et al., 2012 ; García-Pérez et al., 2012 ). Daher werden wir, trotz dieser experimentellen Einschränkungen, unsere Ergebnisse im Hinblick auf die Rolle von ΔFosB in der neuronalen Plastizität diskutieren.

Es ist allgemein bekannt, dass chronische Arzneimittelexposition die FosB / DeltaFosB-Expression in mehreren Regionen des Gehirns erhöht (Nestler et al., 2001 und Perrottiet al., 2008). Seltsamerweise unterschieden sich in der vorliegenden Studie weder mit Ethanol sensibilisierte noch mit Ethanol nicht sensibilisierte Mäuse 18 h nach der Akquisitionsphase hinsichtlich der FosB / DeltaFosB-Expression von mit chronischer Kochsalzlösung behandelten Mäusen. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Korrelationen zwischen der FosB / DeltaFosB-Expression und den Scores der lokomotorischen Sensibilisierung. Diese Divergenz könnte zumindest teilweise durch die im Versuchsprotokoll festgestellten Unterschiede erklärt werden. In Anbetracht der Ethanolexposition wurde beispielsweise in zwei Studien das Paradigma der freien Wahl mit zwei Flaschen in 15 intermittierenden Trinksitzungen verwendet (Li et al., 2010) oder ernährungsphysiologisch vollständige flüssige Diät, die während 17 Tagen automatisch verabreicht wird (wobei Tiere Ethanol in Dosen im Bereich von 8 bis 12 g / kg / Tag konsumieren) (Perrottiet al., 2008). In einer anderen Studie, obwohl die Autoren auf chronische Behandlung verweisen, bestand das Protokoll nur in 4-Ethanol-Expositionen (Ryabinin und Wang, 1998). Daher unterscheiden sich die an anderer Stelle verwendeten Protokolle völlig von den hier verwendeten Protokollen, die aus 21 Behandlungstagen bestanden, bei denen tägliche Ethanolinjektionen von einem Experimentator verabreicht wurden. Trotz dieser Unterschiede gibt es mehrere Studien mit intraperitonealen Injektionen, in denen ein Anstieg der FosB / DeltaFosB-Expression nach Protokollen der durch Psychostimulanzien induzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates berichtet wird (Brenhouse und Stellar, 2006, Conversi et al., 2008 und Vialou et al., 2012) und Opioide (Kaplan et al., 2011). Die Protokolle der lokomotorischen Sensibilisierung in diesen Studien beinhalten jedoch viel weniger als 21-Arzneimittelexpositionen, und in einigen von ihnen wurde das Arzneimittel auf intermittierende Weise verabreicht. Im Gegensatz dazu verwendete unser Protokoll die gleiche Behandlung, die in früheren Studien mit 21-Ethanolinjektionen beschrieben wurde (Masur und dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011 und Abrahão et al., 2012). Es gibt Hinweise, dass, obwohl die Verabreichung von chronischem Kokain die Akkumulation der DeltaFosB-Expression im Nucleus accumbens fördert, es auch die Toleranz gegenüber der DeltaFosB-mRNA-Induktion sowohl im ventralen als auch dorsalen Striatum fördert (Larson et al., 2010). Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Fehlen von Unterschieden in unseren experimentellen Gruppen in der Akquisitionsphase auf einer Toleranz bezüglich der FosB / DeltaFosB-Induktion beruhen könnte, da im vorliegenden Protokoll eine längere Phase der Akquisitionsphase im Vergleich zu den für Psychostimulanzien und Opioide verwendeten Perioden stattfand in anderen Studien.

Studien mit Knockout- und transgenen Mäusen zeigten, dass FosB-Mutanten eine verstärkte Verhaltensreaktion auf Kokain aufweisen, wie z. B. stimulierende lokomotorische Effekte und eine konditionierte Ortspräferenz. Darüber hinaus fehlt in diesen Mutanten sowohl die basale als auch die kokaininduzierbare Expression von DeltaFosB ( Hiroi et al., 1997 ). Im Gegensatz dazu zeigen transgene Mäuse mit induzierbarer Überexpression von DeltaFosB eine erhöhte Sensitivität gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und Morphin ( Muschamp et al., 2012 ). Diese Ergebnisse lieferten direkte Beweise für einen engen Zusammenhang zwischen DeltaFosB und dem Belohnungsprozess. Neben wiederholtem Drogenkonsum erhöht auch chronischer Stress die DeltaFosB-Expression in kortikolimbischen Schaltkreisen ( Perrotti et al., 2004 ). Interessanterweise reagieren transgene Mäuse mit Überexpression von DeltaFosB weniger empfindlich auf die depressionsfördernden Effekte von Kappa-Opioid-Agonisten, die bekanntermaßen Dysphorie und stressähnliche Effekte bei Nagetieren auslösen ( Muschamp et al., 2012 ). DeltaFosB spielt somit neben Belohnungsprozessen auch eine zentrale Rolle in den emotionalen Aspekten des Phänomens. In diesem Zusammenhang könnte der Entzug die FosB/DeltaFosB-Expression auslösen, da Stress ein wesentlicher Bestandteil des Drogenentzugs ist. Diese Annahme deckt sich mit unseren Ergebnissen, da keine Korrelationen zwischen der FosB/DeltaFosB-Expression und den Sensibilisierungswerten bestanden und der Anstieg der FosB/DeltaFosB-Expression zudem erst am fünften Tag des Entzugs beobachtet wurde.

Interessanterweise wurden in einigen Strukturen erhöhte FosB/ΔFosB-Werte sowohl in der Gruppe mit hohem als auch mit niedrigem Alkoholkonsum (EtOH_High bzw. EtOH_Low) beobachtet, wobei diese in der Gruppe mit hohem Alkoholkonsum stärker ausgeprägt waren. Dies deutet darauf hin, dass diese Erhöhungen je nach ihrer Intensität unterschiedliche funktionelle Konsequenzen haben könnten. Diese Hypothese lässt sich durch die verschiedenen funktionellen Rollen von FosB/ΔFosB erklären. Beispielsweise zeigten Ratten, die chronisch Kokain ausgesetzt waren, während der Entzugsphase eine erhöhte ΔFosB-Expression im Nucleus accumbens. Dieser Effekt korrelierte positiv mit der Kokainpräferenz, aber negativ mit der Präferenz für Neues. Darüber hinaus verstärkt Stress während des Entzugs die Verhaltensreaktion auf Psychostimulanzien durch eine erhöhte ΔFosB-Expression in kortikolimbischen Neuronen ( Nikulina et al., 2012 ). Somit könnte ΔFosB die Dysregulation der hedonischen Verarbeitung vorhersagen, die während eines verlängerten Entzugs auftritt ( Marttila et al., 2007 ). Andererseits korrelieren sowohl Stressresistenz als auch das Ansprechen auf Antidepressiva mit einer erhöhten DeltaFosB-Expression im Striatum ( Vialou et al., 2010 ). Daher vermuten wir, dass das erhöhte FosB/DeltaFosB-Verhältnis im Striatum der Gruppe mit hohem Alkoholkonsum (EtOH_High) die belohnende Wirkung von Ethanol verstärkt und somit die Anfälligkeit für nachfolgende Drogenexpositionen erhöht haben könnte. Umgekehrt könnte der stärkere Anstieg des FosB/DeltaFosB-Verhältnisses in der Gruppe mit niedrigem Alkoholkonsum (EtOH_Low) die Sensibilität gegenüber Dysphorie und Stress verringert und somit die negativen Verstärkungseffekte nachfolgender Drogenexpositionen minimiert haben. Dies würde die höhere Resistenz in dieser Gruppe erklären. Interessanterweise hat dieses Paradoxon eine neurochemische Grundlage. Beispielsweise wiesen transgene Mäuse, die FosB in GABAergen Neuronen der mittleren Dendritenfortsätze des Nucleus accumbens überexprimierten, erhöhte Spiegel sowohl von μ- als auch von κ-Opioidrezeptoren auf ( Sim-Selley et al., 2011 ). Diese Rezeptoren erhöhen bzw. hemmen den mesolimbischen Tonus ( Manzanares et al., 1991 ; Devine et al., 1993 ). Darüber hinaus kann die Zelltyp-Expression die funktionellen Konsequenzen der erhöhten FosB/ΔFosB-Konzentration drastisch verändern. Eine elegante Studie mit Mäusen, die ΔFosB in D1- oder D2-exprimierenden Neuronen des Nucleus accumbens überexprimierten, zeigte, dass ΔFosB in den D1-Neuronen (nicht aber in den D2-Neuronen) die Verhaltensreaktionen auf Kokain verstärkt ( Grueter et al., 2013 ).

Interessanterweise zeigte sich im motorischen Kortex ein Anstieg der FosB/ΔFosB-Expression nur in der Gruppe mit hohem Ethanolkonsum (EtOH_High), und zwar ausschließlich am fünften Tag des Entzugs. Das Ausbleiben eines Anstiegs nach 18 Stunden Entzug könnte durch einen möglichen Toleranzmechanismus der FosB/ΔFosB-Expression in dieser Region nach chronischer Ethanolbelastung erklärt werden. Unsere Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass im motorischen Kortex während der Entzugsphase aktive neurochemische Veränderungen stattfinden, obwohl die Tiere in diesem Zeitraum nicht manipuliert wurden. Dies ist von Bedeutung, da diese Plastizität zumindest teilweise zur Aufrechterhaltung der lokomotorischen Sensibilisierung beitragen könnte. Obwohl die anhaltende Hyperlokomotion nach mehrtägigem Entzug hier nicht untersucht wurde, zeigen mehrere Studien, darunter auch frühere aus unserem Labor, dass sensibilisierte Mäuse (nicht aber nicht-sensibilisierte) nach einer bestimmten Entzugsperiode eine gesteigerte Lokomotion aufwiesen, wenn sie mit Ethanol konfrontiert wurden ( Masur und dos Santos, 1988 , Souza-Formigoni et al., 1999 , Quadros et al., 2002a , Quadros et al., 2002b , Abrahão et al., 2011 , Abrahão et al., 2012 , Fallopa et al., 2012 und Coelhoso et al., 2013 ).

Abschließend ist bemerkenswert, dass nur die EtOH_Low-Gruppe eine erhöhte FosB/ΔFosB-Expression im anterioren (nicht aber im posterioren) Bereich des ventralen Tegmentums aufwies. Diese Bereiche besitzen unterschiedliche Projektionen und neurochemische Profile, und ihre Beteiligung am Belohnungsprozess hängt von verschiedenen Faktoren ab ( Ikemoto, 2007 ). Beispielsweise ist die Selbstverabreichung von Ethanol bei Ratten mit dem posterioren, nicht aber mit dem ventralen Bereich des ventralen Tegmentums assoziiert ( Rodd-Henricks et al., 2000 und Rodd et al., 2004 ). Darüber hinaus spielt das Endocannabinoid-System, ebenso wie GABA-A-, dopaminerge D1-D3- und serotonerge 5HT3-Rezeptoren, eine wichtige Rolle beim Alkoholkonsum ( Linsenbardt und Boehm, 2009 ; Rodd et al., 2010 ; Melón und Boehm, 2011b; Hauser et al., 2011 ). GABA-B im anterioren Bereich des ventralen Tegmentums ist hingegen für die belohnenden ( Moore und Boehm, 2009 ) und lokomotorisch stimulierenden Effekte ( Boehm et al., 2002 ) von Ethanol von Bedeutung. Weiterhin sind cholinerge nikotinische Rezeptoren im anterioren Bereich an dem durch Ethanol induzierten Anstieg des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens beteiligt ( Ericson et al., 2008 ). Ungeachtet des unterschiedlichen Profils dieser Hirnregionen ist es daher möglich, dass die in der EtOH_Low-Gruppe in den anterioren Bereichen beobachteten Veränderungen mit dem Belohnungsprozess zusammenhängen. Chronischer Kokainkonsum, nicht aber chronischer Morphinkonsum oder chronischer Stress, erhöht die ΔFosB-Expression im ventralen Tegmentum, insbesondere in einer GABAergen Zellpopulation ( Perrotti et al., 2005 ). Dies könnte die normalen FosB/ΔFosB-Werte während des Entzugs im ventralen Tegmentum von EtOH_High-Mäusen erklären, unabhängig von der mutmaßlich hohen Stressbelastung in dieser Phase. Darüber hinaus stützen diese Daten zumindest teilweise die Hypothese, dass der Anstieg der FosB/ΔFosB-Expression während des Entzugs in der EtOH_Low-Gruppe als adaptive Reaktion zu charakterisieren ist.

Die individuellen Unterschiede, die beim Übergang vom Freizeitkonsum zur Drogenabhängigkeit beobachtet werden, sind bemerkenswert ( Flagel et al., 2009 ; George und Koob, 2010 ; Swendsen und Le Moal, 2011 ). Daher ist es unerlässlich, die neurobiologischen Merkmale zu untersuchen, die mit dieser individuellen Variabilität zusammenhängen. Die Verhaltenssensibilisierung ist ein häufig verwendetes Tiermodell zur Erforschung der neurobiologischen Merkmale der Drogenabhängigkeit. Grundlage dieses Modells ist, dass die subjektiven Wirkungen der Drogen mit wiederholter Exposition zunehmen. Einmal erworben, ist die lokomotorische Sensibilisierung lang anhaltend und steht in direktem zeitlichen Zusammenhang mit morphologischen und neurochemischen Veränderungen im mesolimbischen System sowie in verschiedenen Hirnkernen, die mit Emotionalität und motorischem Verhalten in Verbindung stehen ( Robinson und Kolb, 1999 ; Vanderschuren und Pierce, 2010 ). Eine wegweisende Studie von Masur und dos Santos (1988) zeigte eine große Verhaltensvariabilität bei nicht-inzüchtigen Schweizer Mäusen hinsichtlich der durch Ethanol induzierten lokomotorischen Sensibilisierung. Seitdem haben weitere Studien einen wichtigen Zusammenhang zwischen neurochemischen Merkmalen und Verhaltensvariabilität nachgewiesen, insbesondere solchen, die mit dem dopaminergen ( Abrahão et al., 2011 , Abrahão et al., 2012 und Souza-Formigoni et al., 1999 ) und dem glutamatergen System ( Quadros et al., 2002a und Quadros et al., 2002b ) zusammenhängen. Des Weiteren zeigte eine frühere Studie unseres Labors, die das Paradigma der ethanolinduzierten lokomotorischen Sensibilisierung nutzte, dass sensibilisierte (aber nicht nicht-sensibilisierte) Mäuse während der Entzugsphase einen deutlichen Anstieg des Cannabinoidrezeptors Typ 1 (CB1R) aufwiesen ( Coelhoso et al., 2013 ). In der vorliegenden Studie identifizierten wir unterschiedliche Expressionsmuster von FosB/ΔFosB während des Entzugs zwischen den Gruppen mit hohem (EtOH_High) und niedrigem (EtOH_Low) Ethanolgehalt.

Zusammenfassend wird die Verhaltensvariabilität, die in der Erfassungsphase der Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung beobachtet wird, von einer ausgeprägten neuronalen Plastizität während der Wartezeit begleitet. Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass unterschiedliche Muster der FosB / DeltaFosB-Expression, die in sensibilisierten und nicht sensibilisierten Mäusen nachgewiesen wurden, eher mit der Entzugsdauer als mit der chronischen Arzneimittelexposition zusammenhängen, wahrscheinlich aufgrund der Toleranz der medikamenteninduzierten FosB / DeltaFosB-Transkription.

Im Folgenden finden Sie die ergänzenden Daten zu diesem Artikel.

Referenzen

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• Korrespondierender Autor bei: Rua Cesário Mota Jr., 61, 12 andar, São Paulo, SP 01221-020, Brasilien. Tel./Fax: + 55 11 33312008.
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• Diese Autoren nahmen gleichermaßen an der vorliegenden Studie teil.