DeltaFosB règle la course de la roue (2002)

COMMENTAIRES: DeltaFosb est un commutateur moléculaire qui s’accumule dans le cerveau lors de l’administration chronique de drogues provoquant une dépendance, d’une teneur élevée en graisse, en sucre et en roue libre. Il modifie le cerveau pour provoquer une sensibilisation à tout ce qui est surconsommé. C'est un facteur de transcription qui active et désactive les gènes qui modifient la structure et la communication dans le circuit de récompense du cerveau. La conclusion: les données révèlent des similitudes frappantes entre les drogues toxicomanogènes et la course à pied et suggèrent un rôle important pour ΔFosB dans la régulation des récompenses naturelles et induites par les drogues..


Le Journal of Neuroscience, 15 septembre 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Affiliations d'auteur

1. 1 Départements de Neuroscience et

2. 2 Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden et

3. 3 Département de psychiatrie et Center for Basic Neuroscience, Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrait

ΔFosB est un facteur de transcription qui s'accumule de manière spécifique à la région dans le cerveau après des perturbations chroniques. Par exemple, l’administration répétée de drogues d’abus augmente les niveaux de ΔFosB dans le striatum. Dans la présente étude, nous avons analysé l’effet du roulement spontané des roues, en tant que modèle d’un comportement naturel gratifiant, sur les niveaux de ΔFosB dans les régions striatales. De plus, les souris qui surexpriment de manière inductible ΔFosBdans des sous-populations spécifiques de neurones striataux ont été utilisés pour étudier le rôle possible de ΔFosB sur le comportement en cours d'exécution. Rats de Lewis donnés ad libitum L’accès aux roues motrices pour 30 d couvrait ce qui correspondrait à ∼10 km / j et montrait des niveaux accrus de ΔFosB dans le noyau accumbens par rapport aux rats exposés à des roues bloquées. Souris qui surexpriment ΔFosB sélectivement dans les neurones striataux contenant de la dynorphine ont augmenté leur fonctionnement quotidien par rapport aux cohortes de contrôle, alors que les souris surexprimant ΔFosB principalement dans les neurones contenant de l’encéphaline striatale étaient beaucoup moins utilisés que les témoins. Les données de la présente étude démontrent que, tout comme les drogues, la course volontaire augmente les niveaux de ΔFosB dans les voies de récompense du cerveau. De plus, la surexpression de ΔFosB dans une population neuronale distincte à sortie striatale, augmente le comportement en course. Parce que des travaux antérieurs ont montré que ΔFosB la surexpression au sein de cette même population neuronale augmente les propriétés enrichissantes des drogues d'abus, les résultats de la présente étude suggèrent queFosB peut jouer un rôle clé dans le contrôle de la récompense naturelle et induite par le médicament.

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Introduction

ΔFosB appartient à la famille des facteurs de transcription Fos et est dérivé du gène fosb via un épissage alternatif. Contrairement à toutes les autres protéines de type Fos, qui ont une demi-vie courte, les isoformes 35 et 37 kDa de ΔFosB s'accumulent de manière spécifique dans le cerveau après diverses perturbations chroniques, probablement à cause de la très grande stabilité de ces isoformes (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). La régulation de ΔFosB dans des régions striatales après l’administration répétée de drogues d’abus a été particulièrement bien étudiée (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). La voie de la dopamine mésolimbique joue un rôle central dans la récompense du médicament (Koob et al., 1998). Il prend sa source dans la région tegmentale ventrale du cerveau moyen et se termine dans la partie ventrale du striatum, appelée le noyau accumbens. L’administration aiguë de l’un des nombreux médicaments utilisés abusivement induit plusieurs protéines de la famille Fos dans le noyau accumbens et dans le striatum dorsal. Ces protéines forment des hétérodimères avec les protéines de la famille Jun pour former des complexes de facteur de transcription activant la protéine 1 (AP-1) à courte demi-vie. En revanche, après un traitement médicamenteux répété, l'induction de ces produits de gènes précoces immédiats diminue et, au contraire, il se produit une accumulation progressive du Δ stable.FosB isoformes. ΔFosB hétérodimères principalement avec JunD et dans une moindre mesure avec JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) pour former des complexes AP-1 de longue durée dans des régions spécifiques du cerveau. Il a été suggéré que ces complexes AP-1 de longue durée atténuent certains des effets à long terme des drogues d'abus sur les voies de récompense du cerveau qui sont à la base de la dépendance (Nestler et al., 2001).

Des études comportementales suggèrent que la roue chez les rongeurs est enrichissante. Cette hypothèse est basée sur des expériences montrant que les rats exercent une pression sur le levier pour accéder aux roues et développent également la préférence de place conditionnée pour un environnement associé aux séquelles de la course des roues (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). De plus, les rats qui parcourent quotidiennement de longues distances présentent des signes de sevrage, tels que l'agressivité accrue, lorsque l'accès aux roues est refusé (Hoffmann et al., 1987). Des enquêtes menées auprès de coureurs humains très engagés suggèrent que la course est un comportement provoquant une dépendance pour de nombreux individus (Rudy et Estok, 1989; Chapman et De Castro, 1990; Furst et Germone, 1993). En effet, l’exécution affiche un grand nombre des critères inclus dans le Manuel de statistiques diagnostiques (American Psychiatric Association, 1994) pour le diagnostic de la dépendance.

Le but de la présente étude était d’étudier si les niveaux de ΔFosB sont altérés par un comportement naturel gratifiant tel que la course à pied et la surexpression inductible de ΔFosBdans les régions striatales peuvent réguler le comportement de course. Nous montrons ici que, comme les drogues, la course chronique induit ΔFosB dans le noyau accumbens; en outre, la surexpression de ΔFosB dans les deux sous-ensembles différents de neurones à projection striatale, les effets sur le roulement des roues sont opposés Les données révèlent des similitudes frappantes entre les drogues addictives et la roue et suggèrent un rôle important pour ΔFosB dans la régulation des récompenses naturelles et induites par les médicaments.

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Matériels et méthodes

Animaux. Des rats Lewis mâles (Centre d'élevage Møllegaard, Skansved, Danemark) pesant 250 gm au début de l'expérience ont été utilisés. Les rats avaient accès ad libitum à l'eau, la nourriture et les roues en cours d'exécution. Ils étaient sur un cycle 12 hr lumière / obscurité, avec des lumières allumées à 10 AM et éteintes à 10 PM. Les cages (43 × 22 × 20 cm) contenaient une roue mobile d’un diamètre de 34 cm; par conséquent, un tour correspond à 1.07 m. Après plusieurs semaines d'utilisation volontaire de la roue sur 4, les rats ont été tués par décapitation et des tissus ont été prélevés pour un Western blot ou perfusés avec un fixateur et traités pour une immunohistochimie et sur placehybridation.

Deux lignées de souris bitransgéniques pouvant surexprimer de manière inductive ΔFosB sélectivement dans les régions striatales sous le contrôle du système de régulation génique de la tétracycline ont également été utilisés (Chen et al., 1998). Dans une ligne, appelée 11A, ΔFosB surexprimée de manière inductible uniquement dans les neurones à projection striatale qui expriment la dynorphine neuropeptide après élimination de la doxycycline (Kelz et al., 1999). Dans l’autre ligne, appelée 11B, ΔFosB est indûment surexprimée principalement dans les neurones à projection striatale qui expriment l'enképhaline, un neuropeptide, après l'élimination de la doxycycline, bien qu'une certaine expression soit également observée dans les neurones à dynorphine. Contrôles et ΔFosBLes souris -exprimant sont des compagnons de litière dans chaque lignée (11A et 11B) et ont la même construction bitransgénique, qui peut être activée par le retrait de la doxycycline. Toutes les souris ont été conçues et élevées sur la doxycycline, un dérivé de la tétracycline, à une dose de 100 μg / ml dans l’eau de boisson. À l'âge adulte, la moitié des portées résultantes étaient maintenues sous doxycycline (témoins); l'autre moitié a été retirée de la doxycycline (ΔFosB surexpresseurs) pour le reste de l'expérience. Six semaines après le retrait de la doxycycline, moment auquel ΔFosB on sait que l'expression est maximale (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), les roulettes étaient déverrouillées pour les deux souris sous tétracycline (témoins) et les souris sous l’eau du robinet (ΔFosB surexpresseurs), et la course volontaire a commencé. Pour écarter la possibilité que la doxycycline affecte le comportement de la roue, nous avons analysé la roue chez les souris C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Suède) traitées avec 100 μg / ml de doxycycline pendant plusieurs semaines avant de pouvoir accéder aux roues. Les souris ont ensuite été placées dans les cages avec ad libitum l'accès aux roues et est resté sur la tetracycline pendant toute l'expérience. Le groupe témoin a reçu de l'eau potable pendant toute la durée de l'expérience. Les cages de souris (22 × 16 × 14 cm) contenaient une roue de roulement d'un diamètre de 12.4 cm; par conséquent, un tour correspond à 0.39 m. Les données courantes des rats et des souris ont été échantillonnées toutes les minutes 30 à l'aide d'un logiciel informatique personnalisé.

Western blot. Les cerveaux ont été retirés rapidement des rats décapités et refroidis dans un tampon physiologique glacé. Des poinçons de diamètre 2 mm ont été utilisés pour prélever des tissus du noyau accumbens et du putamen caudé médial et latéral dans des tranches coronales d'épaisseur 1-mm d'épaisseur au niveau du bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos et Watson, 1997). Les échantillons de cerveau ont été homogénéisés dans 1% SDS et les déterminations de protéines ont été effectuées en utilisant la méthode de Lowry. Des homogénats contenant entre 5 et 50, pg de protéine ont été chargés sur des gels de SDS-Polyacrylamide et soumis à une électrophorèse comme décrit. Un anticorps anti-Fos de lapin (1: 4000; MJ Iadarola, Instituts nationaux de la santé, Bethesda, MD) ou un anticorps anti-FosB (N-terminal) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) a été utilisé pour détection de ΔFosB. Les protéines ont été détectées en utilisant des anticorps IgG conjugués à la peroxydase de raifort (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), suivis d'une chimioluminescence (DuPont NEN, Boston, MA). Les niveaux d'immunoréactivité (IR) ont été quantifiés sur un système d'analyse d'images basé sur Macintosh et les niveaux de protéines dans les échantillons expérimentaux ont été comparés à ceux des témoins. Les taches ont été colorées au noir amido pour confirmer le chargement et le transfert égaux des gels. Les transferts ont également été immunomarqués pour la protéine de neurofilament 68 kDa, qui n'a pas montré de différences entre les groupes expérimental et témoin (données non présentées).

Immunohistochimie. Les rats Lewis qui avaient couru pendant des semaines 4 et les contrôles avec roues bloquées ont été profondément anesthésiés au pentobarbital et perfusés par voie intracardique avec 50 ml de Ca2+-solution de Tyrode sans (température ambiante) contenant 0.1 ml d'héparine. Ceci a été suivi par 250 ml de fixateur (4% de paraformaldéhyde et 0.4% d'acide picrique dans 0.16 m de PBS, pH 7.4, à température ambiante). Les cerveaux ont été divisés et conservés dans un fixateur pendant 1 heure, puis rincés dans 0.1 m de PBS avec 10% de saccharose et 0.1% d'azide de sodium plusieurs fois sur 24 heures à 4 ° C pour la cryoprotection. Les cerveaux ont été congelés et des coupes coronales de 14 μm ont été collectées à des niveaux compris entre bregma 0.70 et 1.70 mm. Les coupes ont été rincées trois fois pendant 10 min dans du PBS avant incubation pendant une nuit (4 ° C dans une chambre humide) avec un anticorps polyclonal primaire anti-FosB (N-terminal) (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) dans 0.3% de Triton-PBS (150 μl par section). Ceci a été suivi de trois rinçages avec du PBS pendant 10 min avant incubation pendant 1 h à température ambiante avec l'anticorps IgG anti-lapin biotinylé secondaire (1: 200; Vector Laboratories) dans 0.3% de Triton-PBS (150 pi par section). Trois autres rinçages dans du PBS pendant 10 min ont été effectués avant l'ajout du complexe avidine-biotine (1: 100 et 1: 100, respectivement, dans 0.1 m de PBS; 150 pi par section). Après trois rinçages de 10 min, le complexe a été visualisé après 7 min d'incubation avec le substrat selon le protocole du fabricant (Vector Laboratories). Les coupes ont ensuite été rincées trois fois pendant 5 min.

Sur place hybridation. Pour immunohistochimie combinée etsur place d’hybridation, des sections du cerveau traitées pour l’immunohistochimie ont été immédiatement soumises àsur place L’hybridation, réalisée essentiellement comme décrit précédemment (Séroogie et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). 48 sondes oligonucléotidiques d’ADN spécifiques de la dynorphine (296 – 345) (Douglass et al., 1989) et enképhaline (235 – 282) (Zurawski et al., 1986) les ARNm ont été marqués radioactivement avec [α-35S] dATP (DuPont NEN) dans leurs extrémités 3 'en utilisant la désoxynucléotidyl transférase terminale (Invitrogen, San Diego, CA) à une activité spécifique de 1 × 109 cpm / mg. Le cocktail d'hybridation contenait 50% de formamide, 4 x SSC (1 x SSC est 0.15 m NaCl et 0.015 citrate de sodium, pH 7.0), 1 x solution de Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% sulfate de dextrane, 0.06 m dithiothréitol et 0.1 mg / ml ADN de sperme de saumon cisaillé. L'hybridation a été réalisée pour 18 hr dans une chambre humidifiée à 42 ° C. Après hybridation, les coupes ont été rincées quatre fois pendant 20 min chacune dans 1 × SSC à 60 ° C. Ensuite, les sections ont été rincées dans de l'eau autoclavée pendant 10 sec, déshydratées dans de l'alcool et séchées à l'air. Enfin, une émulsion de piste nucléaire NTB2 (1 dilué: 1 avec de l’eau; Kodak, Rochester, NY) a été appliquée par trempage. Après plusieurs semaines d'exposition à 2 – 4, les lames ont été développées avec D19 (Kodak) et fixées avec Unifix (Kodak).

Nombre de cellules positives pour FosB-IR et cellules colocalisant l'ARNm de FosB-IR et de la dynorphine ou l'ARNm de l'enképhaline chez le rat après plusieurs semaines de traitement par 4 (n = 8) et dans les contrôles (n = 8) ont été effectués sur une lame par animal par un observateur indépendant aveugle au plan expérimental. L’analyse a été réalisée au niveau de bregma 1.2 mm (Paxinos et Watson, 1997).

Procédures statistiques. Analyser la différence en ΔFosB niveaux entre les contrôles et les coureurs dans les expériences Western blot et immunohistochimie, t des tests ont été effectués. L'effet de la surexpression de ΔFosB sur le comportement en cours chez les souris transgéniques a été analysée en utilisant une ANOVA à deux voies avec mesures répétées, en analysant les effets intra-groupe et inter-groupe (Statistica version 99; StatSoft, Tulsa, OK).

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RÉSULTATS

Régulation de ΔFosB dans le noyau accumbens par roue en marche

Les rats Lewis placés dans des cages avec des roues mobiles ont augmenté leur quantité de course quotidienne linéairement jusqu'au jour 13, puis ils se sont stabilisés à 10.210 ± 590 m / j (moyenne ± SEM). Ce niveau a été pratiquement maintenu jusqu'au jour 32, lorsque les animaux ont été utilisés pour des analyses biochimiques. Au cours du dernier 4 d, les rats ont présenté 8.910 ± 900 m / j. Ce comportement chez les rats Lewis est semblable à celui observé précédemment (Werme et al., 1999). Ensuite, les niveaux de ΔFosB ont été analysés par Western blot dans le noyau accumbens et dans le putamen caudé médial et latéral en course (n = 7) et le contrôle (n = 7) rats. Comme le montre la figure 1, roue en marche augmentée ΔFosB niveaux des isoformes 37 et 35 kDa dans le noyau accumbens (p <0.05). En revanche, il n'y avait aucune différence de ΔFosB niveaux entre les coureurs et les contrôles dans le putamen caudé médial ou latéral (données non présentées).

Figue. 1.

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Figue. 1.

Régulation de ΔFosB par roue en marche. Niveaux des isoformes 35 – 37 kDa de ΔFosB ont été mesurés dans le noyau accumbens par Western blot chez des rats témoins (C) et chez les rats soumis à 4 pendant des semaines de roulage volontaire (R). Haut, Représentant voies des taches. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM (les deux groupes, n = 7). *p <0.05.

L'immunohistochimie a révélé la présence de ΔFosBcellules positives dans le noyau accumbens de contrôle (n = 8) et en cours d'exécution (n = 8) rats. Compte de ΔFosBcellules positives dans le noyau et la coque ont révélé une augmentation du nombre de cellules exprimant ΔFosB-IR dans le noyau (p <0.05) mais pas dans la coquille du noyau accumbens après la course (Fig.2). Immunohistochimie combinée pour ΔFosB-IR et sur place L’hybridation de l’ARNm d’enképhaline ou de dynorphine dans le noyau accumbens a ensuite été utilisée pour identifier le type cellulaire dans cette région du cerveau dans laquelle ΔFosB est induite par la course (Fig.3). Alors que le nombre de cellules exprimant à la fois l'ARNm de la dynorphine et le FosB-IR était plus élevé chez les coureurs (n = 8) que dans les contrôles (n = 8) (Table1), le nombre moyen de cellules exprimant à la fois l'ARNm de l'enképhaline et le FosB-IR chez les coureurs était inférieur à celui des témoins (Tableau 1). Ces effets étaient apparents dans la subdivision centrale de cette région cérébrale (Tableau 1). Ces résultats indiquent que l’induction de ΔFosB en cours d'exécution se produit principalement dans le sous-ensemble de neurones à noyau accumbens contenant de la dynorphine.

Figue. 2.

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Figue. 2.

Le roulement de la roue affecte le nombre de ΔFosBcellules positives dans le noyau accumbens.Haut, Microphotographies représentatives de coupes de cerveau de rat démontrant l'augmentation du nombre deFosBcellules positives dans le noyau accumbens core lorsque coureurs (course) ont été comparés aux témoins (Ctr). aca, Commissure antérieure antérieure.Bas et Leggings, Diagramme à barres du nombre de cellules positives pour ΔFosB-IR dans les aspects médians du noyau et de la coquille du noyau accumbens chez les rats témoins et chez les rats soumis à 4 semaines de roue libre. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM (les deux groupes, n = 8). *p <0.05.

Figue. 3.

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Figue. 3.

Spécificité cellulaire de ΔFosBinduction par roue en marche. Des microphotographies représentatives de coupes de cerveau de rat de huit individus démontrant une colocalisation de ΔFosB-IR (noyaux colorés en brun) et l'ARNm de la dynorphine (grains noirs) (a) ou ΔFosB-IR et l'ARNm d'enképhaline dans le noyau d'accumbens (b).

Voir ce tableau:

Tableau 1.

ΔFosB dans les cellules dynorphines et enképhales du noyau accumbens

Effet de ΔFosB sur la roue

Etudier un rôle possible de ΔFosB pour réguler le fonctionnement des roues, nous avons utilisé deux lignées de souris bitransgéniques qui surexpriment de manière inductible ΔFosB dans les régions striatales d’animaux adultes (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). La ligne bitransgénique 11A peut surexprimer de manière inductive ΔFosB uniquement dans les neurones contenant de la dynorphine dans le striatum (Kelz et al., 1999), alors que la ligne bitransgénique 11B peut surexprimer de manière inductible ΔFosB principalement dans les neurones contenant de l’enképhaline dans cette région, avec une certaine expression observée dans les neurones à dynorphine (Fig. 4). Les deux lignées de souris ont été conçues et élevées sur de la doxycycline pour conserver le ΔFosBexpression désactivée (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), et la moitié des compagnons de la portée ont été retirés de la doxycycline à l’âge adulte pour activer le ΔFosB expression.

Figue. 4.

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Figue. 4.

Expression de ΔFosB chez les souris 11B. Des coupes de cerveau ont été analysées pour ΔFosB-IR (noyaux colorés en brun) suivi par sur place hybridation pour l'ARNm de la dynorphine (A) ou l'ARNm d'enképhaline (B) (grains noirs). Notez l'expression préférentielle de ΔFosB-IR dans les cellules positives pour l'enképhaline mais non pour la dynorphine positive. De 214 ΔFosBnon positives comptées chez trois souris 11B, 73 ± 11% étaient également positives pour l’enképhaline et 22 ± 6% étaient également positives pour la dynorphine. Aucun double marquage n'a été observé entre ΔFosB et marqueurs interneuronaux.

Souris 11A surexprimant ΔFosB (pas de doxycycline) (n = 7) ont été trouvés augmenter leur distance de course quotidienne au cours des premières semaines de 3 par rapport aux contrôles littermate (étant donné la doxycycline) (n = 8), qui a montré un plateau dans leur taux de course après les semaines 2 (Fig.5 A). À l’opposé, les souris 11B qui surexprimaient ΔFosB (n = 7) ont considérablement moins couru pendant les semaines 2 et 3 que leurs témoins de littermate (n = 6) (Fig. 5 B). Pour étudier la possibilité que la doxycycline elle-même puisse modifier le comportement en cours d'exécution, nous avons comparé le fonctionnement en roue de souris C57BL / 6 avec et sans doxycycline dans leur eau de boisson. Aucune différence entre les groupes n'a été trouvée (données non présentées).

Figue. 5.

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Figue. 5.

Effet de ΔFosB surexpression du comportement de la roue chez les souris bitransgéniques. A, Les souris bitransgéniques buvant de l’eau du robinet ont une surexpression inductible de ΔFosB dans les neurones de la dynorphine striatale (d'eau) et ont montré une augmentation de la course (distance par jour) au cours des premières semaines d'accès aux roues motrices 3. En revanche, les contrôles de litière génétiquement identiques contenant de la doxycycline dans leur eau de boisson ne surexprimant pas ΔFosB (dox) a montré une augmentation de la course pendant les premières semaines de 2 uniquement. B, Une autre lignée de la souche bitransgénique de souris, appelée 11B, à surexpression inductible de ΔFosB principalement dans les neurones enképhaline striataux (d'eau) ont beaucoup moins couru pendant leurs semaines 2 et 3 par rapport aux corégones génétiquement identiques qui ne surexpriment pas ΔFosB (dox). # indique une augmentation de la course (distance par semaine) au sein d'un groupe. * indique une différence de course entre le ΔFosBsurexpresseurs (d'eau) et des contrôles (dox). Lignes verticales indique les limites entre les semaines 1 et 2, ainsi que les semaines 2 et 3. Lignes horizontales avec le symbole # décrivent les différences statistiques entre les courses hebdomadaires dans un groupe. Les données sont exprimées en moyenne (11A dox,n = 8; L'eau 11A, n = 7; 11B dox, n = 6; Eau 11B, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p <0.001; *p<0.05.

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DISCUSSION

Dans cette étude, nous montrons que, comme l'exposition répétée à des drogues, la course chronique à la roue, un comportement naturel gratifiant, induit ΔFosB dans le noyau accumbens, une partie essentielle des voies de récompense du cerveau. Nous montrons également que la surexpression de ΔFosB dans les neurones de dynorphine striatale d’animaux adultes augmente le comportement en course, alors que ΔFosB l'expression principalement dans les neurones enképhaline striataux a l'effet inverse. Ces données corroborent l’opinion selon laquelle ΔFosB participe de manière décisive aux effets à long terme des récompenses naturelles et induites par les médicaments et souligne le rôle important des ΔFosB dans la régulation de la fonction striatale.

Réponses moléculaires similaires aux drogues d'abus et de course à pied

Les drogues d'abus aussi diverses que les psychostimulants, les opiacés, l'alcool, la nicotine et la phencyclidine augmentent les niveaux de ΔFosB dans le noyau accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye et Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), et nous montrons ici que le comportement de course chronique entraîne une réponse similaire. La cocaïne chronique et la course à pied induisent d’autres adaptations communes, telles que l’induction d’ARNm de dynorphine dans certaines régions du striatum (Werme et al., 2000). Comme indiqué précédemment pour la cocaïne (Hiroi et al., 1997), l'induction de ΔFosB par la course est plus forte dans le noyau que dans la division de la coquille du noyau accumbens. Cependant, ΔFosBl'induction par la course est limitée au noyau accumbens, alors que les médicaments d'abus induisent également la protéine dans le putamen caudé. Des études antérieures ont démontré que ΔFosB s’exprime uniquement dans les neurones de projection du striatum et que la cocaïne chronique augmente ΔFosB préférentiellement dans la sous-population de neurones de projection exprimant la dynorphine (Moratalla et al., 1996). Dans la présente étude, en combinant immunohistochimie etsur place hybridation sur les mêmes coupes de tissus, nous avons montré que le fait de tourner les roues induisait également un ΔFosB préférentiellement au sein des neurones dynorphines.

La découverte que la récompense du médicament et une récompense naturelle induisent la même adaptation moléculaire (induction de ΔFosB) dans le même type de cellules neuronales suggère que les deux peuvent agir via un mécanisme commun. Un mécanisme commun plausible est l'augmentation de la transmission dopaminergique au noyau accumbens. L'administration courante et aiguë de médicaments entraînant une dépendance augmente les niveaux extracellulaires de dopamine dans cette région du cerveau (Freed et Yamamoto, 1985; Di Chiara et Imperato, 1988; Wilson et Marsden, 1995). Traitement répété avec le D1 agoniste des récepteurs de la dopamine (+/-) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine seul ou en combinaison avec le D2 quinpirole, un agoniste des récepteurs, augmentera les niveaux de ΔFosB dans le noyau accumbens et le striatum dorsal (Nye et al., 1995). Les drogues addictives psychostimulantes telles que la cocaïne et l’amphétamine, qui sont des agonistes indirects de la dopamine, augmentent également ΔFosB niveaux dans les régions striatales (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). En outre, l'administration chronique de l'antagoniste spécifique du transporteur de la dopamine 1- [2- (bis [4-fluorophényl] méthoxy) éthyle] -4- (3-hydroxy-3-phénylpropyl) pipérazinyle décanoate, mais sans sérotonine ou norépinephrine- inhibiteurs sélectifs du transporteur, induit ΔFosB dans ces régions du cerveau (Nye et al., 1995). Ces résultats démontrent que l’induction de ΔFosB dans le striatum après divers traitements dépend de la dopamine.

Effets opposés de ΔFosB surexpression de la dynorphine striatale par rapport aux neurones enképhaline sur le comportement de la roue

Les souris bitransgéniques avec ΔFosB la surexpression induite par le retrait de la doxycycline chez les animaux adultes ne montre aucune anomalie manifeste du développement. Chez les souris chez lesquelles ΔFosBla surexpression est sélective pour les neurones striataux de la dynorphine, le comportement de course a augmenté au cours des premières semaines 3 de course, au lieu des premières semaines 2 observées chez les membres de la portée contrôlés. En contraste marqué, les souris surexprimant ΔFosB principalement dans les neurones enképhaline striataux ont moins couru que leurs homologues témoins pendant les semaines 2 et 3 de course. Il est intéressant de noter que les deux lignées de souris bitransgéniques étudiées ici montrent également des réponses comportementales différentes à l’abus de drogues. Considérant que la surexpression de ΔFosB dans les neurones dynorphines augmente les effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), surexpression de ΔFosB principalement dans les neurones enképhaline ne modifie pas les effets gratifiants de ces médicaments.

Les effets opposés observés chez les souris des deux lignées pourraient être expliqués par les circuits différentiels de ces deux sous-populations distinctes de neurones striataux. Plus de 90% des neurones du striatum sont des neurones à projection épineuse moyenne qui utilisent le GABA comme neurotransmetteur. Environ la moitié de ces neurones expriment également des niveaux élevés de dynorphine et de substance P (et, dans une certaine mesure, de D1 récepteur de la dopamine) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) et projeter directement sur le mésencéphale. L'autre moitié exprime des niveaux élevés d'enképhaline (et D2récepteur de la dopamine) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) et se projette indirectement sur le mésencéphale via le globus pallidus et le noyau sous-thalamique. L'activation de la voie directe augmente la locomotion, alors que l'activation de la voie indirecte diminue la locomotion. Ainsi, les changements réciproques dans le comportement en cours présenté par les deux lignes de ΔFosBsouris reniflant utilisées dans ces expériences pourraient refléter ΔFosBchangements induits dans l'excitabilité de la voie directe par rapport à la voie indirecte. Dans cette optique, il est intéressant de supposer que la réduction de la roue qui roule chez les souris surexprimant ΔFosB principalement dans les neurones enképhaline peut être compatible avec le fait que les antipsychotiques de première génération, qui diminuent l'activité locomotrice, induisent ΔFosB sélectivement dans cette sous-population neuronale (Hiroi et Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Gènes cibles régulés par ΔFosB

Les effets de ΔFosB probablement sur la fonction neuronale via la régulation d’autres gènes. Étant donné que de nombreux gènes contiennent des sites consensus pour les complexes AP-1 dans leurs régions promotrices, il est probable que les actions de ΔFosB sur les neurones impliquent des effets complexes sur de nombreux gènes. Seuls quelques-uns ont été identifiés à ce jour. La sous-unité 2 (GluR2) du récepteur AMPA du glutamate est régulée positivement par ΔFosB dans le noyau accumbens, effet non observé dans le striatum dorsal (Kelz et al., 1999). La kinase 5 (Cdk5) cycline-dépendante est régulée positivement à la fois dans le noyau accumbens et le striatum dorsal (Bibb et al., 2001). Ces effets pourraient être médiés via les sites AP-1 présents dans les régions promotrices de ces gènes (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). La régulation de GluR2 devrait modifier l'excitabilité électrique des neurones striataux en modifiant leur sensibilité aux récepteurs AMPA. La régulation de Cdk5 pourrait également modifier l’excitabilité de ces neurones par le biais d’une voie impliquant la dopamine et la phosphoprotéine 32, régulée par l’AMPc, hautement enrichie en neurones épineux à milieu strié (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les voies moléculaires précises par lesquelles ΔFosB, en modifiant l'expression d'autres gènes, modifie l'état fonctionnel des neurones de la dynorphine et de l'enképhaline striataux.

Conclusions

Les découvertes selon lesquelles des adaptations moléculaires similaires se produisent dans le noyau accumbens dans des situations de récompense naturelles et induites par des médicaments suggèrent que des mécanismes neurobiologiques courants peuvent contrôler les deux types de comportements gratifiants. Une similitude fondamentale entre ces comportements est leur nature addictive. ΔFosB est induite par les deux comportements et améliore les deux comportements lors de la surexpression indépendante dans les neurones de la dynorphine striatale. Peut-être que ΔFosB, lorsqu'il est exprimé dans ces neurones, sensibilise un circuit neural lié au comportement compulsif. Bien que spéculatif, la connaissance croissante sur ΔFosB suggère que ce produit, ou les différentes voies moléculaires qu’il régule, pourrait constituer une cible appropriée pour la mise au point de traitements pharmacologiques pour une gamme de troubles. Des exemples de ces comportements pourraient être les comportements compulsifs, comprenant non seulement la toxicomanie, mais également les troubles de l'alimentation, le jeu pathologique, l'exercice excessif et peut-être même le trouble obsessionnel-compulsif.

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Notes

  • Reçu en janvier 29, 2002.
  • Révision reçue June 11, 2002.
  • Accepté en juin 12, 2002.
  • Ce travail a été soutenu par le Conseil suédois de la recherche (03185, 11642 et 04762), le Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), l’Institut national de lutte contre l’abus des drogues, et le National Institute on Aging. Nous remercions Karin Pernold et Karin Lundströmer pour leur excellente assistance technique.
  • La correspondance doit être adressée à Stefan Brené, Département des neurosciences, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Suède. Email: [email protected].
  • Copyright © 2002 Society for Neuroscience

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