Différences chez les rats présentant une réactivité comportementale élevée ou faible dans un nouvel environnement (2014)

Behav Brain Res. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Jun 5.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

Behav Brain Res. 2014 Apr 1; 262: 101 – 108.

Publié en ligne 2014 Jan 7. est ce que je:  10.1016 / j.bbr.2013.12.014

PMCID: PMC4457313

NIHMSID: NIHMS554276

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Abstrait

Cette étude a permis de déterminer les effets de l’administration de nicotine chez les adolescents sur les préférences alcooliques chez les rats présentant une réactivité comportementale élevée ou faible à un nouvel environnement, et de déterminer si la nicotine avait modifié ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le cortex préfrontal (PFC) immédiatement après après que les rats aient atteint l'âge adulte.

Les animaux ont été caractérisés comme présentant une activité locomotrice élevée (HLA) ou faible (LLA) dans le nouveau champ ouvert le jour après la naissance (PND) 31 et ont reçu des injections de solution saline (0.9%) ou de nicotine (0.56 mg base libre / kg) de PND 35. –42. La préférence de place conditionnée induite par l'éthanol (CPP) a été évaluée sur PND 68 après le conditionnement par 8 dans un paradigme biaisé; ΔFosB a été mesuré sur PND 43 ou PND 68. Après l'exposition à la nicotine chez les adolescents, Les animaux HLA ont présenté un CPP lorsqu'ils ont été conditionnés avec de l'éthanol; Les animaux LLA n'ont pas été affectés. En outre, l'exposition des adolescents à la nicotine pendant les jours 8 a augmenté les niveaux de ΔFosB dans les régions limbiques chez les rats HLA et LLA, mais cette augmentation n'a persisté à l'âge adulte que chez les animaux LLA.

Les résultats indiquent que l'exposition des adolescents à la nicotine facilite l'établissement d'un CPP à l'éthanol chez les rats HLA et que des élévations prolongées de ΔFosB ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour l'établissement d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte. Ces études soulignent l'importance d'évaluer le phénotype comportemental lors de la détermination des effets comportementaux et cellulaires de l'exposition à la nicotine chez les adolescents.

Mots clés: Addiction, Adolescent, ΔFosB, éthanol, nicotine, récompense

1. Introduction

De nombreuses études ont montré qu'une recherche et une exploration élevées sont associées à une sensibilité accrue à la récompense du médicament [1-8]. Il a été démontré que les adolescents manifestaient plus de recherche et d'exploration que les adultes [9-11], et plusieurs rapports démontrent que les adolescents sont plus susceptibles que les adultes de devenir toxicomanes lorsqu'ils commencent à consommer de la drogue [12-18]. Ainsi, les adolescents peuvent être plus susceptibles aux effets renforçants et enrichissants des drogues maltraitées, et les adolescents ayant un profil de recherche de sensations fortes peuvent représenter la population la plus vulnérable.

Les deux drogues les plus couramment utilisées par les adolescents sont la nicotine et l'alcool [19, 20], et les preuves suggèrent que la consommation de nicotine affecte la consommation d’alcool. Les comportements liés au tabagisme et à la consommation sont souvent associés, la fréquence de l'un ou l'autre comportement étant associée à la fréquence de l'autre [21]. Grant [22] ont rapporté que près de 29% des personnes qui commencent à fumer avant l'âge de 14 deviennent des personnes dépendantes de l'alcool et 8% des problèmes d'alcool au cours de leur vie. En outre, 19% des personnes qui commencent à fumer entre 14 et 16 deviennent des personnes dépendantes de l’alcool, 7% passant de l’alcool à l’abus. Fait intéressant, les personnes qui ne commencent pas à fumer avant l'âge de 17 sont deux fois moins susceptibles de devenir dépendantes de l'alcool ou de devenir toxicomanes. Ainsi, le tabagisme précoce est un puissant facteur de prédiction de la consommation au cours de la vie, de la dépendance à l'alcool et de l'abus d'alcool [22].

Il a été démontré que l’exposition des adolescents à la nicotine augmentait les effets bénéfiques de plusieurs médicaments chez les animaux de laboratoire adultes, notamment la nicotine, la cocaïne et le diazépam [23-26]. De plus, Riley et al. [27] ont démontré que l'administration de nicotine à des souris à l'adolescence, mais non à l'âge adulte, augmentait la sensibilité au sevrage de l'éthanol mesurée à l'âge adulte, et a suggéré que l'adolescence représente une période critique de sensibilité à la nicotine entraînant des modifications du cerveau qui persistent à l'âge adulte. Cette idée est soutenue par plusieurs études démontrant que l'exposition des adolescents à la nicotine conduit à un état anxiogène à l'âge adulte [28-30]. Il est possible que les altérations persistantes consécutives à l'exposition à la nicotine chez les adolescents impliquent le facteur de transcription ΔFosB, qui s'est avéré induire une sensibilisation persistante de la voie mésolimbique et une sensibilité accrue aux propriétés de motivation de plusieurs drogues, y compris l'alcool [31-34], et dont la surexpression dans le système limbique améliore les préférences en matière de médicaments [31, 35]. Fait intéressant, les animaux adolescents présentent des augmentations plus importantes que les adultes de ΔFosB dans le noyau accumbens (NAcc) en réponse à l’administration de cocaïne ou d’amphétamine [36]; l'effet de l'administration de nicotine pendant l'adolescence sur ΔFosB n'a pas été étudié. Étant donné que les animaux adolescents présentent une régulation accrue de ΔFosB par rapport aux adultes en réponse à des drogues maltraitées, ils peuvent être plus sensibles aux stimuli gratifiants à la suite d'expositions répétées que les adultes exposés de la même manière. Cette idée est étayée par des études indiquant que les rats adolescents qui établissent une préférence de lieu conditionnée (CPP) induite par la nicotine après des injections de 4 présentent une augmentation de l'immunoréactivité de FosB (le variant d'épissage de ΔFosB n'a pas été spécifiquement mesuré) dans la région tegmentale ventrale (VTA), Le NAcc et le cortex préfrontal (PFC) immédiatement après un test comportemental [37].

Il est prouvé que l’adolescence est une période de recherche accrue de sensations et de consommation de drogue pour la première fois, que la consommation de nicotine est liée à une consommation accrue d’éthanol et qu’une sensibilité accrue aux drogues faisant l’usage est associée à une accumulation de ΔFosB [31], l’impact de l’exposition des adolescents à la nicotine sur les niveaux de ΔFosB et ses conséquences à long terme sur la récompense de l’éthanol ne sont pas clairs. Par conséquent, cette étude: 1) a déterminé les effets de l’administration de nicotine chez les adolescents sur les préférences alcooliques chez les rats adultes caractérisés pendant leur adolescence par leur réactivité comportementale à un nouvel environnement, à savoir une activité locomotrice élevée ou faible; et 2) ont déterminé si la nicotine avait modifié le ΔFosB dans le striatum ventral (vStr) et le PFC de ces animaux immédiatement après l'administration à l'adolescence ou après que les rats aient atteint l'âge adulte.

2. Méthodes

2.1 Matériaux

L'éthanol a été obtenu auprès de AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Tous les autres réactifs ont été achetés chez Sigma-Aldrich Life Sciences (St Louis, MO) sauf indication contraire.

Sujets 2.2

Les progénitures mâles et femelles (n = 89) de rates gravides chronométrées (n = 10) ont été utilisées comme sujets; le jour de la naissance était défini comme le jour postnatal 0 (PND 0). Pour assurer un développement similaire à travers les portées, toutes les portées ont été réduites en chiots 10 – 12 (5 – 6 mâles / 5 – 6 femelles) sur PND 1 et ont été hébergées avec leurs mères respectives jusqu'à ce que PND 21, où les animaux étaient logés dans les groupes de même sexe de 3 dans des cages en polypropylène standard avec une literie en épi de maïs. Tous les animaux ont été hébergés à l’université du sud de la Floride dans un vivarium à température et humidité contrôlées sur un cycle lumière-obscurité 12: 12-hr (7 am / 7 pm). Des expériences ont été menées pendant la phase de lumière et le soin et l'utilisation des animaux ont été conformes aux directives du Comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux et du Guide des instituts nationaux de santé pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire. Conformément à ces directives, les expériences ont utilisé le plus petit nombre d’animaux par groupe nécessaire pour obtenir des données utiles.

Caractérisation 2.3 de la réactivité comportementale dans un nouvel environnement

L'activité locomotrice a été utilisée pour caractériser la réactivité comportementale de rats dans un nouvel environnement. Pour ce faire, sur PND 31, les animaux ont été retirés de leur cage d'origine et placés dans une arène circulaire (100 cm de diamètre) sous éclairage modéré (20 lux) pour 5 min. La distance totale parcourue (TDM) a été enregistrée automatiquement avec une caméra vidéo et analysée à l'aide du logiciel EthoVision (Noldus Information Technology, Leesburg, VA) comme décrit [38]. Les animaux ont été classés comme présentant une activité locomotrice élevée (HLA) ou faible (LLA) dans le nouveau champ ouvert en utilisant une stratégie de scission médiane, les premiers présentant une activité dans les pourcentages 50 supérieur et inférieur, par rapport aux 50 inférieurs. petits compagnons [4].

Injections de nicotine 2.4

Les animaux ont reçu des injections (sc) de solution saline tamponnée au phosphate (PBS, 0.9%) ou de bitartrate d'hydrogène nicotinique dans du PBS (mg de 0.56 base libre / kg) une fois par jour pendant 4 ou 8 à partir du jour XD 35. Il a été démontré que cette dose de nicotine augmentait en réponse aux stimuli conditionnés [39, 40] et augmenter les points d'arrêt pour une réponse renforcée [41] indiquant qu'il est enrichissant et enrichissant et qu'il a été utilisé dans une étude antérieure sur des adolescents [38]. Pour chaque injection, les animaux étaient transportés dans leur cage domestique vers une salle d'opération faiblement éclairée, placés dans une nouvelle cage doublée d'une litière fraîche, injectés et ramenés dans leur cage d'origine.

Préférence de place conditionnée (CPP) 2.5

Pour mesurer le CPP, les rats ont reçu des injections de nicotine provenant de PND 35 – 42 et 18 jours après la dernière injection de nicotine, le 60 de PND (animaux = n = 40; 4-5 par groupe) a été autorisé à accéder librement à deux chambres de Plexiglas interconnectées. (chaque chambre: 21 cm de largeur × 18 cm de longueur × 21 cm de hauteur) contenant des repères visuels distincts (bandes noires et blanches verticales ou horizontales) et tactiles (revêtements de sol en caoutchouc ou en papier abrasif) pendant trois intervalles 5 minimum. Le temps moyen passé de chaque côté de l'appareil a été utilisé pour déterminer la préférence de chambre de base pour chaque animal. Bien que chaque animal ait montré une préférence latérale au départ, il n’y avait aucune tendance dans la population à préférer une chambre particulière. Au cours des prochains jours 8, de PND 61 à 68, un paradigme de conditionnement biaisé a été utilisé dans lequel les animaux étaient entraînés à associer la chambre non préférée aux effets subjectifs de l'éthanol. Pour le conditionnement, chaque animal a reçu une injection d'éthanol (17%; 1.0 g / kg, ip) et a ensuite été confiné dans la chambre initialement non préférée pour 15 min. Il a été démontré que cette dose et cette concentration d’éthanol établissent un CPP vers la fin de l’adolescence [42] et d’élever de manière significative la dopamine dans le CNR des animaux adolescents et jeunes adultes [43, 44]. Les animaux témoins ont été confinés pendant 15 min dans la chambre initialement non préférée à la suite d'une injection de solution saline (0.9%, ip). Les animaux conditionnés à l'éthanol et les animaux témoins ont reçu des injections de solution saline avant d'être confinés dans la chambre initialement préférée pour 15 min chaque jour. Ainsi, chaque animal recevait des séances d’entraînement 2 par jour, une pour la chambre initialement non privilégiée et une pour la chambre privilégiée. L'ordre de ces séances était alterné chaque jour et se déroulait le matin et l'après-midi, séparés d'au moins 5 heures. Sur PND 69, environ 16 – 18 heures après la dernière session d’entraînement, les animaux ont eu libre accès aux deux chambres pendant 5 min et le temps passé dans chaque chambre a été mesuré pour évaluer le CPP. Un score de préférence a été calculé en soustrayant le temps passé dans la chambre initialement préférée du temps passé dans la chambre initialement non préférée.

Analyses Western Blot 2.6

Pour les analyses d'immunoblot, les rats ont été décapités rapidement et les vStr et PFC ont été isolées 24 après l'injection de nicotine 4th ou 8th respectivement le PND 39 ou 43, (n = 32 par 4 par groupe) ou 26 par groupe suivant 8 (n = 69; 16 par groupe), correspondant au jour où le CPP a été évalué dans un groupe séparé d'animaux. Le tissu a été rapidement congelé sur de la neige carbonique et stocké à -4 ° C jusqu'à homogénéisation comme décrit [38]. Les protéines ont été séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide de dodécyl sulfate de sodium (% de Polyacrylamide) et transférées par électrophorèse sur des membranes de polyfluorure de vinylidène. Les membranes ont été bloquées pendant une heure 10 dans une solution saline tamponnée au Tris contenant du 1% Tween 0.1 et du 20% de lait écrémé en poudre. Ensuite, anticorps primaire [FosB (5G5) #4, 2251: 1; Cell Signaling, Danvers, MA], qui produit un marquage robuste de ΔFosB [45], a été ajouté dans une solution de blocage et les membranes ont été incubées pendant une nuit à 4 ° C. Seize heures plus tard, les membranes ont été lavées et incubées avec un anticorps secondaire [IgG-HRP anti-lapin de chèvre, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, Californie] dans une solution de blocage pendant 1 heure à la température ambiante, et des signaux visualisé en utilisant une chimioluminescence améliorée. Après immunodétection, les transferts ont été enlevés, bloqués et incubés avec un anticorps primaire dirigé contre la β-tubuline [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000] en tant que témoin de charge. La bande kNa 35 / 37 représentant AFOSB et la bande kDa 50 correspondant à la β-tubuline ont été quantifiées sur chaque transfert en utilisant un densitomètre et un logiciel de numérisation de gel Un-Scan-It (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). La densité optique du premier a été normalisée par rapport au dernier pour chaque échantillon, et les résultats sont exprimés en pourcentage du contrôle salin correspondant sur chaque transfert pour éliminer la variabilité entre les transferts.

Analyses statistiques 2.7

Une analyse de variance à 4 facteurs (ANOVA) a été utilisée pour déterminer les effets sur le RPC [(homme ou femme) × (HLA ou LLA) × (exposition à une solution saline ou à la nicotine) × (solution saline ou à l'éthanol)] et le test de Tukey a été utilisé post hoc pour déterminer les différences significatives entre les groupes. Une ANOVA à 3 facteurs a été utilisée pour déterminer les différences de ΔFosB entre les animaux mâles et femelles HLA et LLA [(mâle ou femelle) × (HLA ou LLA) × (solution saline ou nicotine)] avec le test t de Student effectué post hoc pour déterminer une différences entre les groupes. Un niveau de p <0.05 a été accepté comme preuve d'un effet significatif. Étant donné que la taille de l'échantillon dans ces études était petite, entraînant une puissance statistique réduite, la taille de l'effet (η2ρ) ou D de Cohen) a été déterminé pour toutes les analyses et les effets non significatifs avec une taille d'effet supérieure à 0.06 (η2ρ) ou 0.4 (D) sont rapportés.

3. Résultats

Réactivité comportementale 3.1 à un nouvel environnement

L’activité locomotrice présentée par des rats adolescents dans un nouveau champ ouvert pour 5 min est montrée dans Figure 1. Le TDM était normalement distribué (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), les animaux présentant une amplitude de mouvement entre 4339 et 7739 cm / 5 min. Le TDM médian était de 5936 cm / 5 min avec un animal à la médiane (indiquée dans le cercle gris), qui a été retiré de l'étude ultérieure. Le TDM pour les groupes HLA et LLA était significativement différent [t (86) = 12.15, p <0.05; D de Cohen = 2.56] avec un TDM de 6621 TDM ± 71 cm / 5 min pour les animaux HLA et de 5499 ± 59 cm / 5 min pour les animaux LLA. Les animaux ont été systématiquement assignés à des groupes expérimentaux en fonction de la réactivité comportementale au nouvel environnement afin de s'assurer que tous les groupes présentaient une équivalence dans une nouvelle activité en plein champ et contenaient un nombre égal d'animaux HLA et LLA (Tableau 1). De plus, pas plus de 1 mâle et 1 femelle d'une portée donnée ont été affectés à chaque groupe.

Fig. 1  

Classification de la réactivité comportementale de rats adolescents dans un nouvel environnement. L'activité locomotrice des animaux adolescents (N = 89) a été déterminée en mesurant la distance totale parcourue (TDM) dans un nouveau champ ouvert pour 5 min. Les animaux ont été classés ...
Tableau 1  

Nouvelles activités en plein air présentées par des rats adolescents

3.2 Ethanol CPP à l'âge adulte après exposition à la nicotine pendant l'adolescence

La première série d’expériences a permis de déterminer si l’exposition à la nicotine au cours de l’adolescence augmentait la vulnérabilité aux effets gratifiants de l’alcool à l’âge adulte et visait à déterminer si les réponses dépendaient de la réactivité comportementale des rats dans un nouvel environnement. Après la classification des rats en tant que HLA ou LLA, les animaux ont reçu des injections de solution saline ou de nicotine provenant de PND 35 – 42, et le CPP à l'éthanol a été déterminé chez les rats jeunes adultes sous PND 69. Les résultats sont montrés dans Figure 2. L'ANOVA a indiqué une interaction à 3 voies significative entre la nouvelle activité en champ ouvert (HLA ou LLA), l'exposition à la nicotine et le conditionnement à l'éthanol [F (1,19) = 5.165, p <0.05], avec une puissance observée de 0.578 et un effet estimé Taille (η2ρ) de 0.214. Aucune différence significative n'a été observée entre les hommes et les femmes en tant qu'effet ou interaction principal et la taille de l'effet (η2ρ) était inférieure à 0.06 dans tous les cas, indiquant que cette variable avait peu d'impact sur les résultats observés. Les animaux HLA exposés à la nicotine pendant l'adolescence et conditionnés avec de l'éthanol à l'âge adulte ont montré une préférence pour le compartiment apparié à l'éthanol par rapport aux animaux HLA qui étaient soit exposés à la nicotine et conditionnés au sérum physiologique, soit exposés à la solution saline et conditionnés à l'éthanol [p <0.05]. Les animaux LLA exposés à la nicotine semblaient présenter une aversion pour la chambre appariée à l'éthanol par rapport aux animaux exposés à la solution saline correspondante avec une taille d'effet (D de Cohen) de 0.80, mais cet effet n'a pas atteint la signification [t (7) = 1.346, p> 0.05] à une puissance observée de 0.425. Ainsi, les données ont indiqué que les adolescents HLA possèdent une vulnérabilité à la récompense de l'éthanol qui peut être amorcée, ou initiée, par l'exposition des adolescents à la nicotine, tandis que les animaux HLA exposés au LLA et à la solution saline présentent des réponses à l'éthanol typiques des rats adultes [42, 46].

Fig. 2  

Effets de l'exposition à la nicotine chez les adolescents sur la préférence de lieu conditionné (CPP) induite par l'éthanol chez l'adulte. Les rats ont été classés comme présentant HLA ou LLA sur PND 31, comme décrit, et ont reçu des injections de solution saline (0.9%) ou de nicotine (0.56 mg base libre / kg) ...

3.3 ΔFosB à l'adolescence lors d'une exposition répétée à la nicotine

Les augmentations de ΔFosB dans les structures limbiques améliorant la préférence pour le médicament [15,16], des expériences ont permis de déterminer si l’exposition des adolescents à la nicotine avait un effet différentiel sur les taux de ce facteur de transcription dans vStr et PFC provenant de rats HLA et LLA. Après la classification comportementale, les rats mâles et femelles ont reçu des injections de solution saline ou de nicotine pendant les jours 4 ou 8 commençant le PND 35. Des échantillons de cerveau ont été isolés 24 quelques heures après la dernière injection, respectivement sous PND 39 ou 43, et soumis à des analyses par immunoblot Western. Résultats des mesures de ΔFosB dans le vStr (Figure 3) ont indiqué un effet principal significatif à la fois du nombre de jours d'injections [F (1, 16) = 4.542, p <0.05; η2ρ=0.221] et exposition au médicament [F (1, 16) = 18.132, p <0.05; η2ρ=0.531] et une interaction entre l'exposition au médicament et le phénotype presque significative [F (1, 16) = 3.594, p = 0.076; η2ρ=0.183]. Aucune différence significative n'a été observée entre les hommes et les femmes en tant qu'effet ou interaction principal et la taille de l'effet (η2ρ) était inférieure à 0.025 dans tous les cas, indiquant que le sexe avait peu d'effet sur les résultats observés. Quatre jours d'exposition à la nicotine ont augmenté les niveaux de ΔFosB de manière significative (p <0.05) uniquement dans le vStr des rats HLA, et cette augmentation a persisté après 8 jours d'exposition à la nicotine, un moment où la nicotine a également augmenté de manière significative (p <0.05) les niveaux de ΔFosB dans vStr de Rats LLA. L'analyse de ΔFosB dans le PFC a révélé une interaction significative entre le nombre de jours d'injections et l'exposition au médicament [F (1, 16) = 7.912, p = 0.05; η2ρ=0.331]. Aucune différence significative n'a été observée entre les hommes et les femmes en tant qu'effet ou interaction principal; toutefois, l’interaction du sexe avec les jours d’injection et l’exposition au médicament a été considérée comme significative (p = 0.055; η2ρ=0.211), les hommes ayant tendance à présenter des valeurs ΔFosB plus élevées après 4 jours de nicotine que les femmes. Dans l'ensemble, les niveaux de ΔFosB dans les PFC étaient inchangés après 4 jours d'exposition à la nicotine chez les animaux HLA ou LLA, mais 8 jours d'exposition à la nicotine ont conduit à des augmentations significatives similaires (p <0.5) du ΔFosB dans les tissus des rats HLA et LLA. Ainsi, la nicotine avait un effet différentiel dans le temps sur les niveaux de ΔFosB dans vStr de rats HLA et LLA, mais pas sur les niveaux de PFC.

Fig. 3  

Effets de l'exposition à la nicotine chez les adolescents sur les niveaux de ΔFosB dans le striatum ventral et le cortex préfrontal. Les rats ont été classés comme présentant HLA ou LLA sur PND 31 comme décrit, et ont reçu des injections de solution saline (0.9%) ou de nicotine (mg 0.56 sans ...

3.4 ΔFosB à l'âge adulte à la suite d'une exposition à la nicotine pendant l'adolescence

Pour déterminer si les augmentations de ΔFosB induites par la nicotine observées pendant l'adolescence persistaient jusqu'au début de l'âge adulte, conformément à la classification comportementale des rats, les animaux recevaient des injections de solution saline ou de nicotine pendant 8 jours à partir de PND 35 – 42 et 27 jours plus tard, à PND 69, les vStr et PFC ont été isolés et ΔFosB quantifiés. Résultats des mesures de ΔFosB dans le vStr (Figure 4) ont indiqué un effet principal significatif des deux phénotypes [F (1, 16) = 14.349, p <0.05; η2ρ=0.642] et exposition au médicament [F (1, 16) = 7.368, p <0.05; η2ρ=0.479]. De même, les résultats des mesures de ΔFosB dans le PFC ont indiqué un effet principal significatif du phénotype [F (1, 16) = 9.17, p <0.05; η2ρ=0.534] et exposition au médicament [F (1, 16) = 10.129, p <0.05; η2ρ=0.559]. Aucune différence significative n'a été observée entre les hommes et les femmes en tant qu'effet ou interaction principal pour les mesures de ΔFosB dans le vStr ou le PFC. Cependant, la taille de l'effet (η2ρ) pour l'effet principal du sexe était respectivement de 0.143 et 0.191 pour le vStr et le PFC, les hommes ayant tendance à présenter des valeurs ΔFosB plus élevées que les femmes. Les niveaux de ΔFosB étaient inchangés dans les deux vStr et PFC des animaux HLA qui ont reçu de la nicotine pendant l'adolescence par rapport à leurs homologues exposés à la solution saline. En revanche, les niveaux de ΔFosB dans les deux vStr et PFC de rats LLA qui ont reçu de la nicotine pendant l'adolescence étaient significativement (p <0.05) plus élevés que ceux des animaux LLA injectés de solution saline [vStr t (3) = 2.47, p <0.05; PFC t (3) = 2.013, p <0.05] ou animaux HLA injectés de nicotine [vStr t (6) = 3.925, p <0.05; PFC t (6) = 2.864, p <0.05]. Ainsi, bien que 8 jours d'exposition à la nicotine chez les adolescents aient conduit à des augmentations immédiates des taux de ΔFosB dans vStr et PFC des animaux HLA et LLA, cet effet a persisté à l'âge adulte uniquement chez les animaux LLA.

Fig. 4  

Effets de l'exposition à la nicotine chez les adolescents sur les niveaux de ΔFosB dans le striatum ventral et le cortex préfrontal de l'adulte. Les rats ont été classés comme présentant HLA ou LLA sur PND 31, ont reçu des injections de 8 de solution saline (0.9%) ou de nicotine (0.56 mg libre). ...

4. Discussion

La présente étude démontre que l'exposition à la nicotine pendant l'adolescence a des effets différentiels sur le CPP à l'éthanol et des modifications du ΔFosB dans les régions limbiques chez des rats ayant des réactivités comportementales différentes dans un nouvel environnement. L'exposition à la nicotine chez les adolescents a facilité l'établissement d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte uniquement chez les animaux présentant une activité locomotrice élevée dans le nouvel environnement à l'adolescence. De plus, bien que l'exposition des adolescents à la nicotine ait augmenté les niveaux de ΔFosB dans les vStr et les PFC après l'administration de 8, cette augmentation n'a persisté à l'âge adulte que chez les animaux présentant une faible activité locomotrice dans un nouvel environnement.

Ainsi, les résultats indiquent que les effets de l’exposition des adolescents à la nicotine sur le CPP à l’éthanol à l’âge adulte dépendent du phénotype comportemental des animaux et suggèrent que des élévations durables de ΔFosB dans les régions limbiques ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour faciliter un CPP à l’éthanol à l’âge adulte.

La découverte selon laquelle l'exposition des adolescents à la nicotine facilite le passage d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte chez des animaux HLA est en accord avec la conclusion selon laquelle les individus ayant une réactivité comportementale accrue aux nouveaux stimuli présentent une plus grande sensibilité aux effets gratifiants des composés maltraités que les individus ayant une réactivité inférieure [1-8]. Cependant, il convient de noter qu'un CPP peut être produit en renforçant des comportements spécifiques pendant le conditionnement ou en résultant d'effets médicamenteux conditionnés [47] et, par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lorsqu’on interprète les résultats du RPC comme indiquant une augmentation du rendement des médicaments. En effet, Smith et al. [48] n'ont pas observé d'augmentation de l'apport en éthanol chez les rats Sprague-Dawley adultes à la suite d'une exposition à la nicotine chez les adolescents, ce qui suggère que les propriétés enrichissantes de l'éthanol n'ont pas été modifiées par les expériences antérieures avec la nicotine. Cependant, ces auteurs ont utilisé un paradigme d'exposition continue tous les jours 21 et n'ont pas distingué les animaux en fonction de l'activité locomotrice dans un nouvel environnement. Les résultats de la présente étude suggèrent que les conséquences des injections quotidiennes de nicotine peuvent différer de celles produites par une exposition continue à la nicotine et démontrent l’importance de la distinction entre rats HLA et LLA, distinction qui peut être particulièrement importante lorsqu’on étudie des adolescents. Bien que de nombreux chercheurs aient signalé que la population adolescente pourrait être plus sensible aux effets enrichissants et renforçants des drogues [49-51], cette observation reflète probablement la tendance du développement des adolescents à posséder les caractéristiques des animaux HLA [10]. En effet, des études menées dans la population humaine ont montré que la recherche de sensations culminait à l'adolescence et diminuait par la suite, et que les personnes qui recherchaient des sensations analogues à celles d'un adolescent étaient plus susceptibles de faire croître leur consommation d'alcool [52].

Les résultats indiquant un effet différentiel de l'exposition à la nicotine chez les adolescents sur ΔFosB dans le cerveau de rats HLA et LLA soulignent les différences inhérentes entre ces groupes d'animaux. Les résultats montrent une nette augmentation des taux de ΔFosB dans le vStr et le PFC des deux groupes de rats après une exposition à la nicotine chez les adolescents 8, mais cet effet n'a persisté à l'âge adulte que dans le cerveau des rats LLA. Soderstrom et al. [53] ont démontré que le nombre de jours 10 d’exposition à la nicotine (0.4 en mg / kg, ip) provenant de PND 34 – 43 augmentait l’immunoréactivité du FosB dans le NAcc aux jours 37 suivant la dernière injection de nicotine, mais ces auteurs ne mesuraient pas spécifiquement le phénotype comportemental de ΔFosB. les animaux. Les résultats indiquant que les élévations prolongées de ΔFosB après l'exposition de nicotine chez les adolescents ne se produisent que chez les adolescents LLA suggèrent que les adolescents LLA ressemblent davantage à des adultes que leurs homologues HLA. En effet, une élévation prolongée de ΔFosB après l'administration du médicament a été démontrée à plusieurs reprises chez des animaux adultes [31, 33, 34].

On s'attendait à ce que les animaux HLA exposés à la nicotine à l'adolescence démontrent un CPP induit par l'éthanol à l'âge adulte et une élévation soutenue de ΔFosB qui aurait vraisemblablement sensibilisé les voies de la récompense. Cependant, les résultats indiquent que les élévations persistantes de ΔFosB à la suite d'une exposition à la nicotine chez les adolescents ne sont ni nécessaires ni suffisantes pour l'établissement d'un CPP à l'éthanol à l'âge adulte. Parce que le paradigme de RPC biaisé utilisé dans cette étude est sensible aux effets anxiolytiques de l'éthanol [54, 55], la CPP induite par l'éthanol observée après une exposition à la nicotine chez les adolescents peut être médiée par des changements de sensibilité aux effets anxiolytiques de l'éthanol, plutôt que par le résultat d'une voie de récompense sensibilisée. Les animaux adultes exposés à la nicotine pendant l'adolescence présentent une sensibilité accrue au stress et à l'anxiété à l'âge adulte, comme en témoigne une corticostérone élevée [28], exploration réduite du nouveau champ ouvert et diminution du temps passé dans les bras ouverts du labyrinthe plus élevé [29, 30]. Il semble donc probable que les animaux adultes exposés à la nicotine à l’adolescence présentent un CPP à l’éthanol selon un paradigme biaisé, conséquence des propriétés anxiolytiques de l’éthanol. Il est intéressant de noter que les animaux présentant une expression ΔFosB élevée peuvent être moins sensibles au stress et à l’anxiété, comme l’indique le temps passé plus longtemps dans les bras ouverts du labyrinthe élevé plus [56], augmentation du temps de natation dans le test de natation forcée de Porsolt56], résilience accrue suite au stress de la défaite sociale [57] et une diminution de la réponse de la corticostérone au stress de contrainte [58]. Ainsi, les animaux LLA exposés à la nicotine, qui manifestent une expression soutenue de ΔFosB à l’âge adulte, risquent de ne pas trouver les effets anxiolytiques de l’éthanol enrichissants et, en conséquence, de ne pas présenter de CPP dans le paradigme biaisé. En effet, les animaux LLA injectés d'éthanol présentaient une réduction importante (D = 0.80) du temps passé du côté couplé à l'éthanol par rapport aux animaux LLA injectés de solution saline, suggérant une aversion pour le lieu conditionné induite par l'éthanol. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer les différences entre les animaux HLA et LLA en ce qui concerne le comportement anxieux et la sensibilité au stress après une exposition à la nicotine chez les adolescents.

Bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée entre les animaux mâles et femelles, certains effets liés au sexe modérés à importants étaient présents. Les mesures de ΔFosB dans le PFC étaient environ 25% inférieures à celles des femmes après les injections de solution saline 4, et environ 19% plus élevées chez les adolescents que les adolescentes après des injections de nicotine 4, ce qui suggère que les adolescents pourraient présenter une augmentation de ΔFosB après une exposition plus réduite à la nicotine que les adolescentes. De plus, les mesures de ΔFosB étaient 15 – 17% plus élevées dans le vStr et le PFC des hommes adultes que chez les femmes adultes, que ces animaux aient été exposés à la solution saline ou à la nicotine à l'adolescence. Cette dernière constatation est cohérente avec un rapport démontrant que les mâles adultes présentent des taux de ΔFosB légèrement supérieurs à ceux des femelles du noyau accumbens et que cette différence est présente chez les animaux soumis à une injection de solution saline ou de cocaïne (15 mg / kg) pendant les semaines 2 indiquant que cette différence est indépendante de l'exposition au médicament [45]. À notre connaissance, aucune étude sur des animaux adolescents ou adultes n'a examiné les différences entre les sexes quant à l'expression de ΔFosB après une exposition à la nicotine; ces conclusions méritent une enquête plus approfondie.

En somme, les animaux adolescents présentant des différences de réactivité comportementale à un nouvel environnement présentent également des différences dans: 1) les conséquences à long terme de l'exposition à la nicotine sur la sensibilité aux effets de l'éthanol à l'âge adulte; 2) l'induction de ΔFosB lors d'une exposition répétée à la nicotine; et 3) la persistance de ΔFosB après une exposition répétée à la nicotine. Ces résultats fournissent une base pour enquêter sur les différences dans les vulnérabilités inhérentes des animaux adolescents, caractéristiques qui peuvent être dépistées à l'aide de mesures comportementales relativement simples.

Avantages

  • L'exposition à la nicotine chez les adolescents entraîne une augmentation de la PPC liée à l'alcool chez les adultes à la recherche de sensations fortes
  • L'exposition des adolescents à la nicotine augmente l'expression de ΔFosB
  • L'expression de ΔFosB après la nicotine chez l'adolescent persiste à l'âge adulte chez les chercheurs de sensations faibles

Remerciements

La recherche a été soutenue par l'État de Floride et la NIAAA des National Institutes of Health sous le numéro d'attribution F32AA016449. Le contenu n'engage que la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l'État de Floride ou des Instituts nationaux de la santé.

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

Références

[1] Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Recherche de nouveauté chez le rat - caractéristiques biocomportementales et relation possible avec le trait de recherche de sensation chez l'homme. Neuropsychobiologie. 1996; 34: 136–45. [PubMed]
[2] Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H. Approche expérimentale de la vulnérabilité individuelle à la dépendance psychostimulante. Neurosci Biobehav Rev. 1989; 13: 141 – 7. [PubMed]
[3] Klebaur JE, Bardo MT. Les différences individuelles dans la recherche de nouveauté dans le labyrinthe de jeux prédisent la préférence de lieu conditionnée par les amphétamines. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 63: 131 – 6. [PubMed]
[4] Klebaur JE, Bevins RA, Segar MC, Bardo MT. Différences individuelles dans les réponses comportementales à la nouveauté et à l’auto-administration d’amphétamine chez les rats mâles et femelles. Comportement Pharmacol. 2001; 12: 267 – 75. [PubMed]
[5] Nadal R, Armario A, Janak PH. Relation positive entre l'activité dans un nouvel environnement et l'auto-administration d'éthanol opérant chez le rat. Psychopharmacologie (Berl) 2002; 162: 333 – 8. [PubMed]
[6] Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Facteurs prédictifs de la vulnérabilité individuelle à l'auto-administration d'amphétamines. Science. 1989; 245: 1511 – 3. [PubMed]
[7] Zheng X, Ke X, Tan B, Luo X, Xu W, Yang X, et al. Sensibilité au conditionnement de la morphine: relation avec la locomotion induite par le stress et le comportement de recherche de nouveauté chez les rats juvéniles et adultes. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75: 929 – 35. [PubMed]
[8] Zheng XG, Tan BP, Luo XJ, Xu W, Yang XY, Sui N. Comportement à la recherche de nouveauté et locomotion induite par le stress chez les rats de la période juvénile différentiellement liés au conditionnement de la morphine à l'âge adulte. Processus de comportement. 2004; 65: 15 – 23. [PubMed]
[9] Crawford AM, Pentz MA, Chou CP, Li C, Dwyer JH. Trajectoires de développement parallèles de la recherche de sensations et de la consommation régulière de substances chez les adolescents. Psychol Addict Behav. 2003; 17: 179 – 92. [PubMed]
[10] RM Philpot, Wecker L. Dépendance du comportement de recherche de nouveauté chez l'adolescent en fonction du phénotype de réponse et des effets de la mise à l'échelle de l'appareil. Behav Neurosci. 2008; 122: 861 – 75. [PubMed]
[11] Spear LP. Le cerveau de l'adolescent et les manifestations comportementales liées à l'âge. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24: 417 – 63. [PubMed]
[12] Anthony JC, Petronis KR. Consommation précoce de drogue et risque de problèmes de drogue ultérieurs. La drogue dépend de l'alcool. 1995; 40: 9 – 15. [PubMed]
[13] Bonomo YA, Bowes G, Coffey C, Carlin JB, Patton GC. La consommation d'alcool chez les adolescentes et l'apparition de la dépendance à l'alcool: une étude de cohorte de sept ans. Dépendance. 2004; 99: 1520 – 8. [PubMed]
[14] Grant BF, Stinson FS, Harford TC. Âge au début de la consommation d'alcool et abus d'alcool et de dépendance au DSM-IV: un suivi de l'année 12. J Subst Abuse. 2001; 13: 493 – 504. [PubMed]
[15] Kandel DB, Yamaguchi K, Chen K. Étapes de la progression de la toxicomanie de l'adolescence à l'âge adulte: preuves supplémentaires de la théorie de la passerelle. J Étalon Alcool. 1992; 53: 447 – 57. [PubMed]
[16] MT Lynskey, AC Heath, KK Bucholz, WS Slutske, PA Madden, EC EC Nelson, et al. Escalade de la consommation de drogue chez les consommateurs précoces de cannabis par rapport aux témoins jumelés. Jama. 2003; 289: 427 – 33. [PubMed]
[17] Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Puberté et début de consommation et d'abus de substances. Pédiatrie. 2004; 114: e300 – 6. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[18] Taioli E, Wynder EL. Effet de l'âge auquel le tabagisme commence sur la fréquence à laquelle il fume à l'âge adulte. N Engl J Med. 1991; 325: 968 – 9. [PubMed]
[19] Johnston LD, O'Malley PM, Bachman JG, Schulenberg JE. Résultats nationaux sur l'usage de drogues chez les adolescents: vue d'ensemble des principales conclusions, 2008. Publication des NIH; Bethesda, MD: 2009.
[20] Johnston LD, O'Malley PM, Bachman JG, Schulenberg JE. Suivi des résultats nationaux futurs sur la consommation de drogues chez les adolescents: aperçu des principales conclusions, 2011. Institut de recherche sociale, Université du Michigan; Ann Arbor: 2012.
[21] Johnson KA, Jennison KM. Le syndrome d'alcoolisme et de tabagisme et le contexte social. Int J Addict. 1992; 27: 749 – 92. [PubMed]
[22] Grant BF. Âge au début du tabagisme et association avec la consommation d'alcool et l'abus d'alcool et la dépendance au DSM-IV: résultats de l'Enquête épidémiologique longitudinale nationale sur l'alcool. J Subst Abuse. 1998; 10: 59 – 73. [PubMed]
[23] Adriani W., S. Spijker, V. Deroche-Gamonet, G. Laviola, M. Le Moal, AB Smit, et al. Éléments de preuve d'une vulnérabilité neuro-comportementale accrue à la nicotine au cours de la période adolescente chez le rat. J Neurosci. 2003; 23: 4712 – 6. [PubMed]
[24] James-Walke NL, Williams HL, DA Taylor, McMillen BA. L'exposition péri-adolescente à la nicotine entraîne une sensibilisation au renforcement par le diazépam chez le rat. Neurotoxicol Teratol. 2007; 29: 31 – 6. [PubMed]
[25] McMillen BA, Davis BJ, Williams HL, Soderstrom K. L'exposition à la nicotine au cours de l'adolescence provoque une sensibilisation hétérologue au renforcement de la cocaïne. Eur J Pharmacol. 2005; 509: 161 – 4. [PubMed]
[26] SC McQuown, JD Belluzzi, Leslie FM. Un traitement à la nicotine à faible dose au début de l'adolescence augmente la récompense de la cocaïne. Neurotoxicol Teratol. 2007; 29: 66 – 73. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[27] Riley HH, Zalud AW, Diaz-Granados JL. L'influence d'une exposition chronique à la nicotine chez les adolescents sur la sévérité du sevrage à l'éthanol à l'âge adulte chez la souris C3H. De l'alcool. 2010; 44: 81 – 7. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[28] Klein LC. Effets de l'exposition à la nicotine chez les adolescents sur la consommation d'opioïdes et les réponses neuroendocriniennes chez les rats adultes mâles et femelles. Exp Clin Psychopharmacol. 2001; 9: 251 – 61. [PubMed]
[29] Le juge en chef Slawecki, Gilder A, J Roth, Ehlers CL. Augmentation du comportement de type anxiété chez les rats adultes exposés à la nicotine à l'adolescence. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75: 355 – 61. [PubMed]
[30] Le juge en chef Slawecki, AK Thorsell, El A Khoury, Mathe AA, Ehlers CL. Immunoréactivité accrue de type CRF et NPY chez des rats adultes exposés à la nicotine pendant l'adolescence: relation avec un comportement de type anxiété et dépressif. Neuropeptides. 2005; 39: 369 – 77. [PubMed]
[31] Nestler EJ, MB Kelz, Chen J. DeltaFosB: un médiateur moléculaire de la plasticité neuronale et comportementale à long terme. Brain Res. 1999; 835: 10 – 7. [PubMed]
[32] Nestler EJ. Neurobiologie moléculaire de la toxicomanie. Suis J Addict. 2001; 10: 201 – 17. [PubMed]
[33] Nestler EJ. Base moléculaire de la plasticité à long terme sous-jacente à la dépendance. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
[34] Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induction d'un complexe AP-1 de longue durée composé de protéines modifiées de type Fos dans le cerveau par la cocaïne chronique et d'autres traitements chroniques. Neurone. 1994; 13: 1235 – 44. [PubMed]
[35] CR Colby, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. La surexpression de DeltaFosB spécifique au type de cellule striatale renforce l’incitation à la cocaïne. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 93. [PubMed]
[36] ME Ehrlich, Sommer J, E Canas, EM Unterwald. Des souris péri-adolescentes présentent une régulation à la hausse de DeltaFosB en réponse à la cocaïne et à l'amphétamine. J Neurosci. 2002; 22: 9155 – 9. [PubMed]
[37] Pascual MM, Pasteur V, Bernabeu RO. La phosphorylation de CREB et l'expression de Fos induites par la préférence de lieu conditionnée par la nicotine dans le cerveau de rat adulte. Psychopharmacologie (Berl) 2009; 207: 57 – 71. [PubMed]
[38] Philpot RM, ME Engberg, Wecker L. Effets de l'exposition à la nicotine sur l'activité locomotrice et les niveaux de pCREB dans le striatum ventral de rats adolescents. Behav Brain Res. 2012; 230: 62 – 8. [PubMed]
[39] Raiff BR, Dallery J. Effets de la nicotine aiguë et chronique sur les réponses maintenues par des agents de renforcement primaires et conditionnés chez le rat. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14: 296 – 305. [PubMed]
[40] Raiff BR, Dallery J. La généralité de la nicotine en tant qu'activateur renforçateur chez le rat: effets sur la réponse maintenus par des renforçateurs primaires et conditionnés et une résistance à l'extinction. Psychopharmacologie (Berl) 2008; 201: 305 – 14. [PubMed]
[41] Popke EJ, Mayorga AJ, CM Fogle, Paule MG. Effets de la nicotine aiguë sur plusieurs comportements opérants chez le rat. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 247 – 54. [PubMed]
[42] Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Conditionnement de la place: changements liés aux effets bénéfiques et aversifs de l'alcool liés à l'âge. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 593 – 9. [PubMed]
[43] Philpot R, Kirstein C. Différences de développement dans la réponse dopaminergique accumbal à une exposition répétée à l'éthanol. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 6. [PubMed]
[44] Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Une exposition répétée à l'éthanol pendant l'adolescence modifie la trajectoire développementale de la production dopaminergique à partir du noyau accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 15. [PubMed]
[45] Sato SM, Wissman AM, AF McCollum, Woolley CS. Cartographie quantitative de l'expression de DeltaFosB induite par la cocaïne dans le striatum de rats mâles et femelles. PLoS One. 2011; 6: e21783. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[46] Asin KE, Wirtshafter D, Tabakoff B. Absence d'établissement d'une préférence de lieu conditionné avec de l'éthanol chez le rat. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22: 169 – 73. [PubMed]
[47] Huston JP, Silva MA, Thème B, Muller CP. Qu'est-ce qui est conditionné dans la préférence de lieu conditionné? Trends Pharmacol Sci. 2013; 34: 162–6. [PubMed]
[48] Smith AM, Kelly RB, Chen WJ. L'exposition chronique continue à la nicotine au cours de la période adolescente n'augmente pas la consommation d'éthanol à l'âge adulte chez le rat. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 976 – 9. [PubMed]
[49] Adriani W, Laviola G. Windows de la vulnérabilité à la psychopathologie et de la stratégie thérapeutique dans le modèle de rongeur adolescent. Comportement Pharmacol. 2004; 15: 341 – 52. [PubMed]
[50] Chambers RA, Taylor JR, Potenza, MN. Neurocircuitry développemental de la motivation à l'adolescence: une période critique de vulnérabilité de la dépendance. Suis J psychiatrie. 2003; 160: 1041 – 52. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[51] Crews F, He J, Hodge C. Le développement cortical de l'adolescent: une période critique de vulnérabilité pour la dépendance. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 189 – 99. [PubMed]
[52] PD Quinn, Harden KP. Modifications différentielles de l'impulsivité et de la recherche de sensations et augmentation de la consommation de substances de l'adolescence au début de l'âge adulte. Dev Psychopathol. 2012: 1 – 17. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[53] Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. La nicotine augmente l'expression de FosB dans un sous-ensemble de régions du cerveau liées à la récompense et à la mémoire pendant et après l'adolescence. Psychopharmacologie (Berl) 2007; 191: 891 – 7. [PubMed]
[54] Tzschentke TM. Mesurer la récompense avec le paradigme des préférences de lieu conditionné: examen complet des effets des médicaments, des progrès récents et des nouveaux problèmes. Prog Neurobiol. 1998; 56: 613 – 72. [PubMed]
[55] Tzschentke TM. Mesure de la récompense avec le paradigme de préférence de place conditionnée (PPC): mise à jour de la dernière décennie. Addict Biol. 2007; 12: 227 – 462. [PubMed]
[56] YN Ohnishi, YH Ohnishi, M. Hokama, H. Nomaru, K Yamazaki, Y Tominaga, et al. Le FosB est essentiel pour améliorer la tolérance au stress et antagonise la sensibilisation locomotrice par DeltaFosB. Biol Psychiatry. 2011; 70: 487 – 95. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[57] Vialou V, AJ Robison, Laplant QC, HE Covington, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN et al. DeltaFosB dans les circuits de récompense du cerveau assure la résilience au stress et aux réponses des antidépresseurs. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 – 52. [Article gratuit PMC] [PubMed]
[58] Christiansen AM, Dekloet AD, Ulrich-Lai YM, Herman JP. Le «grignotage» provoque une atténuation à long terme des réponses au stress de l’axe HPA et une augmentation de l’expression de FosB / deltaFosB dans le cerveau chez le rat. Physiol Behav. 2011; 103: 111 – 6. [Article gratuit PMC] [PubMed]