Induction différentielle des isoformes de FosB dans tout le cerveau par la fluoxétine et le stress chronique (2015)

Neuropharmacologie. 2015 juil 8. pii: S0028-3908 (15) 30011-3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005.

Vialou V1, Thibault M2, Kaska S2, Gajewski P2, Eagle A2, Mazei-Robison M2, Nestler EJ3, Robison AJ4.

Abstrait

On pense que le trouble dépressif majeur résulte en partie d'un dysfonctionnement du «circuit de récompense» du cerveau, constitué du système dopaminergique mésolimbique et des entrées glutamatergiques et neuromodulatrices de ce système. Le stress chronique et le traitement antidépresseur régulent la transcription des gènes dans de nombreuses régions du cerveau qui composent ces circuits, mais la nature exacte des facteurs de transcription et des gènes cibles impliqués dans ces processus reste incertaine. Ici, nous démontrons l'induction de la famille FosB de facteurs de transcription dans ∼25 régions distinctes du cerveau de souris adulte, y compris de nombreuses parties du circuit de récompense, par exposition chronique à l'antidépresseur fluoxétine. Nous découvrons en outre des modèles spécifiques d'expression du produit du gène FosB (c'est-à-dire, l'expression différentielle de FosB pleine longueur, ΔFosB et Δ2ΔFosB) dans les régions du cerveau associées à la dépression - le noyau accumbens (NAc), le cortex préfrontal (PFC) et l'hippocampe - en réponse au traitement chronique à la fluoxétine, et comparez ces schémas avec l'induction différentielle des isoformes FosB dans le modèle de stress de défaite sociale chronique de la dépression avec et sans traitement à la fluoxétine. Nous constatons que la fluoxétine chronique, contrairement au stress, provoque l'induction de l'isoforme FosB pleine longueur instable dans la NAc, le PFC et l'hippocampe même 24 heures après l'injection finale, indiquant que ces régions cérébrales peuvent subir une activation chronique lorsque la fluoxétine est activée. conseil d'administration, même en l'absence de stress. Nous constatons également que seule l'isoforme ΔFosB stable est en corrélation avec les réponses comportementales au stress. Ces données suggèrent que NAc, PFC et hippocampe peuvent présenter des cibles utiles pour une intervention dirigée dans les troubles de l'humeur (c.-à-d. Stimulation cérébrale ou thérapie génique), et que la détermination des gènes cibles de la transcription médiée par FosB dans ces régions cérébrales en réponse à la fluoxétine peut de nouvelles avancées pour l’intervention pharmaceutique dans les troubles dépressifs.