Entzug induziert ausgeprägte Muster der FosB / ΔFosB-Expression in ausgewilderten Schweizer Mäusen, die als empfindlich und resistent gegen Ethanol-induzierte lokomotorische Sensibilisierung (2014) eingestuft sind

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Stichwörter

• FosB;
• DeltaFosB;
• Lokomotorische Sensibilisierung;
• Widerruf;
• Verhaltensvariabilität;
• Mäuse

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1. Einleitung

Die Herausforderung der aktuellen neurobiologischen Forschung zur Drogenabhängigkeit besteht darin, die neuronalen Plastizitätsmechanismen zu verstehen, die den Übergang von der Freizeitnutzung zum Verlust der Verhaltenskontrolle über Drogensucht und Drogenkonsum vermitteln. Eine der wichtigsten Theorien der Drogenabhängigkeit, "die dunkle Seite der Sucht" genannt, deutet darauf hin, dass es einen Fortschritt von Impulsivität (in Bezug auf positive Verstärkung) zu Zwanghaftigkeit (in Bezug auf negative Verstärkung) gibt. Diese Progression, in einem kollabierten Zyklus, umfasst die folgenden Zustände: Präokkupation / Antizipation, Binge-Intoxikation und Rückzug / negativer Affekt (Koob und Le Moal, 2005, Koob und Le Moal, 2008 mit einem Koob und Volkow, 2010). Von diesem Szenario an konzentrierten sich Drogenabhängigkeitsstudien auf die neurobiologischen Mechanismen, die mit negativen emotionalen Zuständen zusammenhängen, die aus akuter und langwieriger Abstinenz hervorgehen. Nach der Theorie der "dunklen Seite der Sucht" scheint es langfristige und anhaltende Plastizitätsänderungen in neuronalen Schaltkreisen zu geben, die darauf abzielen, die Belohnung zu begrenzen. Diese Plastizitätsveränderungen führen jedoch zu einem negativen emotionalen Zustand, der entsteht, wenn der Zugang zu dem Medikament verhindert wird. Dieser Mechanismus liefert einen starken Motivationsantrieb für die Etablierung von Sucht sowie für dessen Erhaltung (Koob und Le Moal, 2005 mit einem Koob und Le Moal, 2008).

Die lokomotorische Sensibilisierung ist ein nützliches Tiermodell, das auf der Tatsache beruht, dass Erhöhungen der subjektiven Wirkungen der Medikamente während ihrer wiederholten Exposition ähnlich sind wie Erhöhungen der medikamenteninduzierten stimulierenden lokomotorischen Wirkungen (Vanderschuren und Kalivas, 2000 mit einem Vanderschuren und Pierce, 2010). Obwohl die lokomotorische Sensibilisierung nicht mehrere Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit nachahmt, sind ihre zeitlichen morphologischen und neurochemischen Merkmale parallel zu jenen, die den Übergang von der Freizeitnutzung zur Drogensucht selbst (Robinson und Kolb, 1999, Vanderschuren und Kalivas, 2000 mit einem Vanderschuren und Pierce, 2010). Traditionell umfasst das lokomotorische Sensibilisierungsprotokoll drei Phasen: Akquisition (wiederholte Arzneimittelexposition), Entzugsdauer und Herausforderung (ein neuer Kontakt mit dem Arzneimittel nach der Wartezeit). Unglücklicherweise konzentrierten sich die meisten Studien, bei denen die lokomotorische Sensibilisierung eingesetzt wurde, nur auf die Erwerbs- und Herausforderungsphase und überschnitten die Wartezeit.

Es ist bekannt, dass wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen (Perrottiet al., 2008) und chronischer Stress (Perrottiet al., 2004) erhöht die Expression des Transkriptionsfaktors fosB / deltafosB im kortikolimbischen System. Es wurde angenommen, dass die Akkumulation von FosB / DeltaFosB in diesen Regionen eine zentrale Rolle bei der Belastbarkeit von Stress spielt (Berton et al., 2007 mit einem Vialou et al., 2010) und die belohnende Wirkung von Kokain (Harris et al., 2007 mit einem Muschamp et al., 2012), Ethanol (Kaste et al., 2009 mit einem Li et al., 2010) und Opioide (Zachariouet al., 2006 mit einem Solecki et al., 2008). Daher ist es möglich, dass FosB / DeltaFosB einige der neuronalen Plastizitätsereignisse moduliert, die mit der Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung zusammenhängen, sowie dem Entzug, der sich aus der Akquisitionsphase der lokomotorischen Sensibilisierung ergibt.

Es ist bemerkenswert, dass beim Übergang von der Freizeitnutzung zur Drogenabhängigkeit individuelle Unterschiede beobachtet werden (Flagel et al., 2009, George und Koob, 2010 mit einem Swendsen und Le Moal, 2011). Beispielsweise reagieren DBA / 2 J-Mäuse anfälliger als C57BL / 6 J auf eine durch Ethanol induzierte Sensibilisierung des Bewegungsapparates (Phillips et al., 1997 mit einem Melón und Boehm, 2011a). Bei ausgewilderten Schweizer Mäusen wurde die Verhaltensvariabilität bezüglich der Ethanol - induzierten lokomotorischen Sensibilisierung erstmals beschrieben Masur und dos Santos (1988). Von nun an haben andere Studien wichtige neurochemische Merkmale im Zusammenhang mit der Verhaltensvariabilität beim Erwerb einer Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung gezeigt (Souza-Formigoni et al., 1999, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Quadros et al., 2002a mit einem Quadros et al., 2002b). In diesen Studien wurde jedoch nicht auf die Auswirkungen der Verhaltensvariabilität während der Wartezeit nach der Erwerbsphase der lokomotorischen Sensibilisierung eingegangen. In einer neueren Studie beschrieb unser Labor einen signifikanten Unterschied zwischen sensibilisierten und nicht-sensibilisierten, ausgewilderten Schweizer Mäusen hinsichtlich der Expression des Cannabinoid-Rezeptors 1 (CB1R) während des gesamten Entzugs. In dieser Studie hatten sensibilisierte (aber nicht nicht sensibilisierte Mäuse) eine erhöhte CB1R-Expression im präfrontalen Kortex, ventralen Tegmentum, Amygdala, Striatum und Hippocampus (Coelhosoet al., 2013).

Angesichts der gut etablierten Verhaltensvariabilität bei Schweizer Outbred-Mäusen hinsichtlich der Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung und der Tatsache, dass diese Variabilität beim anschließenden Entzug mit unterschiedlichen neurochemischen Merkmalen einhergeht, untersuchte die vorliegende Studie zu Beginn die Expression von FosB / DeltaFosB in sensibilisierten und nicht sensibilisierten Mäusen (18 h) und nach 5 Tagen Rücktritt.

2. Material und Methoden

2.1. Themen

Es wurden männliche Outbred-Swiss-Webster-Mäuse (EPM-1-Kolonie, São Paulo, SP, Brasilien) verwendet, die ursprünglich aus der Albino Swiss Webster-Linie des Zentrums für die Entwicklung von Tiermodellen in Biologie und Medizin an der Universidade Federal de São Paulo stammen . Die Mäuse waren zu Beginn des Tests 12 Wochen alt (30–40 g). Gruppen von 10 Mäusen wurden in Käfigen (40 × 34 × 17 cm) mit Hackschnitzelbett gehalten. Die temperatur- (20–22 ° C) und feuchtigkeitskontrollierte Tierkolonie (50%) wurde in einem Hell / Dunkel-Zyklus (12/12 h) mit eingeschaltetem Licht um 07:00 h mit Mausfutterpellets und Leitungswasseranzeige gehalten libitum, außer während des Testens. Die Mäuse wurden vor Beginn der Arzneimittelbehandlung und der Verhaltenstests mindestens 7 Tage unter diesen Wohnbedingungen gehalten. Tierpflege- und Versuchsverfahren wurden gemäß Protokollen durchgeführt, die von der Ethikkommission für Tierpflege und -nutzung der Universität (Protokollnummer: 2043/09) gemäß der EU-Richtlinie 2010/63 / EU für Tierversuche genehmigt wurden (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. Lokomotorische Sensibilisierung

Das Protokoll der lokomotorischen Sensibilisierung basiert auf einer früheren Studie aus unserem eigenen Labor (Coelhosoet al., 2013). Zu Beginn des Protokolls wurde allen Tieren Kochsalzlösung intraperitoneal (ip) injiziert und sofort in einer automatisierten Aktivitätsbox (Insight, Brasilien) 15 Minuten lang getestet, um die basale Fortbewegung festzustellen. Zwei Tage später wurde den Tieren täglich Ethanol injiziert (2 g / kg, 15% w / v in 0.9% NaCl, ip-EtOH-Gruppe, N = 40) oder Kochsalzlösung (ähnliches Volumen, ip, - Kontrollgruppe, N = 12) während 21 Tagen. Unmittelbar nach der 1., 7., 14. und 21. Injektion wurden die Tiere 15 Minuten lang in den Aktivitätskäfig gesetzt. Die horizontale Fortbewegung in jeder Situation wurde mit einem Verhaltensanalysesystem (Pan Lab, Spanien) gemessen. Wie erwartet ( Masur und dos Santos, 1988 mit einem Coelhosoet al., 2013), Verhaltensvariabilität in der lokomotorischen Aktivität am 21st Tag der Akquisition ermöglicht es uns, die Tiere der EtOH - Gruppe in 2 Untergruppen zu verteilen: EtOH_High (aus den oberen 30% der Verteilung) und EtOH_Low (aus dem unteren 30% der Verteilung). Somit wurden nur die 60% der Tiere in die Analyse einbezogen. Diese Strategie ist identisch mit derjenigen, die in den Studien verwendet wurde, die die individuelle Variabilität innerhalb des Ethanolsensibilisierungsparadigmas untersuchten ( Masur und dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 mit einem Coelhosoet al., 2013).

Nach der Klassifizierung der Versuchsgruppen führten wir zwei unabhängige Experimente gemäß den zeitlichen Kriterien der Entzugsperiode durch: (i) Tiere, die der Erwerbsphase unterzogen und nach 2 Stunden Entzug getötet wurden, und (ii) Tiere, die der Erwerbsphase unterzogen und getötet wurden nach 18 Tagen Widerruf. Diese Studie umfasste also 5 experimentelle Gruppen (Kontrolle, EtOH_High und EtOH_Low), die in 3 Untergruppen unterteilt waren (2 Stunden und 18 Tage Entzug) (N = 6 pro Untergruppe). Die Wahl dieser beiden zeitlichen Markierungen innerhalb des Entzugszeitraums war auf die kinetischen Aspekte der FosB- und DeltaFosB-Expression nach 18 Stunden Entzug (wie im Diskussionsteil erläutert) und nach 5 Tagen Entzug zurückzuführen, basierend auf früheren Studien aus unserem Labor das untersuchte einige neurochemische Merkmale bezüglich der Entzugsperiode innerhalb des Paradigmas der Sensibilisierung des Bewegungsapparates ( Fallopa et al., 2012 mit einem Escosteguy-Neto et al., 2012). Um schließlich Korrelationen zwischen der Sensibilisierung des Bewegungsapparates und der FosB / DeltaFosB-Expression durchzuführen, berechneten wir den Score der Sensibilisierung des Bewegungsapparates für jedes Tier nach folgender Formel: Score = (Fortbewegung am 21. Tag - Fortbewegung am 1. Tag) * 100 / Fortbewegung am 1. Tag.

2.3. Immunhistochemie

Nach der jeweiligen Wartezeit wurden die Tiere mit einem Cocktail, der Ketamin (75 mg / kg, ip) und Xylazin (25 mg / kg, ip) enthielt, tief anästhesiert. Nach dem Verlust des Hornhautreflexes wurden sie transkardial mit 100 ml Phosphatpufferlösung 0.1 M [phosphatgepufferte Salzlösung (PBS)] perfundiert, gefolgt von 100 ml 4% Paraformaldehyd (PFA). Die Gehirne wurden unmittelbar nach der Perfusion entfernt, 24 h in PFA gelagert und dann 30 h in einer 48% igen Saccharose / PBS-Lösung aufbewahrt. Serielle koronale Schnitte (30 & mgr; m) wurden unter Verwendung eines Gefriermikrotoms geschnitten und in einer Frostschutzlösung aufbewahrt, um in den immunhistochemischen Verfahren durch frei schwebende Färbung verwendet zu werden.

Für die Immunhistochemie wurde eine konventionelle Technik der Avidin-Biotin-Immunperoxidase durchgeführt. Die Hirnschnitte aller Versuchsgruppen wurden in den gleichen Lauf eingeschlossen, 3 Minuten mit Wasserstoffperoxidase (15%) vorbehandelt und dann 30 Minuten mit PBS gewaschen. Dann wurden alle Schnitte während 30 Minuten in einem PBS-BSA 5% belichtet, um unspezifische Reaktionen zu vermeiden. Danach wurden die Schnitte über Nacht mit dem primären Antikörper Kaninchen-Anti-FosB / DeltaFosB (1: 3,000; Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA, Nr. Kat. AV32519) in PBS-T-Lösung (30 ml PBS, 300 & mgr; l Triton) inkubiert X-100). Anschließend wurden die Schnitte 2 h in einem biotinylierten Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper (1: 600; Vector, Burlingame, CA, USA) bei Raumtemperatur inkubiert. Die Schnitte wurden dann 90 Minuten mit einem Avidin-Biotin-Komplex (Vectastain ABC Standard Kit; Vector, Burlingame, CA, USA) behandelt und einer nickelintensivierten Diaminobenzidin-Reaktion unterzogen. Zwischen den Schritten wurden die Schnitte in PBS gespült und auf einem Rotator gerührt. Die Schnitte wurden auf mit Gelatine beschichteten Objektträgern montiert, getrocknet, dehydriert und abgedeckt.

Die folgenden Gehirnregionen wurden analysiert: präfrontaler Kortex [anterior cingulärer Kortex (Cg1), prälimbischer Kortex (PrL) und infralimbischer Kortex (IL)], motorischer Kortex [primär (M1) und sekundär (M2)], dorsales Striatum [dorsomediales Striatum ( DmS) und dorsolaterales Striatum (DlS)], ventrales Striatum [Nucleus accumbens Kern (Acbco) und Schale (Acbsh), ventrales Pallidum (VP)], Hippocampus [pyramidale Schicht von Cornus Ammong 1 und 3 (CA1 bzw. CA3), Granularschicht des Gyrus dentatus (DG)], Amygdala [basolateraler Nucleus (BlA) und zentraler Nucleus (CeA)], ventromedialer Nucleus hypothalamus (VMH) und ventrales Tegmentum [anteriores (VTAA) und posteriores (VTAP)] ( Sehen Abb. 1). Ein an einen Computer angeschlossenes Nikon Eclipse E200-Mikroskop wurde verwendet, um Bilder von jedem Abschnitt mit einer 20-fachen Vergrößerung aufzunehmen. Die Bilder wurden als .tiff-Archiv für die posteriore Analyse der FosB / DeltaFosB-Immunreaktivität gespeichert. Die immunreaktiven Zellen wurden unter Verwendung der ImageJ-Software (NIH Image, Bethesda, MD, USA) gezählt. Die Hirnregionen wurden auf jedem Foto gemäß dem Stereotaxic Mouse Brain Atlas (Franklin und Paxinos, 1997). Da mit dem Mikroskop aufgenommene Mikrofotografien 2.5 × 10 darstellen³ & mgr; m² Bei einer 20-fachen Vergrößerung wird die Quantifizierung von FosB / DeltaFosB-markierten Zellen als Durchschnitt der Immunfärbungszellen pro 2.5 × 10 ausgedrückt³ & mgr; m². Die in den EtOH-Gruppen erhaltenen Werte wurden auf die Kontrollwerte normalisiert und als% ausgedrückt. (Kontrolle = 100%).

2.4. statistische Analyse

Zunächst wurde Shapiro-Wilk verwendet, um die Normalverteilung aller Variablen zu überprüfen. Die Verhaltensergebnisse wurden durch Einweg-ANOVA für wiederholte Messungen analysiert, wobei als Faktor die 5 Perioden der Bewegungssensibilisierung berücksichtigt wurden: Basal, Tag 1, Tag 7, Tag 14 und Tag 21. Die histologischen Ergebnisse wurden unter Verwendung von Zweiweg-ANOVA analysiert als Faktoren: Entzugszeitraum (18 h und 5 Tage) und Versuchsgruppe (Kontrolle, EtOH_High und EtOH_Low). Die nichtparametrischen Variablen wurden in Z-Scores standardisiert, um die Streuung der Daten zu verringern, und anschließend wie zuvor beschrieben in der Zweiwege-ANOVA angewendet. Newman Keuls Post-hoc- wurde bei Bedarf verwendet. Schließlich untersuchten wir mögliche Korrelationen zwischen FosB / DeltaFosB-positiven Zellen und den Scores der lokomotorischen Sensibilisierung. Diese Korrelationen wurden nur für die Kerne berechnet, bei denen statistische Unterschiede zwischen Versuchsgruppen gefunden worden waren. Da diese Unterschiede auf die 5 Tage der Auszahlung beschränkt waren (siehe Abschnitt Ergebnisse), beziehen sich die in diesen Korrelationen berücksichtigten FosB / DeltaFosB-Werte auf diesen bestimmten Zeitraum der Auszahlung. Da diese Unterschiede auf die 5 Tage des Entzugs beschränkt waren (siehe Abschnitt Ergebnisse), beziehen sich die in dieser Korrelation berücksichtigten FosB / DeltaFosB-Werte auf diesen bestimmten Zeitpunkt des Entzugs. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% festgelegt (p <0.05).

3. Ergebnisse

3.1. Lokomotorische Sensibilisierung

ANOVA für wiederholte Messungen zeigte signifikante Unterschiede im GruppenfaktorF_(2,32) = 68.33, p <0.001] im Protokollzeitraum [F_(4,128) = 9.13, p <0.001] und die Interaktion zwischen ihnen [F_(8,128) = 13.34, p <0.001]. Es gab keine Unterschiede in der basalen Fortbewegung, und beide EtOH-Gruppen hatten am ersten Tag der Akquisition im Vergleich zur Kontrollgruppe ähnliche Erhöhungen der Fortbewegung (p <0.01). EtOH_High (aber nicht EtOH_Low) zeigte jedoch einen progressiven Anstieg der Bewegungsaktivität während der gesamten Akquisitionsphase (p <0.01 in Bezug auf Kontroll- und EtOH_Low-Gruppen am letzten Tag der Erfassung; p <0.01 in Bezug auf seine Bewegungsaktivität am ersten Tag der Akquisition) ( Abb. 2). Diese Daten bestätigten die Ergebnisse der ursprünglichen Studie ( Masur und dos Santos, 1988) und aus unserem vorherigen Bericht ( Coelhosoet al., 2013) bezüglich der Verhaltensvariabilität bei ausgewilderten Schweizer Mäusen, die einer Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung unterzogen wurden.

3.2. FosB / DeltaFosB-Ausdruck

Die illustrativen Mikrophotographien der FosB / DeltaFosB-Immunreaktivität sind in gezeigt Abb. 3 und die normalisierten Werte sind in gezeigt Abb. 4, Abb. 5, Abb. 6 mit einem Abb. 7. Zweiwege-ANOVA zeigte signifikante Unterschiede in M1, M2, DmS, DlS, Acbco, Acbsh, VP und VTA (für nicht-normalisierte Werte der FosB / DeltaFosB-Immunreaktivität und statistische Analysen aller Strukturen, siehe Tabelle Suppl1 mit einem Tabelle 1, beziehungsweise). In den Strukturen, in denen statistische Unterschiede beobachtet werden konnten, gab es vier verschiedene Muster der FosB / DeltaFosB-Expression. In der ersten, die in M1 und M2 beobachtet wurde, gab es am fünften Tag des Ethanolentzugs nur in der EtOH_High-Gruppe einen Anstieg der FosB / DeltaFosB-Expression (im Vergleich zu den EtOH_High-Werten nach 18 Stunden Entzug sowie bei der Kontrolle) und EtOH_Low-Gruppen nach 5 Tagen Entzug) (siehe Abb. 4). In dem zweiten Muster, das in der VTAA beobachtet wurde, erhöhte sich die FosB / DeltaFosB-Expression nach 5 Tagen Ethanolentzug nur in der EtOH_Low-Gruppe (im Vergleich zu den EtOH_Low-Werten nach 18 Stunden Entzug sowie zur Kontrollgruppe nach 5 Tagen Entzug) ) (sehen Abb. 5). In dem dritten Muster, das in der DmS-, Acbco- und Acbsh-Expression beobachtet wurde, erhöhte sich die FosB / DeltaFosB-Expression nach 5 Tagen Ethanolentzug sowohl in der EtOH_High- als auch in der EtOH_Low-Gruppe (verglichen mit ihren jeweiligen Werten nach 18 Stunden Entzug), jedoch nur in der EtOH_Low-Gruppe unterschied sich von der Kontrollgruppe (siehe Abb. 6). Schließlich stieg im vierten Muster, das bei DlS und VP beobachtet wurde, die FosB / DeltaFosB-Expression nach 5 Tagen Ethanolentzug sowohl in der EtOH_High- als auch in der EtOH_Low-Gruppe an (verglichen mit ihren jeweiligen Werten nach 18 Stunden Entzug), obwohl dieser Anstieg statistisch aussagekräftiger war in der EtOH_Low-Gruppe als in der EtOH_High-Gruppe, und nur die EtOH_Low-Gruppe unterschied sich von der Kontrollgruppe (siehe Abb. 7).

Um zu bestätigen, dass Änderungen in der FosB / DeltaFosB-Expression auf Entzug und nicht auf Ethanolexposition zurückzuführen waren, führten wir Korrelationen zwischen dem Score der lokomotorischen Sensibilisierung und den FosB / DeltaFosB-immunmarkierten Zellen am 5th-Tag des Entzugs in den oben genannten Kernen durch (M1, M2, Acbco, Acbsh, DmS, DLS, VP, VTAA). Wie erwartet, gab es für keinen dieser Kerne signifikante Korrelationen (M1 - r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 - r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco - r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh - r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS - r² = 0.015880, p = 0.463960; DlS - r² = 0.023991, p = 0.914182; VP - r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA - r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Diskussion

Die in der vorliegenden Studie beobachteten Ergebnisse legen nahe, dass die erhöhte Expression von FosB / DeltaFosB, die im Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierungsparadigma beobachtet wird, eher mit dem Entzug als mit der chronischen Arzneimittelexposition zusammenhängt. Die Verhaltensvariabilität in der Entwicklung lokomotorischer Sensibilisierung wurde jedoch durch unterschiedliche Muster der FosB / DeltaFosB-Expression während des Entzugs begleitet. Die Rolle von motorischem Kortex, ventralem Tegmentum und Striatum bei der Erfassung und Expression des lokomotorischen Sensibilisierungsparadigmas ist gut belegt (Vanderschuren und Pierce, 2010). Darüber hinaus ist die Deregulierung des mesolimbischen Weges eines der zentralen neurobiologischen Merkmale der Entzugszeit, zusammen mit der Entstehung von ausgedehnten Amygdala (Koob und Le Moal, 2005 mit einem Koob und Le Moal, 2008). Allerdings haben nur wenige Studien die Entzugsphase des Bewegungssensibilisierungsparadigmas untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten interessante Veränderungen der FosB / DeltaFosB-Expression im motorischen Kortex, ventralen Tegmentum und Striatum innerhalb dieser Periode.

FosB-cDNA codiert die Expression von 33, 35 und 37 kDa-Proteinen. Akute Stimulus-Exposition führt zu einer starken 33- und diskreten 35- und 37-kDa-Fos-Proteininduktion. Infolgedessen hängt bei akuter Aktivierung die vorherrschende FosB-Expression mit 33 kDa zusammen (McClung et al., 2004 mit einem Nestler, 2008). Es gibt einen weiteren bemerkenswerten Unterschied zwischen diesen Proteinen: Nur 35–37 kDa-Proteine ​​sind hochstabile Isoformen. Aufgrund dieser hohen Stabilität reichern sich diese verkürzten Formen von FosB, auch DeltaFosB genannt, im Gehirn an und werden als Reaktion auf chronische Reize wie Psychopharmaka, chronische Elektrokrampfanfälle und Stress stark exprimiert (Kelz und Nestler, 2000, Nestler et al., 2001 mit einem McClung et al., 2004). Als Folge wurde DeltaFosB als ein anhaltender molekularer Wechsel angesehen, um Formen von langanhaltender neuraler und Verhaltensplastizität zu vermitteln. Interessanterweise zeigte eine elegante Studie mit differentiell exprimierten Mauslinien FosB und DeltaFosB, dass FosB essentiell für die Steigerung der Stresstoleranz ist und auch die Korrelation zwischen psychostimulierend induzierter lokomotorischer Sensibilisierung und Akkumulation von DeltaFosB im Striatum neutralisiert (Ohnishi et al., 2011). Daher könnten beide Proteine ​​eine wichtige Rolle in dem in der vorliegenden Studie verwendeten experimentellen Protokoll spielen. Es ist bemerkenswert, dass der verwendete FosB-Antikörper sowohl FosB als auch DeltaFosB erkennt. Da FosB innerhalb von 6 h nach einem akuten Stimulus auf das Ausgangsniveau abfällt (Nestler et al., 2001) und DeltaFosB akkumulieren nach wiederholter Exposition gegenüber Stimuli. Wir beschlossen, die Tiere 18 Stunden nach der Akquisitionsphase zu töten, um mögliche Verzerrungen der Ethanolbehandlung gegenüber der FosB-Expression zu vermeiden. Um technisch genau zu sein, werden wir in der vorliegenden Studie jedoch als FosB / DeltaFosB-Expression bezeichnen. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Strategie in anderen Studien verwendet wurde, einschließlich solcher, die denselben hier beschriebenen primären Antikörper verwendeten (Conversi et al., 2008, Li et al., 2010, Flak et al., 2012 mit einem García-Pérez et al., 2012). Neben diesen experimentellen Einschränkungen werden wir unsere Ergebnisse unter Berücksichtigung der Rolle von DeltaFosB in der neuronalen Plastizität diskutieren.

Es ist allgemein bekannt, dass chronische Arzneimittelexposition die FosB / DeltaFosB-Expression in mehreren Regionen des Gehirns erhöht (Nestler et al., 2001 mit einem Perrottiet al., 2008). Seltsamerweise unterschieden sich in der vorliegenden Studie weder mit Ethanol sensibilisierte noch mit Ethanol nicht sensibilisierte Mäuse 18 h nach der Akquisitionsphase hinsichtlich der FosB / DeltaFosB-Expression von mit chronischer Kochsalzlösung behandelten Mäusen. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Korrelationen zwischen der FosB / DeltaFosB-Expression und den Scores der lokomotorischen Sensibilisierung. Diese Divergenz könnte zumindest teilweise durch die im Versuchsprotokoll festgestellten Unterschiede erklärt werden. In Anbetracht der Ethanolexposition wurde beispielsweise in zwei Studien das Paradigma der freien Wahl mit zwei Flaschen in 15 intermittierenden Trinksitzungen verwendet (Li et al., 2010) oder ernährungsphysiologisch vollständige flüssige Diät, die während 17 Tagen automatisch verabreicht wird (wobei Tiere Ethanol in Dosen im Bereich von 8 bis 12 g / kg / Tag konsumieren) (Perrottiet al., 2008). In einer anderen Studie, obwohl die Autoren auf chronische Behandlung verweisen, bestand das Protokoll nur in 4-Ethanol-Expositionen (Ryabinin und Wang, 1998). Daher unterscheiden sich die an anderer Stelle verwendeten Protokolle völlig von den hier verwendeten Protokollen, die aus 21 Behandlungstagen bestanden, bei denen tägliche Ethanolinjektionen von einem Experimentator verabreicht wurden. Trotz dieser Unterschiede gibt es mehrere Studien mit intraperitonealen Injektionen, in denen ein Anstieg der FosB / DeltaFosB-Expression nach Protokollen der durch Psychostimulanzien induzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates berichtet wird (Brenhouse und Stellar, 2006, Conversi et al., 2008 mit einem Vialou et al., 2012) und Opioide (Kaplan et al., 2011). Die Protokolle der lokomotorischen Sensibilisierung in diesen Studien beinhalten jedoch viel weniger als 21-Arzneimittelexpositionen, und in einigen von ihnen wurde das Arzneimittel auf intermittierende Weise verabreicht. Im Gegensatz dazu verwendete unser Protokoll die gleiche Behandlung, die in früheren Studien mit 21-Ethanolinjektionen beschrieben wurde (Masur und dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011 mit einem Abrahão et al., 2012). Es gibt Hinweise, dass, obwohl die Verabreichung von chronischem Kokain die Akkumulation der DeltaFosB-Expression im Nucleus accumbens fördert, es auch die Toleranz gegenüber der DeltaFosB-mRNA-Induktion sowohl im ventralen als auch dorsalen Striatum fördert (Larson et al., 2010). Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Fehlen von Unterschieden in unseren experimentellen Gruppen in der Akquisitionsphase auf einer Toleranz bezüglich der FosB / DeltaFosB-Induktion beruhen könnte, da im vorliegenden Protokoll eine längere Phase der Akquisitionsphase im Vergleich zu den für Psychostimulanzien und Opioide verwendeten Perioden stattfand in anderen Studien.

Studien mit Knockout- und transgenen Mäusen zeigten, dass FosB-mutierte Mäuse eine gesteigerte Verhaltensreaktion auf Kokain, wie stimulierende lokomotorische Effekte und konditionierte Präferenzen, zeigten. Darüber hinaus fehlt in diesen mutierten Mäusen die Expression von sowohl basalem als auch Kokain-induzierbarem DeltaFosB (Hiroi et al., 1997). Im Gegensatz dazu zeigen transgene Mäuse mit induzierbarer Überexpression von DeltaFosB eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Effekten von Kokain und Morphin (Muschamp et al., 2012). Diese Ergebnisse lieferten direkte Beweise für eine enge Korrelation zwischen DeltaFosB und dem Belohnungsprozess. Chronischer Stress erhöht die DeltaFosB-Expression nicht nur bei wiederholter Drogenexposition, sondern auch in kortikomimbischen Schaltkreisen (Perrottiet al., 2004). Interessanterweise sind transgene Mäuse, die DeltaFosB überexprimieren, weniger empfindlich auf die pro-depressive Wirkung von Kappa-Opioid-Agonisten, von denen bekannt ist, dass sie bei Nagern Dysphorie und stressähnliche Effekte induzieren (Muschamp et al., 2012). Neben dem Belohnungsprozess spielt DeltaFosB auch eine zentrale Rolle bei den emotionalen Aspekten der Phänomene. In diesem Szenario könnte ein Entzug auch die FosB / DeltaFosB-Expression auslösen, da Stress eine Schlüsselkomponente für den Entzug des Arzneimittels ist. Diese Perspektive stimmt mit unseren Ergebnissen überein, da es keine Korrelationen zwischen der FosB / DeltaFosB-Expression und den Sensibilisierungswerten gab und außerdem die Zunahme der FosB / DeltaFosB-Expression erst am fünften Tag des Entzugs beobachtet wurde.

Interessanterweise wurden in einigen Strukturen FosB / DeltaFosB-Erhöhungen sowohl in der EtOH_High- als auch in der EtOH_Low-Gruppe beobachtet, obwohl sie in der ersteren Gruppe expressiver waren, was darauf hindeutet, dass diese Zunahmen je nach ihrer Intensität unterschiedliche funktionelle Konsequenzen haben könnten. Diese Hypothese könnte durch verschiedene funktionelle Rollen von FosB / DeltaFosB erklärt werden. Zum Beispiel hatten Ratten, die chronisch Kokain ausgesetzt waren, eine erhöhte DeltaFosB-Expression im Nucleus accumbens während der Wartezeit, ein Effekt, der positiv mit der Kokainpräferenz, aber negativ mit der Neuheitspräferenz korrelierte. Darüber hinaus erhöht Stress während des Entzugs die Verhaltensreaktion auf Psychostimulanzien durch Erhöhung der DeltaFosB-Expression in kortikolimbischen Neuronen (Nikulina et al., 2012). DeltaFosB könnte also die Dysregulation der hedonischen Verarbeitung vorhersagen, die während eines längeren Entzugs auftritt (Marttila et al., 2007). Auf der anderen Seite stehen sowohl die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress als auch die antidepressiven Reaktionen mit einer höheren DeltaFosB-Expression im Striatum (Vialou et al., 2010). Daher spekulieren wir, dass ein erhöhter FosB / DeltaFosB-Wert im Striatum im EtOH_High die Belohnungswirkung von Ethanol verbessert haben könnte, was zu einer höheren Anfälligkeit für nachfolgende Arzneimittelexpositionen führen würde. Auf der anderen Seite könnte ein intensiverer Anstieg von FosB / DeltaFosB in der EtOH_Low-Gruppe die Sensitivität sowohl für Dysphorie- als auch für Stress-Effekte verringert haben, negative Verstärkungseffekte der nachfolgenden Arzneimittelexposition minimieren und als Konsequenz eine höhere Resistenz erklären Gruppe. Interessanterweise hatte dieses Paradox eine neurochemische Basis. Zum Beispiel zeigten transgene Mäuse, die FosB in GABAergen Neuronen des Nucleus accumbens der mittleren Wirbelsäule überexprimierten, erhöhte Spiegel sowohl von Mu- als auch von Kappa-Opioid-Rezeptoren (Sim-Selleyet al., 2011), und diese Rezeptoren erhöhen bzw. hemmen den mesolimbischen Ton (Manzanares et al., 1991 mit einem Devine et al., 1993). Darüber hinaus könnte der Zelltyp-Ausdruck auch die funktionellen Konsequenzen des erhöhten FosB / DeltaFosB drastisch verändern. In einer eleganten Studie mit Mäusen, die DeltaFosB in D1- oder D2-exprimierenden Neuronen im Nucleus überexprimieren, zeigte accumbens, dass DeltaFosB in den D1- (aber nicht in den D2-) Neuronen die Verhaltensreaktionen auf Kokain verbessert (Grueter et al., 2013).

Seltsamerweise gab es in Bezug auf den motorischen Kortex nur in der EtOH_High-Gruppe einen Anstieg der FosB / DeltaFosB-Expression, der auf den 5. Tag des Entzugs beschränkt war. Das Fehlen eines Anstiegs nach 18 Stunden Entzug könnte durch einen möglichen Toleranzmechanismus in der FosB / DeltaFosB-Expression in dieser Region nach chronischer Ethanolexposition erklärt werden. Darüber hinaus legen unsere Ergebnisse nahe, dass es während der Entzugsphase aktive neurochemische Veränderungen im motorischen Kortex gibt, obwohl die Tiere während dieser Phase nicht manipuliert wurden. Dies ist interessant, da diese Plastizität zumindest teilweise eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Sensibilisierung des Bewegungsapparates spielen könnte. Obwohl die anhaltende Hyperlokomotion nach mehreren Tagen Entzug hier nicht untersucht wurde, gibt es mehrere Studien, einschließlich früherer aus unserem Labor, die zeigen, dass sensibilisierte Mäuse (aber nicht nicht sensibilisierte) die Fortbewegung verbessert hatten, wenn sie nach einer bestimmten Entzugsperiode mit Ethanol belastet wurden (Masur und dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Fallopa et al., 2012 mit einem Coelhosoet al., 2013).

Schließlich ist bemerkenswert, dass nur die EtOH_Low-Gruppe eine erhöhte FosB / DeltaFosB-Expression im anterioren (aber nicht posterioren) Bereich des ventralen Tegmentum zeigte. Diese Teile haben unterschiedliche Projektionen und neurochemische Profile, und ihre Teilnahme am Belohnungsprozess hängt von mehreren Faktoren ab (Ikemoto, 2007). Zum Beispiel hängt die Selbstverabreichung von Ethanol durch Ratten mit dem posterioren, aber nicht mit dem ventralen Teil des ventralen tegmentalen Bereichs zusammen (Rodd-Henricks et al., 2000 mit einem Rodd et al., 2004). Darüber hinaus spielt das Endocannabinoid-System sowie GABA-A, dopaminerge D1-D3 und serotoninerge 5HT3-Rezeptoren eine wichtige Rolle beim Ethanol-Suchverhalten (Linsenbartt und Boehm, 2009, Rodd et al., 2010, Melón und Boehm, 2011b mit einem Hauser et al., 2011). GABA-B im vorderen Teil des ventralen Tegmentum ist jedoch wichtig im Hinblick auf die Belohnung (Moore und Boehm, 2009) und stimulierende lokomotorische Effekte (Boehm et al., 2002) von Ethanol. Darüber hinaus sind cholinerge nikotinische Rezeptoren im vorderen Teil an den erhöhten akkumulierten Dopaminspiegeln beteiligt, die durch Ethanol induziert werden (Ericson et al., 2008). Daher ist es möglich, unabhängig von dem unterschiedlichen Profil dieser Abschnitte, dass Änderungen, die in der Gruppe "EtOH_Low" in den vorderen Abschnitten zu sehen sind, mit dem Belohnungsvorgang in Verbindung gebracht werden können. Chronisches Kokain, aber nicht chronisches Morphin oder chronische Stressbelastung erhöht DeltaFosB im ventralen Tegmentum, speziell in einer Gamma-Aminobuttersäure (GABA) Zellpopulation (Perrottiet al., 2005). Diese Tatsache könnte die normalen Konzentrationen von FosB / DeltaFosB während des gesamten Rückzugs im ventral tegmentalen Bereich von EtOH_High-Mäusen erklären, ungeachtet der mutmaßlich hohen Stressbelastung in diesem Zeitraum. Darüber hinaus bestätigen diese Daten zumindest teilweise die Hypothese, dass der Anstieg der FosB / DeltaFosB-Expression während des gesamten Entzugs in EtOH_Low als adaptive Antwort charakterisiert werden kann.

Die beim Übergang von der Freizeitnutzung zur Drogensucht beobachteten individuellen Unterschiede sind bemerkenswert (Flagel et al., 2009, George und Koob, 2010 mit einem Swendsen und Le Moal, 2011). Daher müssen die neurobiologischen Merkmale der individuellen Variabilität untersucht werden. Verhaltenssensibilisierung ist ein Tiermodell, das häufig verwendet wird, um die neurobiologischen Merkmale der Drogenabhängigkeit zu untersuchen. Die Grundlage dieses Modells ist, dass die subjektiven Wirkungen der Medikamente bei ihrer wiederholten Exposition zunehmen. Ist die lokomotorische Sensibilisierung erst einmal erworben, so ist sie langanhaltend und steht in direkter zeitlicher Beziehung zu morphologischen und neurochemischen Veränderungen des mesolimbischen Pfades und mehreren Enzephalokernen, die mit Emotionalität und motorischem Verhalten in Zusammenhang stehen (Robinson und Kolb, 1999 mit einem Vanderschuren und Pierce, 2010). Eine Pionierstudie von Masur und dos Santos (1988) zeigten, dass es bei ausgewilderten Schweizer Mäusen eine große Verhaltensvariabilität hinsichtlich Ethanol-induzierter lokomotorischer Sensibilisierung gibt. Von da an haben andere Studien eine wichtige Korrelation zwischen neurochemischen Merkmalen und Verhaltensvariabilität, vor allem im Zusammenhang mit dopaminergen (Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 mit einem Souza-Formigoni et al., 1999) und die glutamatergen Systeme (Quadros et al., 2002a mit einem Quadros et al., 2002b). Darüber hinaus zeigte eine frühere Studie aus unserem Labor, die das Ethanol-induzierte lokomotorische Sensibilisierungsparadigma verwendete, dass sensibilisierte (aber nicht sensibilisierte) Mäuse während der Wartezeit einen bemerkenswerten Anstieg des Cannabinoid-Rezeptors 1 (CB1R) aufwiesen (Coelhosoet al., 2013). Hier identifizierten wir verschiedene Muster der FosB / DeltaFosB-Expression während der Entnahme zwischen EtOH_High- und EtOH_Low-Gruppen.

Zusammenfassend wird die Verhaltensvariabilität, die in der Erfassungsphase der Ethanol-induzierten lokomotorischen Sensibilisierung beobachtet wird, von einer ausgeprägten neuronalen Plastizität während der Wartezeit begleitet. Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass unterschiedliche Muster der FosB / DeltaFosB-Expression, die in sensibilisierten und nicht sensibilisierten Mäusen nachgewiesen wurden, eher mit der Entzugsdauer als mit der chronischen Arzneimittelexposition zusammenhängen, wahrscheinlich aufgrund der Toleranz der medikamenteninduzierten FosB / DeltaFosB-Transkription.

Im Folgenden finden Sie die ergänzenden Daten zu diesem Artikel.

Referenzen

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• Korrespondierender Autor bei: Rua Cesário Mota Jr., 61, 12 andar, São Paulo, SP 01221-020, Brasilien. Tel./Fax: + 55 11 33312008.
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• Diese Autoren nahmen gleichermaßen an der vorliegenden Studie teil.