Dans un laboratoire de l'Université Stanford, une souris montre des signes de dépression. Depuis environ 10 semaines, il a été sujet à une série d’irritations, allant d’épisodes sans nourriture ni eau, à des habitudes de sommeil irrégulières. Maintenant, sa motivation est faible: quand il est capté par la queue, il fait peu de tentatives pour s'échapper et il n'essaye pas d'explorer de nouveaux espaces. Il est également moins disposé à siroter un liquide sucré, signe qu'il obtient moins de plaisir d'activités normalement agréables. Il n’est jamais facile d’évaluer la santé mentale d’un animal, mais cette souris présente clairement certains des symptômes classiques de la dépression.
Mais pas pour longtemps.
Auparavant, Kay Tye et Julie Mirzabekov avaient modifié génétiquement une souris afin qu'un éclair de lumière puisse activer une petite partie de son cerveau : l' aire tegmentale ventrale (ATV), située à la base du cerveau, près de la ligne médiane. Un bref éclair de lumière suffit à modifier presque instantanément le comportement de la souris. Elle se débat lorsqu'on la tient en l'air, explore les espaces ouverts et retrouve son goût pour le sucré. Un autre éclair de lumière, et ces symptômes disparaissent.
Mais à l'autre bout du pays, à la faculté de médecine Mount Sinai, Dipesh Chaudhury et Jessica Walsh font la même chose, avec un résultat complètement différent. Leurs souris ont été modifiées de façon similaire, afin que la lumière puisse également activer leurs neurones de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Cependant, ces rongeurs ont subi un stress plus court mais plus intense : dix jours passés dans des cages avec des congénères dominants et agressifs. Suite à ces agressions, certains ont développé des symptômes dépressifs. D'autres se sont montrés plus résistants. Mais lorsque Chaudhury et Walsh ont stimulé l'ATV de ces souris, les individus résistants sont devenus vulnérables.
Les deux études ont utilisé les mêmes méthodes pour stimuler les neurones dans la même région du cerveau… et ont obtenu des résultats totalement différents. Dans l'expérience de Tye et Mirzabekov, les souris déprimées ont retrouvé leur comportement normal. Dans l'étude de Chaudhury et Walsh, les souris résilientes ont présenté davantage de symptômes dépressifs.
De nombreuses voies vers la dépression
Les deux équipes pensent que les résultats apparemment contradictoires sont dus aux différents types de stress subis par les rongeurs. Les animaux de Tye ont été soumis à un stress modéré chronique, comme un être humain face à une insécurité d'emploi constante. Les souris de Chaudury et de Walsh ont dû faire face à un stress de «défaite sociale» grave sur une période plus courte, ce qui revient davantage à se faire agresser. Ces expériences contrastées peuvent influer sur les mêmes parties du cerveau, mais de manière différente. «Chacun a sa propre histoire et subit différents stress et traumatismes», déclare Ming-Hu Han, qui a dirigé la deuxième étude. "C'est peut-être pourquoi si vous comparez les symptômes de deux personnes souffrant de dépression, ils sont différents."
Ces résultats soulignent la nature compliquée de la dépression. Il a de nombreuses causes potentielles qui pourraient agir sur le cerveau de manière opposée, même si elles agissaient dans la même zone et produisaient une constellation similaire de symptômes.
Cela pourrait aussi expliquer pourquoi il n'existe pas de traitement universel contre la dépression. « Même les médicaments les plus efficaces ne fonctionnent que pour une partie des patients, et certains traitements, très efficaces pour certains, aggravent l'état d'autres », explique Tye, qui dirige aujourd'hui son propre laboratoire au Massachusetts Institute of Technology (MIT). La recherche sur les antidépresseurs a été… disons… plutôt décevante. Malgré cinq décennies d'existence, très peu de progrès ont été réalisés au cours des dix dernières années. « Au cours du dernier demi-siècle, aucun progrès véritablement révolutionnaire n'a été accompli », affirme Gal Yadid de l'université Bar-Ilan en Israël.
Mais ces nouvelles études, bien qu’elles aient été réalisées sur des souris, fournissent de nombreux indices pouvant conduire à de nouveaux traitements. Ils localisent des parties du cerveau impliquées dans les symptômes, ils montrent que ces symptômes peuvent potentiellement être inversés très rapidement et ils nous en disent plus sur les produits chimiques en cause.
La plupart des antidépresseurs actuels, comme le Prozac, augmentent le taux de sérotonine, un neurotransmetteur cérébral, partant du principe qu'un faible taux entraîne la dépression. Mais cette hypothèse ne peut être entièrement correcte . D'abord, ces médicaments ne sont pas efficaces chez tout le monde. Ensuite, même lorsqu'ils le sont, leur effet peut se faire sentir après plusieurs mois. Si leur action reposait sur une augmentation du taux de sérotonine, elle devrait être immédiate. Or, il semble qu'ils agissent indirectement.
Nous pouvons faire mieux. Des études sur la stimulation cérébrale profonde, où un dispositif implanté stimule électriquement le cerveau, ont montré que les symptômes de la dépression peuvent être inversés très rapidement. La même chose se produit avec certains médicaments comme la kétamine, avec des effets secondaires graves. Il est donc clairement possible d’obtenir très rapidement un effet antidépresseur dans le cerveau; c'est juste une affaire de cibler les bons circuits. D'après les deux nouvelles études, il semblerait que ces circuits résident dans la VTA, et plus précisément dans ses connexions avec le noyau accumbens (NA) situé à proximité.
Entrez: dopamine
L'aire tegmentale ventrale (ATV) est un centre névralgique pour les neurones dopaminergiques , un neurotransmetteur impliqué dans la sensation de plaisir. La dopamine est un élément relativement nouveau dans la recherche sur la dépression. Au cours de la dernière décennie , différentes équipes ont manipulé les neurones dopaminergiques reliant l'ATV et le noyau accumbens (NA) et ont induit des symptômes dépressifs chez la souris.
Les équipes de Tye et Chaudhury ont réussi à obtenir le même résultat, mais avec une précision bien supérieure à celle de tous les chercheurs précédents. Leur atout majeur réside dans une technique appelée optogénétique , qui consiste à implanter dans les neurones des protéines photosensibles permettant de les contrôler par des fibres optiques. Grâce à ces protéines, les scientifiques peuvent activer ou désactiver les neurones à l'aide de différentes couleurs de lumière. Ils peuvent cibler des zones spécifiques du cerveau, ou des types cellulaires précis. Ils peuvent ainsi explorer le cerveau comme jamais auparavant (et il n'est pas surprenant que l'un des inventeurs de cette technique, Karl Deisseroth, soit cité dans les deux articles).
Le groupe de Tye a utilisé l'optogénétique pour faire taire les neurones de la VTA, ce qui a immédiatement fait que les souris normales se comportaient comme si elles étaient déprimées. Inversement, lorsqu'ils ont incité les mêmes neurones à se déclencher en rafales régulières («phasiquement»), ils ont inversé les symptômes chez des souris légèrement stressées pendant des semaines.
Le groupe de Han a eu recours à l'optogénétique pour montrer les effets opposés chez des souris ayant subi un stress extrême de «défaite sociale» pendant plusieurs jours. Quand ils ont fait brûler les neurones de la VTA de manière phasée, les animaux résilients ont présenté des symptômes de type dépression. Quand ils font taire ces mêmes neurones, les animaux sensibles deviennent résilients.
Les deux types de stress peuvent faire des choses opposées, mais ils agissent tous les deux sur la VTA et leurs effets peuvent être inversés immédiatement. «Cela prouve sans ambiguïté l'importance du système dopaminergique pour la dépression», déclare Yadid. Il soupçonne que nos antidépresseurs stimulant la sérotonine agissent indirectement sur les taux de dopamine. Et si tel est le cas, le ciblage direct des circuits dopaminergiques devrait produire des effets plus puissants et plus rapides.
«Nous constatons des effets de l'ordre de quelques secondes ou minutes», déclare Tye. "Cela nous indique que nous ciblons les circuits directs qui régissent immédiatement les symptômes liés à la dépression." Dans les deux cas, ce n'était pas seulement la VTA qui importait, mais ses connexions au noyau accumbens (NA). Les signaux de la VTA contrôlent la libération de dopamine dans l'AN, ce qui affecte le comportement de type dépression.
«C'est la cible ici», dit Tye. Elle espère que le contrôle de ce circuit - avec des médicaments ou avec une stimulation électrique - pourrait nous conduire à de meilleurs moyens de traiter la dépression, ce qui fonctionnerait très rapidement et n'aurait que peu d'effets secondaires. "Pour le moment, nous n'avons pas de médicaments qui ciblent des régions du cerveau spécifiques, mais ce n'est pas inimaginable", dit-elle.
Références : Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, Kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten et Deisseroth. 2012. Les neurones dopaminergiques modulent l’encodage neuronal et l’expression des comportements liés à la dépression. Nature. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman, Russo, Deisseroth, Nestler et Han. 2012. Régulation rapide des comportements liés à la dépression par le contrôle des neurones dopaminergiques mésencéphaliques. Nature http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713