Effets de la surexpression de ΔFosB striatal et de la kétamine sur la défaite sociale de l'anhédonie induite par le stress chez la souris (2014)

Biol Psychiatry. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Oct 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Biol Psychiatry

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Abstrait

Contexte

Le stress de défaite sociale chronique (CSDS) produit des adaptations comportementales persistantes chez la souris. Dans de nombreux tests comportementaux, il peut être difficile de déterminer si ces adaptations reflètent les principaux signes de la dépression. Nous avons conçu des études pour caractériser les effets de la CSDS sur la sensibilité à la récompense, étant donné que l'anhédonie (sensibilité réduite à la récompense) est une caractéristique déterminante des troubles dépressifs chez l'homme. Nous avons également examiné les effets de la surexpression striatique de ΔFosB ou de la kétamine antagoniste du N-méthyl-D-aspartate, qui favorisent la résilience, sur les altérations de la fonction de récompense et de l’interaction sociale induites par la CSDS.

Méthodologie

Nous avons utilisé l'auto-stimulation intracrânienne (ICSS) pour quantifier les changements de la fonction de récompense induits par la CSDS. Des souris ont été implantées avec des électrodes hypothalamiques latérales (LH) et les seuils ICSS ont été mesurés à la suite de chacune des sessions CSN quotidiennes 10 et pendant une période de récupération par 5. Nous avons également examiné si l'administration aiguë de kétamine (2.5 – 20 en mg / kg, par voie intrapéritonéale) annule les effets induits par la CSDS sur la récompense ou, chez des souris séparées, une interaction sociale.

Resultats

CSDS a augmenté les seuils ICSS, indiquant une diminution de l’impact enrichissant de la stimulation de la LH (anhédonie). Cet effet a été atténué chez les souris surexprimant ΔFosB dans le striatum, ce qui correspond aux actions pro-résilientes de ce facteur de transcription. Des doses élevées mais non faibles de kétamine administrées après la fin du traitement par CSDS ont atténué l'évitement social chez les souris vaincues, bien que cet effet ait été transitoire. La kétamine n'a pas bloqué l'anhédonie induite par la CSDS dans le test ICSS.

Conclusions

Nos résultats démontrent que la CSDS déclenche une anhédonie persistante et confirment que la surexpression de ΔFosB produit une résilience au stress. Ils indiquent également que la kétamine aiguë ne parvient pas à atténuer l'anhédonie induite par la CSDS malgré la réduction d'autres anomalies comportementales liées à la dépression.

Mots clés: défaite, stress, anhédonie, auto-stimulation intracrânienne (ICSS), interaction sociale, kétamine, antidépresseur

INTRODUCTION

Le stress chronique est impliqué dans l’étiologie et la physiopathologie de l’anxiété et des troubles dépressifs (-). Bien que ces troubles soient de plus en plus répandus () et ont tendance à être persistante et résistante aux traitements actuels (,), les mécanismes par lesquels le stress les déclenche restent mal compris (). La validation des modèles de dépression est cruciale pour mieux comprendre les conséquences du stress, élucider la neurobiologie des troubles affectifs et développer de nouveaux traitements anti-stress et antidépresseurs.

Les modèles animaux de dépression reposent sur leur capacité à imiter ou à produire les principaux symptômes du trouble chez l'homme, y compris l'évitement social et l'anhédonie (sensibilité réduite à la récompense) (,). Le stress social de défaite chronique (CSDS) est un modèle de plus en plus utilisé qui exploite la pertinence éthologique de l'agression territoriale (,) et produit ces symptômes essentiels évalués par des tests quantifiant l’interaction sociale et la préférence pour le saccharose et d’autres avantages naturels (-). De plus, les effets de la CSDS sont inversés par l'administration chronique mais non aiguë de fluoxétine ou d'imipramine (,,), antidépresseurs standard largement utilisés pour traiter les troubles dépressifs chez l’homme. En revanche, les médicaments anxiolytiques standard sont inefficaces (). On considère donc que la CSDS a une validité conceptuelle, faciale et prédicative (). Cependant, il a été suggéré que les comportements déclenchés par CSDS s’appuient sur l’anxiété (,), et ce qui est souvent interprété comme une anhédonie dans les tests de préférences pour le saccharose peuvent en réalité refléter une néophobie accrue par l’anxiété.

L’objectif principal des présentes études était d’examiner la capacité de la CSDS à produire l’anhédonie, caractéristique essentielle des troubles dépressifs mais non anxieux (). Nous avons utilisé l'auto-stimulation intracrânienne (ICSS), un paradigme opérant dans lequel des souris s'auto-administrent une stimulation cérébrale électrique gratifiante, pour évaluer directement les effets du CSDS sur la sensibilité à la récompense (,). Le comportement ICSS est atténué chez les rongeurs dans des conditions provoquant des états dépressifs chez l’homme, y compris le sevrage du médicament (-), stress léger et imprévisible et chronique (,) et l'administration d'agonistes des récepteurs kappa-opioïdes (,). Plus précisément, ces traitements augmentent la fréquence seuil à laquelle la stimulation prend en charge la réponse, indicateur de l’anhédonie (). En outre, le paradigme ICSS permet d’étudier les modifications induites par la manipulation de la sensibilité aux récompenses au fil du temps et est insensible aux facteurs liés à l’anxiété et à la satiété qui confondent d’autres paradigmes utilisés pour évaluer le fonctionnement du système de récompense (préférence pour le saccharose, sexe, drogues). abuser de) ().

Parallèlement, nous avons examiné la capacité de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA (), afin d’atténuer les effets de la CSDS sur l’évitement social et les seuils ICSS. Bien que les traitements antidépresseurs classiques aient une efficacité thérapeutique retardée (souvent plusieurs semaines), des études récentes démontrent qu’une dose unique de kétamine peut produire des réponses antidépressives rapides (bien que transitoires) chez les patients déprimés (-) - y compris les patients résistant au traitement (,,,) - et des effets analogues aux antidépresseurs dans de nombreux modèles de dépression (-). Déterminer si les effets thérapeutiques de la kétamine sont accompagnés d’effets amnésiques (perturbateurs de l’apprentissage et de la mémoire) souvent associés aux antagonistes du NMDA (,) ou des effets anxiolytiques (), nous avons examiné les performances dans les tests d’évitement passif et d’élevé plus labyrinthe (EPM). Afin d’évaluer s’il est possible d’atténuer les effets de la CSDS sur l’ICSS, nous avons inclus des études utilisant des souris surexprimant ΔFosB, moins sensibles (résilientes) à la CSDS ().

Matériels et méthodes

Animaux et Drogues

Des souris mâles C57BL / 6J (semaines 6 – 8) ont été achetées auprès de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) et des souris mâles CD1 (reproducteurs à la retraite) auprès de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Des souris mâles bitransgéniques inductibles qui surexpriment ΔFosB ont été générées à partir de croisements de souris NSE-tTA (ligne A) et TetOP-ΔFosB (ligne A11), et entièrement rétrocroisées avec un arrière-plan C57BL / 6J, en utilisant un système d’expression génique régulé par la tétracycline). Les souris AFOSB ont été élevées sur de l'eau contenant de la doxycycline (DOX) (100, µg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), qui réprime l'expression du transgène. Des expériences ont été menées ~ 8 semaines après l’arrêt du traitement par DOX, lorsque l’expression du transgène de ΔFosB est maximale (groupe ΔFosB – ON) (). La moitié des souris sont restées sous DOX pendant toute la durée de l'expérience pour servir de contrôle (groupe contrôle AFOSB). Les souris avaient libre accès à de la nourriture et à de l'eau et étaient maintenues sur un cycle clair / sombre 12-h. Toutes les procédures ont été menées conformément aux politiques des National Institutes of Health et de l’hôpital McLean. La kétamine a été obtenue auprès de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), dissoute dans une solution saline% 0.9 (véhicule) et administrée par voie intrapéritonéale (IP) à 10 ml / kg. Les souris témoins ont reçu les mêmes traitements que les souris vaincues.

Manipulations et tests comportementaux

CSDS a été réalisée comme décrit précédemment (,). Les souris CD1 (résidents) ont été testées pour un comportement agressif cohérent (latences d'attaque <30 sec pour 3 tests de dépistage consécutifs). Sur chacun des 10 jours consécutifs, la souris intrus (vaincue) a été placée dans le foyer d'une souris résidente et soumise à 10 min de stress de défaite sociale. Après la session de défaite, les souris ont été séparées dans la cage avec un diviseur en plexiglas perforé, ce qui a permis une exposition sensorielle protégée continue. Les souris vaincues ont été exposées à un nouveau résident et à une cage chaque jour. Les souris témoins ont été manipulées quotidiennement et logées dans des configurations de cage identiques à celles des souris vaincues, mais en face d'une souris conspécifique. Des cohortes séparées ont été utilisées pour les expériences ICSS et d'interaction sociale (SI).

ICSS a été réalisée comme décrit précédemment (,). En bref, des souris (25 – 30 g) ont été implantées avec des électrodes monopolaires dirigées vers l'hypothalamus latéral (LH). Les souris ont été entraînées à une série décroissante (ou «réussite») d’essais de fréquence de stimulation 15 (journal 0.0510 unités), 4 par jour, au courant effectif minimum. CSDS et les groupes de contrôle avaient des courants minimaux équivalents (~ 75 µA). Les seuils ICSS (Theta-0) ont été calculés à l'aide d'une analyse des moindres carrés d'analyse de meilleur ajustement (,). Une fois que les seuils de base stables ont été établis (+/- 15% pendant plusieurs jours consécutifs 5; BL1-5), les souris ont été soumises à une CSDS pendant trois jours 10 (D1-10). Les souris ont été initialement séparées en deux groupes pour tester si les effets de CSDS sur les seuils ICSS dépendent de l'intervalle de temps entre la session de défaite et le test ICSS: les souris du groupe à intervalle long (LInt) ont été testées dans ICSS ~ 16 après la défaite, alors que les souris du groupe à intervalle court (ShInt) ont été testées en ICSS ~ 6 après la défaite (Figure 1A). Après la CSDS, les souris ont été ramenées dans leurs cages d'origine et testées après la défaite dans ICSS pendant 5 jours (P1-5). Pour les expériences sur la kétamine, les souris ont reçu du véhicule ou de la kétamine (20 en mg / kg) 1 h après la dernière séance de défaite.

Figure 1 

Le stress de défaite sociale chronique (CSDS) augmente les seuils de récompense dans le test d'auto-stimulation intracrânienne (ICSS). (A) Conception expérimentale; LInt = intervalle long (16 h) entre un combat de défaite et le test ICSS, ShInt = intervalle court (6 hr). (B) CSDS augmente ...

Pour évaluer les effets de la kétamine sur l'IS, les souris ont reçu un véhicule, une dose faible (2.5 en mg / kg) ou une dose élevée (20 en mg / kg) de kétamine 24 heures avant le premier jour de CSDS (jour 0) ou 1 heures après la dernière Défaite de session (Day 10). Les souris ont été habituées à l’arène d’interaction en lumière rouge pendant 15 min les jours 8-10 de CSDS. Vingt-quatre heures après la dernière défaite (Day 11), le comportement à l’approche sociale en présence d’un CD-1 inconnu dans une cage métallique a été évalué comme décrit précédemment (, ), avec des modifications mineures. Les scores SI ont été définis comme le temps passé par la souris près d'un enclos contenant un CD-1 (cible sociale) sur une période de 2.5 min par rapport au moment où l'enceinte cible était vide. Parce que les souris témoins passent plus de temps à interagir avec une cible sociale présente, un score SI de 1 (temps égal près de la cible sociale par rapport à un enclos vide) a été utilisé comme seuil: les scores SI> 1 étaient considérés comme «résistants au stress» et les scores < 1 étaient considérés comme «sensibles au stress» (). La ségrégation des souris vaincues en sous-populations vulnérables et résilientes est étayée par des analyses comportementales, neurobiologiques et électrophysiologiques approfondies (,).

Le conditionnement d'évitement passif a été réalisé dans un appareil de système d'évitement Gemini (San Diego Instruments, San Diego CA), comme décrit précédemment () avec des modifications mineures. Au cours de leur entraînement, les souris ont été soumises à une acclimatation min 1 dans le compartiment clair avant leur accès au compartiment sombre. Une fois le croisement réalisé dans le compartiment sombre, les souris ont été conditionnées avec deux chocs au pied 2 sec (inéluctables) consécutifs (0.2 mA), suivis d'un délai d'attente 1 min. Les souris ont reçu soit du véhicule, soit de la kétamine (20, mg / kg) 1 h après le conditionnement. Les latences de passage ont été mesurées 24 quelques heures plus tard. Pour évaluer les effets de notre kétamine sur le comportement anxieux, une cohorte distincte de souris a reçu soit le véhicule, soit la kétamine (20 mg / kg) 24 avant le test de MPE. Les souris ont été placées au centre d'un labyrinthe plus élevé (chaque bras mesure 33 cm de long et 5 cm de large, les bras opposés de 2 étant fermés par des murs hauts de 16.5, le labyrinthe s'élevant de 81 au sol) et autorisés à explorer pour 5 min. .

Analyses statistiques

Une analyse de variance à deux et trois voies répétées a été réalisée pour les données CSDS, ICSS et d'évitement passif. Des analyses de variance significatives ont ensuite été analysées à l'aide de tests post-hoc de Bonferroni. Les effets de la kétamine sur l'IS ont été analysés avec des contrastes pré-planifiés (tests de Bonferroni) entre des souris témoins et des souris vaincues dans chaque groupe de traitement, sur la base d'un test spécifique. a priori hypothèse que le traitement à la kétamine atténuerait un comportement dépressif chez les souris vaincues. Les effets sur le comportement de la MPE ont été analysés à l'aide du test t de Student. Les tests SI et EPM ont été enregistrés sur bande vidéo et notés par des évaluateurs aveugles des conditions de traitement.

RÉSULTATS

Les effets de la défaite sociale sur les seuils ICSS ont été évalués après chaque épisode de défaite, ce qui nous a permis de suivre l'évolution de la réactivité dans l'ensemble du schéma thérapeutique de la CSDS (Figure 1A, B). Les données LInt et ShInt sont présentées ensemble pour faciliter la comparaison côte à côte des effets de durée d’intervalle sur les seuils ICSS (Figure 1B, C). Les effets de CSDS sur les seuils ICSS dépendaient du groupe [F (2,22) = 13.53, p<0.001] et jour [F (15,330 2.98) = XNUMX, p<0.001], avec une interaction du groupe marginal X jours (p= 0.054). CSDS a significativement augmenté les seuils ICSS moyens (exprimés en% de base) chez les souris vaincues pour LInt et ShInt par rapport aux témoins le deuxième jour de la défaite (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). Les souris ShInt avaient des seuils plus élevés que les souris LInt uniquement sur P1 (p<0.05) (Figure 1B). Une faible proportion de souris était résiliente aux effets de la CSDS sur l'anhédonie dans ICSS (non présentée), ce qui concorde avec les conclusions d'autres tests (). Comme il n'y avait pas de différences globales dans les seuils ICSS entre les souris de contrôle des groupes LInt et ShInt (données non présentées), ces données ont été consolidées. Lorsque les données sont exprimées sous la forme de moyennes uniques pour BL1-5, D1-10 et P1-5 pour chaque groupe, les effets de CSDS sur les seuils ICSS dépendaient de la défaite [F (2,22) = 9.68, p<0.01], jour [F (2,44) = 21.57, p<0.001], et une interaction défaite X jours [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figure 1C). Les comparaisons au sein des groupes ont révélé que les seuils ICSS étaient augmentés chez les souris vaincues pour LInt et ShInt sous D1-10 et P1-5 par rapport à BL1-5 (p<0.001). Des comparaisons entre groupes ont révélé que les seuils ICSS étaient significativement augmentés chez les souris LInt et ShInt vaincues à J1-10 (p<0.001), et chez les souris ShInt vaincues sur P1-5 (p<0.01), par rapport aux témoins (Figure 1C). Les données brutes provenant de souris de contrôle représentatives et vierges (LInt) illustrent comment CSDS peut provoquer un décalage vers la droite des fonctions fréquence-fréquence ICSS sur D1-10 par rapport à BL1-5 (Figure 1D).

Parce que les souris qui surexpriment de manière inductible ΔFosB dans les régions striatales sont résilientes à la CSDS () et des conditions de stress (), nous avons émis l’hypothèse que les souris ΔFosB-ON, mais pas les souris ΔFosB-Control, seraient résilientes aux effets de CSDS sur les seuils ICSS. Lorsque les données sont exprimées sous forme de moyennes uniques pour BL1-5, D1-10 et P1-5 pour chaque groupe, les effets de la surexpression de ΔFosB sur les modifications des seuils ICSS induites par CSDS dépendaient du traitement par DOX [F (1,4) = 13.25]. p<0.05], jour [F (2,8) = 23.89, p<0.001], et une interaction de traitement DOX X jours [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figure 2). CSDS a augmenté les seuils ICSS chez les souris ΔFosB-Control sur D1-10 et P1-5 par rapport à BL1-5 (p<0.001) et sur D1-10 et P1-5 par rapport aux souris ΔFosB-ON (p<0.05), tandis que les souris ΔFosB-ON étaient résistantes aux effets anhédoniques du CSDS. La surexpression de ΔFosB n'a eu aucun effet sur les courants minimaux, confirmant que l'augmentation de ΔFosB elle-même n'affecte pas la sensibilité à la stimulation de la LH ().

Figure 2  

La surexpression inductible de ΔFosB dans le striatum bloque les effets anhédoniques de CSDS dans le test ICSS. Les souris ΔFosB-Control (n = 3), mais non les souris ΔFosB-ON (n = 3) testées 8 plusieurs semaines après l'arrêt de la DOX, présentent des augmentations des seuils ICSS ...

La CSDS a provoqué l’évitement social chez des souris vaincues traitées avec un véhicule ou avec une faible dose de kétamine (2.5 mg / kg) (p's<0.05) mais pas chez les souris vaincues traitées avec une dose élevée de kétamine (20 mg / kg) (Figure 3A) il y avait un effet principal du groupe [F (1,60) = 15.75, p<0.001], mais aucun effet principal de l'interaction dose ou dose X groupe. Un graphique des scores SI individuels pour les souris vaincues montre qu'un petit nombre de souris traitées avec un véhicule (n = 3/12) ou une faible dose de kétamine (n = 2/10) ont fait preuve de résilience, alors qu'une plus grande proportion de souris traitées avec une forte dose de kétamine (n = 8/11) a fait preuve de résilience (Figure 3A, insérer). Il n’ya pas eu de différence significative entre la distance parcourue et la vitesse au cours du test SI (Figure 3B, C). Les souris ont été réanalysées 1 une semaine plus tard pour déterminer si les effets analogues à ceux des antidépresseurs de la dose élevée de kétamine, tels que mesurés dans le test SI, étaient persistants. Les souris vaincues ayant reçu le véhicule et les souris vaincues ayant reçu de la kétamine (20 kg / kg) ont fait preuve d'évitement social lors du nouveau test de 1 une semaine plus tard (véhicule: p<0.001, kétamine: p<0.05) (Figure 3D) il y avait un effet principal du groupe [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], mais aucun effet principal de l'interaction dose ou dose X groupe. Une administration unique de kétamine (20 mg / kg) 24 heures avant le premier jour de CSDS n'a pas atténué l'évitement social. Le CSDS a produit un évitement social chez les souris vaincues traitées précédemment avec un véhicule ou une dose élevée de kétamine (20 mg / kg) (p's<0.05) (Figure 3E) il y avait un effet principal du groupe [F (1,21) = 1.57, p<0.001], mais aucun effet principal de l'interaction dose ou dose X groupe.

Figure 3  

La kétamine atténue l'évitement social induit par la CSDS. (A) Une dose élevée (20 en mg / kg) mais non faible (2.5 en mg / kg) de kétamine administrée à 1 une heure après la dernière défaite (Day 10) atténue l'évitement social chez les souris défaites. Encadré: scores SI individuels chez les souris vaincues ...

Pour déterminer si les effets amnésiques de cette dose sur les effets de la kétamine sur l'évitement social induit par la CSDS pourraient être dus, nous avons comparé la rétention de mémoire pour l'évitement passif dans une cohorte distincte de souris véhicule et de souris traitées à la kétamine. Toutes les souris présentaient des latences de passage accrues le jour du test de rétention de la mémoire [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figure 4A). Il n'y a pas eu d'effet principal du traitement sur la rétention de la mémoire de peur [F (1,28) = 0.14, ns] ni sur l'interaction de traitement au jour X [F (1,28) = 0.24, ns]. Dans l’EPM, il n’existait aucune différence entre les souris traitées avec le véhicule et celles traitées à la kétamine dans le temps ouvert (t () = 0.61, ns) (Figure 4B) ou nombre d'entrées de bras ouvert (t () = 0.34, ns) (non représenté).

Figure 4  

(A) La kétamine, à la dose efficace (20 mg / kg) utilisée dans le test du SI, n’interfère pas avec la rétention de la peur de la mémoire dans le test d’évitement passif. Toutes les souris, quel que soit le traitement avec le véhicule ou la kétamine 1 hr après le jour de formation, évitent de pénétrer dans la ...

Les souris ont reçu de la kétamine ou un véhicule après la dernière défaite et ont poursuivi les tests ICSS après le traitement (D10, P1-5). Les seuils ICSS obtenus les jours précédant le traitement (D1-9) ont été compilés pour chaque groupe. Les seuils de D10 et de P1-5 ont été analysés pour évaluer les effets temporels de la kétamine. La même dose de kétamine (20 en mg / kg) qui atténuait l'évitement social chez les souris vaincues lors du test SI n'a pas atténué l'anhédonie dans le test ICSS (Figure 5) il y avait un effet principal du groupe [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], mais aucune interaction significative de traitement de groupe X X jours. Les placements d'électrodes ICSS étaient impossibles à distinguer de ceux décrits précédemment ().

Figure 5  

La kétamine (20 en mg / kg) administrée à la suite de la dernière défaite ne bloque pas les effets anhédoniques de la CSDS lors du test ICSS sur D1 ou P10-1. Le fond gris représente les seuils obtenus après traitement. Les souris ont été vaincues pendant plusieurs jours 5 (calendrier suivant) ...

DISCUSSION

CSDS produit l'anhédonie dans le paradigme ICSS chez la souris. Plus précisément, nous montrons que la CSDS diminue l’impact enrichissant de la stimulation de la LH, mesuré par l’élévation des seuils ICSS (), avec des effets persistants jusqu’à 5 jours après CSDS. Ces résultats sont globalement cohérents avec ceux d’études antérieures sur le rat () et les hamsters (), qui a utilisé d'autres méthodologies pour quantifier la force de la récompense de stimulation du cerveau. Comme prévu sur la base de travaux antérieurs (), qui ont démontré que les souris surexprimant ΔFosB sont résistantes au développement d'évitement social et de déficits de préférence en saccharose, nous avons constaté que les souris étaient également résistantes aux effets de la CSDS induisant l'anhédonie du test ICSS. De plus, nous avons examiné les propriétés de la kétamine, analogues à des antidépresseurs, dans le paradigme CSDS. Le traitement à la kétamine aigu chez des souris vaincues a atténué le risque d'évitement social lors du test SI. Cet effet aigu est remarquable étant donné que des effets similaires ne sont observés qu'après un traitement chronique par la fluoxétine ou l'imipramine (,). Cependant, la kétamine aiguë n'a eu aucun effet sur l'anhédonie lors du test ICSS. Nos résultats complètent les travaux antérieurs qui montraient que CSDS diminuait la préférence pour les récompenses naturelles (,,), et indiquent que l’ICSS est une méthode sensible, fiable et quantifiable de détection des effets anhédoniques de la CSDS au fil du temps chez la souris. Les résultats démontrent également que la kétamine a des effets rapides analogues à ceux des antidépresseurs sur certaines anomalies comportementales induites par la CSDS, mais pas toutes.

Dans le paradigme CSDS, les souris sensibles présentent des déficits en préférences en saccharose qui sont souvent interprétés comme de l'anhédonie. Cependant, de nombreux facteurs compliquent l'utilisation des tests au saccharose en tant que mesure de l'anhédonie. Premièrement, ils manquent de fiabilité: on a signalé que CSDS était en baisse (-), augmenter (,) ou n'ont aucun effet (,) de préférence au saccharose, avec des divergences similaires signalées selon le paradigme du stress chronique léger (,). Deuxièmement, les tests de saccharose peuvent être confondus avec la nouveauté de la solution de saccharose, dans la mesure où les facteurs de stress chroniques peuvent causer la néophobie (,). Enfin, leur pertinence traductionnelle n’est pas claire, car il n’ya pas de différence de préférence pour les solutions sucrées entre les personnes atteintes d’un trouble dépressif majeur et les témoins sains (,), et la dépression et le stress chronique peuvent entraîner à la fois une perte ou un gain de poids (,-). Ces facteurs suggèrent que les tests de préférence et de consommation de saccharose seuls ne représentent pas une approche valable pour évaluer l'anhédonie. Bien que nos études ICSS n'indiquent pas si ces tests liés au saccharose reflètent une fonction de récompense, elles confirment que la CSDS produit effectivement de l'anhédonie.

L'un des avantages du test ICSS est qu'il permet de mesurer au jour le jour la fonction de récompense, permettant ainsi une analyse précise de la quantité de CSDS requise pour produire de l'anhédonie. Des tests répétés ne sont pas réalisables dans les tests de préférence SI ou de saccharose, car l'expérience peut affecter les résultats. Nous démontrons ici que CSDS commence à élever de manière significative les seuils ICSS dès la deuxième session de défaite. Les seuils sont restés élevés tout au long de la période couverte par la CSDS et jusqu'à une semaine après sa résiliation, ce qui témoigne d'une anhédonie persistante. Ces seuils d’élévation correspondent aux effets d’autres traitements pro-dépressifs, notamment le stress chronique imprévisible (,), sevrage médicamenteux (-) et des agonistes des récepteurs kappa-opioïdes (,). Bien que les seuils chez les souris témoins soient restés stables au cours de D1-10, les élévations nominales au cours de P1-5 peuvent être dues à une idiosyncratie du plan expérimental. Plus précisément, les souris de contrôle ont été logées dans un séparateur par rapport à un conspécifique pendant D1-10, mais (comme tous les sujets) ont été isolées socialement pendant P1-5. Il est établi que l'isolement social de rongeurs adultes produit des signes liés à l'anhédonie ().

Fait important, nous démontrons qu'il est possible d'atténuer l'anhédonie induite par la CSDS dans le test ICSS. Souris surexprimant ΔFosB dans les neurones épineux moyens du type D1 du striatum () sont moins sensibles aux augmentations de seuils ICSS induites par CSDS. Cela concorde avec les précédents rapports selon lesquels ils sont également moins sensibles à l’évitement social induit par les SDSC () et au seuil d'augmentation des effets de U50488, un agoniste des récepteurs kappa-opioïdes connu pour produire une dysphorie (). La capacité de la surexpression de ΔFosB à bloquer les effets anhédoniques des agonistes du CSDS et du KOR suggère un chevauchement potentiel des mécanismes moléculaires, comme proposé précédemment,). Un mécanisme possible par lequel ΔFosB peut induire une résistance au stress est via l’induction de GluR2 dans le noyau accumbens (NAc), ce qui atténue le tonus glutamatergique. (). Bien que les souris AFSB-Control présentent des augmentations plus importantes des seuils ICSS par rapport à celles observées chez les souris C57BL / 6J, cela peut être dû à un fond différent des souches fondatrices; souris ΔFosB-Control sont également plus sensibles à l’évitement social induit par CSDS ().

Il est possible que les effets douloureux aigus de la CSDS contribuent à l’élévation des seuils ICSS, étant donné que la douleur aiguë peut augmenter les seuils ICSS (). Il semble peu probable que les augmentations de seuil ICSS observées soient uniquement dues à la douleur, et ce pour plusieurs raisons. Premièrement, l’exposition à des stimuli stressants, y compris la CSDS, produit souvent une analgésie induite par le stress (,). Deuxièmement, les seuils ICSS sont restés élevés après la fin de la défaite, ce qui indique que les effets de la CSDS sont prolongés et indépendants de la douleur aiguë. Troisièmement, les souris qui assistent à des séances de défaite sociale «témoins» présentent des comportements dépressifs malgré l’absence de contact physique (). Enfin, la CSDS n’a pas réussi à produire de l’anhédonie chez des souris surexprimant ΔFosB dans le striatum, où elle favorise la résilience au stress (). Les présents résultats suggèrent que CSDS produit des adaptations dans les voies de récompense du cerveau (,,,) qui aboutissent au phénotype anhédonique.

Bien que les antidépresseurs standard puissent inverser les effets comportementaux de la CSDS, un traitement chronique est nécessaire (,). La kétamine aiguë ayant des effets antidépresseurs rapides chez l’homme (-), nous avons évalué si un traitement à la kétamine en phase aiguë annule les effets de la CSDS chez la souris. Nous avons constaté qu'une dose unique de kétamine (20 en mg / kg, IP) provoque des effets rapides de type antidépresseur (~ 24 heures) lors du test SI après exposition à la CSDS. Cela concorde avec de nombreuses études décrivant les effets rapides (en quelques heures) des doses subanesthésiques de kétamine chez l’homme (-), même chez les patients présentant une dépression résistante au traitement (,,,). La kétamine a également des effets rapides analogues à ceux des antidépresseurs chez d'autres modèles animaux, notamment le test de la nage forcée (FST) et le test de suspension de la queue (TST) (,,,,,,), paradigme de l'impuissance acquise (,,), et paradigme de stress modéré chronique (,,). Ni la CSDS ni la kétamine aiguë n'ont affecté l'activité locomotrice, un facteur important pour exclure des effets non spécifiques sur la puissance motrice globale pouvant compliquer l'interprétation des données. Considérant que la kétamine produit des effets amnésiques chez les rongeurs (,), nous avons évalué la possibilité que la kétamine interfère avec l’apprentissage et la mémoire liés au stress. Conforme aux travaux antérieurs (), nous avons constaté que le test d'évitement passif n'interférait pas avec 20 mg / kg de kétamine, ce qui suggère que les effets analogues à ceux du antidépresseur du médicament dans nos études ne sont pas dus à une altération de la mémoire. Nous montrons en outre que le traitement à la kétamine aigu qui réduit l’évitement social n’affecte pas le comportement dans le MPE, bien que les rapports antérieurs ne soient pas concluants (,). Ensemble, nos résultats suggèrent que les effets de la kétamine dans le test de l'IS peuvent être différenciés des effets sur l'apprentissage et la mémoire ou l'anxiété.

Fait intéressant, une seule injection de 20 en mg / kg de kétamine 24 heure avant le premier jour de CSDS n’a eu aucun effet sur l’évitement social, ce qui suggère une incapacité à empêcher le développement d’adaptations répétées induites par le stress, du moins avec cette dose unique. En outre, les effets de la kétamine analogues à des antidépresseurs dans le test SI n'étaient pas persistants: les souris ont été testées à nouveau par 1 une semaine plus tard ne montraient pas d'atténuation continue de l'évitement social induit par la CSDS. Ce résultat est globalement conforme aux études cliniques indiquant que les patients qui répondent à la kétamine aiguë présentent souvent une rechute en quelques jours (,,) et avec des rapports précliniques d’effets de la kétamine analogues à des antidépresseurs, aigus mais non persistants, chez les souris FST et TST (,,), bien que des effets persistants aient également été rapportés (,,,). Ces différences peuvent être dues à l'intensité ou au type de stress (par exemple, stress social versus FST ou TST) ou à des différences de contrainte (). Un traitement répété à la kétamine peut être nécessaire pour induire des effets persistants fiables. Un traitement répété à la kétamine chez le rat était récemment nécessaire pour produire un phénotype résistant durable dans le paradigme du stress chronique imprévisible (). De plus, il a été démontré que l’administration chronique de kétamine induit des effets analogues à ceux des antidépresseurs à des doses qui ne sont pas extrêmement efficaces (). Il a été rapporté que des perfusions répétées chez des patients présentant une dépression réfractaire au traitement pourraient entraîner une réponse antidépressive plus soutenue par rapport à une perfusion unique (-). Cependant, l’utilisation généralisée de la kétamine à des fins thérapeutiques peut être limitée par la responsabilité en cas d’abus et par d’autres effets secondaires (-). La caractérisation chronologique des effets de la kétamine dans des modèles animaux peut aider à optimiser les schémas thérapeutiques cliniques.

En dépit de ses effets sur l’évitement social, la kétamine aiguë n'a pas réussi à bloquer les effets anhédoniques de la CSDS dans le test ICSS. Cela était inattendu compte tenu des rapports antérieurs selon lesquels la kétamine inverserait la diminution de la préférence pour le saccharose liée au stress (,) et augmente l’efflux de dopamine dans le NAc (), effet souvent associé à une humeur élevée (). À notre connaissance, il n’existe aucun rapport sur la capacité des antidépresseurs classiques à inverser les effets de la CSDS sur l’ICSS. Nous ne pouvons exclure la possibilité que le traitement à la kétamine puisse inverser l'anhédonie induite par la CSDS dans le test ICSS en utilisant d'autres schémas thérapeutiques (doses différentes, administration répétée, par exemple) ou des souches de souris, bien que ces études débordent le cadre du présent rapport, compte tenu du nombre de permutations dans la conception expérimentale. Toutefois, les études chez l'animal impliquant une administration répétée de kétamine peuvent avoir une valeur limitée pour comprendre pourquoi le médicament est cliniquement efficace après une administration aiguë chez l'homme ().

CSDS induit également des comportements analogues à l’anxiété, tels que mesurés dans des essais exploratoires tels que le labyrinthe surélevé ou en plein champ (,). Cependant, une caractéristique importante du paradigme CSDS est qu’il peut distinguer ces mesures analogues à l’anxiété de signes plus dépressifs tels que l’évitement social ou les déficits de préférences en saccharose. Plus précisément, les déficits d’évitement social et de préférence en saccharose sont traités efficacement avec des antidépresseurs classiques, mais non des anxiolytiques (). De plus, les souris présentant un phénotype résistant (c’est-à-dire sans déficit d’évitement social et de déficit en préférences en saccharose) présentent des niveaux équivalents de comportement analogue à celui de l’anxiété (), comme chez les souris qui surexpriment ΔFosB (). De même, nous montrons que la kétamine aiguë (20 mg / kg) a affecté une dimension du comportement dépressif (évitement social), mais pas d’autres (anhédonie, anxiété, apprentissage et mémoire), ce qui suggère que ces comportements représentent des domaines distincts régis par des domaines distincts mais se chevauchant circuits dans le cerveau (). Les mécanismes moléculaires par lesquels la kétamine produit ces effets analogues à ceux des antidépresseurs ne sont pas bien compris, mais ils pourraient impliquer des altérations de la fonction du glutamate ou de la synthèse des protéines dans les régions du cerveau, y compris l'hippocampe et le cortex frontal (,,,).

Remerciements

Cette recherche a été financée par des subventions des instituts nationaux de la santé (MH063266 à WC; R01MH51399 et P50MH096890 à RJE; MH090264 à SJR). RJD a été soutenu par une subvention de formation (T32MH020017) de l'Institut national de la santé.

Notes

 

INFORMATIONS FINANCIÈRES

Les auteurs ne signalent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.

 

 

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

 

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