Réseau de récompense Expression immédiate des gènes dans les troubles de l'humeur (2017)

. 2017; 11: 77.

Publié en ligne 2017 Apr 28. est ce que je:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstrait

Au cours des trois dernières décennies, il est devenu évident que la fonction anormale du réseau de régions cérébrales interconnectées responsables du traitement des récompenses et du comportement motivé est à la base de divers troubles de l'humeur, notamment la dépression et l'anxiété. Il est également clair que les modifications induites par le stress de l'activité du réseau de récompense sous-jacentes aux comportements à la fois normaux et pathologiques entraînent également des modifications de l'expression des gènes. Ici, nous essayons de définir les circuits de récompense et d’explorer les contributions connues et potentielles des modifications de l’expression génique dépendantes de l’activité dans ces circuits aux modifications du comportement induites par le stress liées aux troubles de l’humeur et de mettre en contraste certains de ces effets avec ceux induits par l’exposition. aux drogues d'abus. Nous nous concentrons sur une série de gènes précoces immédiats régulés par le stress au sein de ce circuit et leurs connexions, à la fois bien explorées et relativement nouvelles, pour la fonction du circuit et les comportements ultérieurs liés à la récompense. Nous concluons que les IEG jouent un rôle crucial dans le remodelage des circuits de récompense en fonction du stress et qu’ils peuvent contribuer à modifier les mécanismes moléculaires, cellulaires et au niveau des circuits de l’étiologie et du traitement des troubles de l’humeur.

Mots clés: dépression, système de récompense, gène précoce immédiat (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, hippocampe, troubles de l'humeur

Introduction

Les neurocircuits ont évolué pour récompenser les comportements qui contribuent à l’aptitude évolutive par des sentiments de plaisir, incitant les organismes individuels à valoriser, et répétant des actions qui augmentent la probabilité de propagation de leur matériel génétique. Celles-ci peuvent inclure des relations sexuelles, manger certains aliments, prendre soin de sa progéniture ou participer à des activités sociales. Toutefois, l’environnement humain moderne, riche en ressources abondantes et en accès à des stimuli agréables, peut permettre une transformation accrue des récompenses pour inciter à des activités mésadaptées, telles que la suralimentation ou la dépendance à la drogue ou au sexe (Berridge et Kringelbach, p. ). À l'inverse, une déficience dans le traitement des récompenses contribue aux symptômes anhédoniques de troubles de l'humeur tels que la dépression (Nestler, ; Luking et al., ), et le traitement et la recherche actuels en matière de troubles de l’humeur se concentrent sur les circuits sous-jacents à la récompense et les mécanismes pouvant contribuer à un traitement défectueux de la récompense.

Les comportements enrichissants sont favorisés parce qu'ils sont renforcés. Ce processus nécessite qu'ils: (1) suscitent des émotions positives (plaisir), (2) induisent un apprentissage et (3) génèrent un comportement de consommation supplémentaire (par exemple, manger, copuler, interagir, etc.). Ainsi, les circuits de récompense doivent intégrer des informations provenant de structures cérébrales qui génèrent des sensations de plaisir, la formation et le stockage de souvenirs, ainsi que des données décisionnelles et comportementales. Au cours des deux dernières décennies, il est devenu de plus en plus évident que les modifications de la transcription des gènes au sein de ce circuit de récompense contribuent au développement de troubles de l'humeur (Nestler, ). Ces modifications liées à la maladie peuvent impliquer des mécanismes aussi divers que la modification de l'histone et de l'ADN, l'expression de l'ARN non codant, ainsi que l'induction et l'activité de facteurs de transcription (Dalton et al., ; Geaghan et Cairns, ; Nestler, ). L'expression de nombreux facteurs de transcription impliqués dans ces processus est étroitement régulée par l'activité neuronale. De tels facteurs de transcription appartiennent à une classe de molécules appelée gènes précoces immédiats (IEG). Ces IEG représentent un mécanisme particulièrement attrayant pour les maladies impliquant l’Anhédonie, l’activité neuronale du circuit de récompense étant modifiée dans de nombreux modèles de dépression (Russo et Nestler, 1999). ; Lammel et al., ), et donc l’expression de nombreux IEG est dérégulée dans les mêmes modèles (Reul, ; Nestler, ). Par conséquent, pour démêler complètement l'étiologie des troubles de l'humeur humaine, il est essentiel de découvrir la régulation des GEI dans le circuit de récompense dans des conditions de base et de maladie. Cet examen portera sur les progrès réalisés dans l'identification des cibles de régulation et d'aval des GIE dans les régions du cerveau constituant le circuit de récompense, ainsi que sur les preuves actuelles établissant un lien entre les RGE de circuit de récompense et les réactions de stress et les troubles de l'humeur.

Le réseau de récompense des ganglions cortico-basaux

La caractéristique principale du circuit de récompense est la libération de dopamine (DA) des neurones de la région tegmentale ventrale (VTA) dans les régions cérébrales limbiques qui contrôlent la prédiction, la perception et le traitement des stimuli valorisants. Les neurones VTA DA ont des projections majeures sur le cortex préfrontal (PFC; voie mésocorticale) et sur le noyau accumbens (NAc; voie mésolimbique), mais aussi sur l'hippocampe, l'amygdale et plusieurs autres régions du cerveau antérieur. On pense que la DA mésocorticale est impliquée dans les réponses émotionnelles et le contrôle de la cognition (Nestler et al., ), alors que le DA mésolimbique est traditionnellement lié à des comportements motivants et motivants. La libération de DA mésolimbique active les récepteurs de la dopamine (DR) sur les neurones épineux (MSN) moyens, les cellules GABAergiques composées de deux populations largement séparées qui expriment principalement des DR D1 ou D2 (Surmeier et al., 2003). ; Lobo, ). Les MSN D1 constituent la voie «directe», ce qui augmente en fin de compte le lecteur thalamocortical, tandis que les MSN D2 constituent la voie «indirecte», ce qui entraîne une réduction du lecteur thalamocortical. Parce que D1 DR augmente la réactivité à l'excitation glutamatergique alors que D2 DR diminue cette excitabilité du glutamate, la libération de VTA DA facilite la voie directe tout en freinant la voie indirecte, avec l'effet combiné d'une augmentation de l'entraînement cortical.

Les MSN NAc reçoivent des entrées glutamatergiques provenant de plusieurs structures corticales et limbiques, notamment des divisions médiales et latérales du PFC, de l'hippocampe ventral (vHPC), de l'amygdale basolatérale (BLA) et du thalamus médial (Sesack et Grace, ; Floresco, ). Les apports des PFC dans les ANS régulent les comportements orientés vers les objectifs, tels que la recherche et la consommation de substances / activités associées à des récompenses, notamment la nourriture, le sexe, les drogues et les interactions sociales (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), fournissant le «contrôle exécutif» nécessaire à la planification et à la réalisation d’actions visant à obtenir des récompenses. Les entrées de vHPC dans NAc fournissent vraisemblablement des informations sur la valence affective des lieux dans l'espace et sur l'expérience précédente générée par l'apprentissage émotionnel. Ceci s’applique à la fois aux états émotionnels positifs et négatifs, c’est-à-dire aux apprentissages fondés sur les récompenses et l’aversion, y compris le conditionnement de la peur dépendant du contexte, le comportement alimentaire et les réactions aux toxicomanies (Vezina et al., 2005). ; Fanselow, ; Kanoski et Grill, ). Alors que l'activité générale de la BLA et les projections de la BLA dans de nombreuses autres régions du cerveau régulent l'apprentissage et le comportement liés à la peur, les entrées glutamatergiques de la BLA dans les MSN de la NAc augmentent la recherche de récompense et soutiennent le renforcement positif (Ambroggi et al., 1991). ; Stuber et al., ; Janak et Tye, ).

Un grand nombre de ces régions d'entrée de glutamatergic NAc se projettent également l'une l'autre, et les MSN NAc envoient et reçoivent également des projections GABAergic à destination et en provenance de la VTA. Il en résulte un réseau complexe de récompense des ganglions cortico-basaux (Sesack et Grace, ; Floresco, ), dont une version simplifiée est présentée ici (Figure (Figure1A) .1A). La fonction ultime de ce réseau est de réguler et d’intégrer les signaux glutamatergiques corticaux / limbiques représentant le contrôle exécutif, la mémoire et les émotions avec un traitement de récompense dopaminergique pour contrôler les sorties thalamocorticales qui régissent le comportement. De manière critique, de nombreuses régions impliquées dans ce circuit subissent des modifications à long terme de l’expression génique et du fonctionnement cellulaire, souvent à la suite d’une exposition au stress, susceptibles de provoquer des troubles de l’humeur, et ces modifications résultent en partie d’une expression aberrante. et la fonction des IEG. Cela est particulièrement évident dans les changements induits par le stress dans la structure des neurones du réseau de récompense.

Figure 1  

Réseau de récompenses des noyaux gris centraux. (UNE) Le noyau accumbens (NAc) intègre des entrées glutamatergiques (rouge) qui régulent les comportements spatiaux (hippocampe ventral, vHPC), émotionnels (amygdala basolatérale, BLA) et exécutifs (cortex préfrontal, PFC), et ...

Le stress de défaite sociale chronique, un modèle de dépression chez les rongeurs, entraîne une augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique dans les MSN de la NAc (Figure 1). (Figure1B) .1B). Les épines dendritiques MSN sont le corrélat structurel des entrées glutamatergiques. Le nombre et la forme des épines représentent le nombre et la force de ces entrées individuelles. L’augmentation de la densité des épines observée dans la NAc après un stress de défaite sociale chronique (CSDS) est due principalement à une augmentation du nombre d’épines épaisses, qui sont immatures, et il n’ya pas de changement des épines matures en forme de champignon (Christoffel et al., 1997). ). Les épines épaisses sont associées à des densités postsynaptiques (PSD) et à des réponses plus faibles au glutamate, mais l'augmentation de leur densité après stress peut représenter une augmentation de la signalisation glutamatergique à l'ANc, accompagnée d'une augmentation du nombre (mais non amplitude) de potentiels postsynaptiques excitateurs miniatures (mEPSP; Christoffel et al., ). Outre les paradigmes du stress tels que la CSDS, l'administration de psychostimulants tels que la cocaïne augmente également la densité des épines dendritiques, principalement en raison de l'augmentation du nombre d'épines minces (Robinson et Kolb, 1999). ; Russo et al., ), une forme également considérée immature. Cependant, contrairement au stress, l’administration de médicaments stimulants augmente la complexité de la colonne vertébrale dendritique dans les CnSNa, de nombreuses épines montrant des ramifications à plusieurs têtes (Robinson et Kolb, 1999). ; Figure Figure1B) .1B). Cette augmentation de la complexité peut représenter une réorganisation et une augmentation de la signalisation synaptique, indiquant un changement de la fonction du circuit après une expérience de consommation de drogue. De nombreux produits géniques peuvent être impliqués dans la régulation des épines dendritiques dans les états stressés et exposés aux médicaments, y compris plusieurs des GEI décrits ci-dessous (par exemple, AFOSB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). Une meilleure compréhension des liens entre l'expression des IEG et la plasticité structurelle et fonctionnelle du réseau de récompenses est essentielle au développement de notre compréhension des pathologies de l'humeur et de la toxicomanie.

protéine de liaison aux éléments de réponse à l'AMPc (CREB)

CREB est un facteur de transcription qui se lie à l’élément de réponse canonique de l’AMPc (CRE) dans l’ADN en réponse à l’activation des voies de signalisation impliquant l’AMPc, le Ca2+/ calmoduline, ou divers facteurs de croissance et / ou cytokines. CREB activation de la transcription du gène cible (Figure (Figure2) 2) est contrôlée par phosphorylation au niveau de la sérine 133 par la protéine kinase A (PKA, en aval de l'AMPc), Ca2+/ kinase IV dépendante de la calmoduline (CaMKIV, en aval de Ca2+), et / ou MAP kinase (en aval des facteurs de croissance et des cytokines; Kida et Serita, ). La phosphorylation de Ser133 favorise l’interaction avec la protéine de liaison au CREB (CBP), étape critique de l’activation de la transcription (Chrivia et al., 1991). ). Les études les plus anciennes et les plus approfondies du rôle du CREB dans la fonction neuronale se sont concentrées sur son contrôle de la transcription génique sous-jacente à la potentialisation à long terme des synapses et de la formation de la mémoire. Le CREB est essentiel pour la mémoire et la plasticité synaptique chez la limace de mer invertébrée Aplysie (Dash et al., ; Kandel, ) et la mouche des fruits (Yin et al., ), et la mémoire à long terme est altérée chez les souris CREB à perte de fonction, mais améliorée chez les souris à gain de fonction CREB, principalement en raison de son rôle dans l'hippocampe (résumés dans Kida et Serita, 1999). ).

Figure 2  

Voies de signalisation menant à l'activation de CREB. Les signaux extracellulaires et les modifications du potentiel membranaire activent les récepteurs et les canaux, notamment: les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), les récepteurs du glutamate de type NMDA (NMDAR) et le Ca dépend de la tension.2+ canaux (VGCC), ...

Le CREB est stimulé dans le NAc par l'exposition à divers facteurs de stress et son activation dans le NAc a été liée à diverses réactions émotionnelles. Le consensus général est que l'activation chronique du CREB dans le NAc conduit à l'anhédonie, alors que l'inhibition de la fonction du CREB dans le NAc favorise la récompense. (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). De plus, une activité réduite du CREB dans le NAc semble avoir des effets analogues à ceux des antidépresseurs dans plusieurs modèles de stress (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), suggérant que l'activation de CREB induite par le stress dans NAc pourrait contribuer à l'étiologie de la dépression. Cependant, le contraire semble être vrai en ce qui concerne les comportements analogues à l’anxiété, puisqu’une activité accrue du CREB dans le NAc apparaît comme anxiolytique, tandis que l’inhibition du CREB par le NAc favorise l’anxiété (Barrot et al., 1991). , ; Wallace et al., ), indiquant que la manipulation de l'activité NAc CREB n'est peut-être pas une simple introduction thérapeutique au traitement des troubles de l'humeur.

Contrairement à sa fonction dans NAc, l’activation de CREB dans l’hippocampe produit un effet antidépresseur (Chen et al., ), et il est en effet induit dans l'hippocampe par divers traitements antidépresseurs (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Un des nombreux gènes cibles identifiés du CREB est le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Le BDNF est également induit dans l’hippocampe par des antidépresseurs (Nibuya et al. ) et c’est un transducteur clé des effets antidépresseurs (Björkholm et Monteggia, ). Cette voie CREB-BDNF a été postulée pour induire la neurogenèse de l’hippocampe comme une étape cruciale de l’action antidépressive (Duman, ; Carlezon et al., ). Il s'ensuit que le dysfonctionnement de CREB dans l'hippocampe peut être à la base de la dépression et de certains dysfonctions cognitives liées au stress chronique, souvent associées à des troubles de l'humeur (Bortolato et al. ). Il est également essentiel de noter que le CREB régule l’expression de nombreux autres IEG liés aux réponses au stress et à la dépression, y compris FosB, c-fos et Arc (voir ci-dessous), et peut donc servir de régulateur principal du système transcriptionnel dépendant de l’activité. réponse au stress tout au long du circuit de récompense.

Protéines AP-1 - c-fos, FosB / ΔFosB, juin

La protéine activatrice 1 (AP1) est un complexe composé d'hétérodimères entre protéines de la famille Fos, protéines de la famille Jun, protéines de dimérisation Jun et / ou protéines activant le facteur de transcription (ATF) qui, une fois assemblées, agissent comme des régulateurs puissants et spécifiques de la transcription des gènes. Un complexe AP1 typique comprend des hétérodimères Fos-Jun qui utilisent des fermetures éclair à la leucine présentes dans les deux protéines pour la dimérisation et une région basique qui interagit avec l'ADN. La famille de facteurs de transcription Fos comprend c-fos, FosB (et ses variants d'épissage, ΔFosB et Δ2ΔFosB), Fra1 et Fra2, qui sont tous induits par l'activité neuronale. Le c-fos est induit de manière transitoire et robuste, avec une demi-vie allant de quelques minutes à quelques heures (Sheng et Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ), et a pour hypothèse de cibler une grande variété de gènes associés à la différenciation cellulaire, au développement des cellules et des synapses, à la plasticité synaptique et à l'apprentissage (Alberini, ; West et Greenberg, ). Son lien évident avec l'activité cellulaire a conduit à son utilisation en tant que marqueur de l'activation de la région cérébrale dans diverses conditions comportementales et physiologiques. Cependant, aucune preuve concluante de la présence de gènes cibles spécifiques de c-fos n'a encore été fournie, et son rôle direct dans le développement neuronal. la fonction reste obscure. Il est induit dans le circuit de récompense par pratiquement tous les stimuli émotionnellement saillants (Kovács, ; Cruz et al., ; Nestler, ), mais son rôle fonctionnel dans les troubles de l'humeur et les réponses aux antidépresseurs n'est pas bien compris.

FosB est codé par le FosB gène et partage de nombreuses caractéristiques avec c-fos: FosB a une expression basale faible et est induit de manière transitoire et robuste par l’activité neuronale (Nestler et al., ), avec une demi-vie courte similaire dans les cellules à celle du c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Splice variation de FosB les transcripts de gènes produisent un codon d'arrêt prématuré, ce qui aboutit à la protéine ΔFosB tronquée, dépourvue de deux domaines de degron c-terminaux lui conférant une stabilité accrue (Carle et al., 2003). ). La plupart des autres IEG ont une demi-vie de quelques heures, tandis que ΔFosB a une demi-vie exceptionnellement longue, allant jusqu’à 7 jours. in vivo (Hope et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), ce qui en fait un marqueur de chronique activité neuronale. ΔFosB est induit dans tout le circuit de récompense par un stress chronique (Perrotti et al., ) et une exposition chronique aux antidépresseurs (Vialou et al., ) et comme CREB (indispensable pour l’induction de ΔFosB, Vialou et al., ), les effets comportementaux de son expression diffèrent selon la région du cerveau. Dans la NAc, ΔFosB est induite par le stress de défaite sociale chronique et son induction est plus forte chez les animaux résistants aux effets comportementaux du stress que chez ceux qui sont sensibles au phénotype de type dépression (Vialou et al. ). De plus, l’induction du ΔFosB dans le NAc favorise la résilience au stress chronique et est nécessaire pour les effets antidépresseurs des ISRS comme la fluoxétine (Vialou et al., ), apparemment par modulation de l'expression des sous-unités du récepteur AMPA et par la régulation épigénétique de l'expression de CaMKIIα (Vialou et al., ; Robison et al., ). Son induction par contrainte chez les souris résilientes semble spécifique aux MSN de type D1 dans NAc, tandis qu'un niveau d'induction plus faible est observé dans les MSN de type D2 de souris sensibles (Lobo et al., 2001). ). En effet, la surexpression spécifique de ΔFosB dans les D1 MSN semble avoir des effets antidépresseurs (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ) et modifie la structure des synapses glutamatergiques sur ces neurones spécifiques. AFOSB favorise l'expression d'épines dendritiques minces et trapues immatures, ainsi qu'une augmentation concomitante des synapses silencieuses, en D1 mais pas en MSN D2 (Grueter et al. ), suggérant qu'il modifie sélectivement les entrées glutamatergiques sur les neurones de sortie de la voie directe de NAc, modulant directement le traitement de la récompense.

Dans le PFC médian, ΔFosB est induit sélectivement chez des souris susceptibles de subir un stress de défaite sociale chronique (Vialou et al., ). En outre, contrairement à ses effets sur les récepteurs NAc D1 de NAc, l’inhibition de ΔFosB dans les neurones mPFC favorise la résilience au stress chronique, tandis que la surexpression de ΔFosB stimule la susceptibilité, du moins en partie par l’induction du récepteur de la cholécystokinine-B (Vialou et al. ). L'effet semble être influencé par l'expression de ΔFosB dans les neurones mPFC projetés vers NAc, soulignant le caractère critique de l'expression des gènes dépendants de l'activité dans le circuit de récompense. Nous avons récemment signalé que l’expression de ΔFosB dans l’hippocampe est essentielle à de multiples formes d’apprentissage (Eagle et al., ), mais le rôle de ΔFosB de l’hippocampe dans les réponses au stress et les troubles de l’humeur, à la fois localement et dans les projections NAc ou PFC, reste inconnu.

Facteur de réponse sérique (SRF)

Le SRF est un facteur de transcription qui se lie spécifiquement à l’élément de réponse sérique présent dans les promoteurs de nombreux autres IEG et dans un certain nombre de gènes spécifiques du cœur (Knöll et Nordheim, 1999). ). Dans le cerveau adulte, le SRF est nécessaire à l’expression génique et à la plasticité synaptique induites par l’activité, mais pas à la survie neuronale (Ramanan et al., ). Par sa médiation de l’expression et de la fonction des protéines associées au cytosquelette, le SRF semble jouer un rôle déterminant dans la conversion de l’activité synaptique en modifications structurelles des circuits neuronaux associées à la plasticité (Knöll et Nordheim, 1999). ), ce qui en fait un acteur potentiel dans l'expression génique dépendante de l'activité sous-jacente aux modifications induites par le stress dans les circuits de récompense. En effet, le SRF est induit dans le NAc de souris résilientes après un stress de défaite sociale chronique, et il se lie au FosB promoteur et augmente la transcription du gène (Vialou et al., ). L’induction ultérieure de stress ΔFosB dépendante du SRF est critique pour le phénotype résilient et, contrairement à l’induction dépendante de la cocaïne de ΔFosB, elle apparaît indépendante des actions du CREB au FosB promoteur (Vialou et al., , ).

Protéine-réponse de croissance précoce 1 (Egr-1)

Egr-1, également connue sous le nom de protéine à doigts de zinc 268, est un facteur de transcription neuronal dépendant de l'activité qui se lie à l'ADN via trois domaines de doigts de zinc distincts. Il semble jouer un rôle dans la plasticité neuronale (Knapska et Kaczmarek, ), peut-être par le biais de sa régulation de l’expression de la synaptobrevine II (Petersohn et Thiel, ). Egr-1 est induit dans l'hippocampe par un stress aigu, comme la nage forcée chez le rat, par l'activation d'un mécanisme épigénétique complexe découlant de l'activation du récepteur des glucocorticoïdes (GR) de l'hippocampe (résumé dans Reul). ). La signalisation MAPK en aval des ressources génétiques pilote l'activité de MSK1 et d'Elk-1, une voie également en amont de l'induction CREB et c-fos. Cela favorise la phosphorylation de Ser10 et l'acétylation de Lys14 de l'histone 3 au niveau du promoteur du gène Erg-1, ce qui entraîne une compaction relâchée de la chromatine, des modifications de la méthylation de l'ADN et une expression de l'Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Cet effet dure au moins plusieurs jours dans le cerveau et peut être responsable de modifications ultérieures de la nage forcée, pouvant éventuellement sous-tendre le désespoir induit par le stress à long terme, caractéristique des troubles de l'humeur. En effet, l'expression de Egr-1 est réduite à la fois dans l'hippocampe et dans les PFC par isolement social (Ieraci et al., ), ce qui indique qu'il peut contribuer aux changements d'humeur à long terme dus au stress prolongé. À l'avenir, il sera essentiel de déterminer si les effets de l'expression d'Egr-1 dans l'hippocampe sont dus à une altération des projections de l'hippocampe vers ou à partir d'autres composants de circuit de récompense, tels que NAc.

Egr-3, qui se colocalise avec Egr-1 et est également induit de manière dépendante de l'activité, a récemment été impliqué dans de multiples troubles de l'humeur. Les nombreuses cibles d'Egr-3 incluent Arc (Li et al., ), discutés ci-dessous, ainsi que les sous-unités des récepteurs NMDA et GABA (Roberts et al., ; Kim et al., ), suggérant qu'il peut contribuer à l'équilibre excitateur / inhibiteur dans les circuits de récompense. Des études initiales utilisant des SNP dans le gène Egr-3 ont montré une association potentielle avec le trouble bipolaire de l'enfant (Gallitano et al., ). Une étude plus récente a utilisé des données de puces à grande échelle et a révélé qu'Erg-3 pouvait jouer un rôle essentiel dans la dysrégulation des réseaux de transcription de PFC chez les patients atteints de dépression bipolaire (Pfaffenseller et al. ). De plus, des études sur des rongeurs suggèrent qu'Egr-3 pourrait être à l'origine de certains effets de la clozapine dans le traitement de la psychose et des symptômes bipolaires (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al., ), suggérant qu’une étude plus approfondie d’Egr-3 pourrait fournir des informations essentielles sur l’étiologie des troubles de l’humeur.

NPAS4

La protéine de domaine PAS neuronale 4, ou NPAS4, est un facteur de transcription dépendant de l'activité, exprimé exclusivement dans les neurones. Il est nécessaire au développement normal des interneurones inhibiteurs ainsi que de la plasticité neuronale en réponse à l'expérience (Lin et al., 2003). ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). NPAS4 étant induit dans les neurones excitateurs et inhibiteurs, il déclenche des cascades distinctes dans chaque type de cellule (Spiegel et al., ), on pense qu'il régule l'équilibre excitateur et inhibiteur dans les circuits (Bloodgood et al., ). Les cibles en aval identifiées de NPAS4 comprennent le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans les neurones excitateurs et la protéine 3 contenant les domaines FERM et PDZ (Frmpd3) dans les neurones inhibiteurs (Spiegel et al. ).

En HPC, l’induction de NPAS4 par les protocoles de potentialisation synaptique et de dépression nécessite des voies MAPK et PI3K (Coba et al., ), suggérant un lien vers l’activation d’autres IEG, comme CREB. Le stress induit directement l'activation de NPAS4, car le récepteur des glucocorticoïdes liés à un agoniste se lie au promoteur NPAS4 afin de réguler son expression au cours d'un stress aigu (Furukawa-Hibi et al., 1991). ). Après un stress chronique, l'ARNm de NPAS4 est significativement réduit dans l'hippocampe de souris juvéniles, et ces juvéniles déficients en NPAS4 ont développé des déficits cognitifs à l'âge adulte (Ibi et al. ; Yun et al., ; Coutellier et al., ). Ces changements à long terme peuvent résulter d'une régulation épigénétique, car le promoteur NPAS4 possède plusieurs îlots CpG, et le stress augmente la méthylation sur ces sites (Furukawa-Hibi et al., 2001). ). Plusieurs souches animales, y compris les rats knockout SERT et la Flinders Sensitive Line, ont montré des corrélations entre une faible expression de NPAS4, des comportements de type dépressif et une résistance aux antidépresseurs (Guidotti et al., 1991). ; Bigio et al., ). Une grande partie de ce travail a été effectué dans le CHP, et des études supplémentaires sont nécessaires pour caractériser le rôle de NPAS4 dans le NAc et d'autres circuits de récompense dans le contexte des mêmes modèles de dépression. En outre, NPAS4 est régulé positivement dans l’anémie après exposition à des drogues faisant l’abus de drogues (Guo et al., ), mais son rôle dans les réactions aux drogues ou les comportements sous-jacents à la dépendance reste inconnu.

Protéine associée au cytosquelette régulée par l'activité (Arc)

Arc est une protéine flexible, modulaire, multidomaine qui interagit avec de nombreux partenaires (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Grâce à ces interactions, Arc sert à maintenir la phosphorylation du facteur de dépolymérisation de l'actine, la cofiline, en préservant sa forme inactive, et favorise ainsi la polymérisation de l'actine (Messaoudi et al. ). De cette manière, Arc favorise l'induction d'épines dendritiques minces et immatures, une fonction partagée avec ΔFosB (voir ci-dessus). Il est important de noter que l’Arc est également localisé dans la densité post-synaptique, où il joue un rôle essentiel dans l’internalisation des récepteurs AMPA (Chowdhury et al., ) et favorise la formation d'épines dendritiques immatures (Peebles et al., ) et la dépression à long terme (LTD; Bramham et al., ).

Des preuves récentes suggèrent que l'expression et la fonction de l'arc peuvent être liées à de multiples aspects de la dépression. Dans une variété de paradigmes de rats et de souris, Arc est systématiquement induit dans le cortex et l'hippocampe par un stress aigu, mais peut être régulé à la hausse ou à la baisse par des facteurs de stress chroniques en fonction du paradigme (Elizalde et al., 1991). ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). En outre, la grande majorité des études suggèrent que le traitement antidépresseur chronique induit l’expression de l’arc dans le cortex et l’hippocampe des rongeurs, et que l’expression de l’arc induite par le stress dans des régions cérébrales spécifiques semble prédire les effets ultérieurs du stress sur la fonction cognitive (résumé dans Li et al. , ). Ainsi, il semble possible que l’arc induit par le stress ou les antidépresseurs soit essentiel au remodelage des synapses des circuits de récompense, peut-être au niveau des entrées glutamatergiques de la NAc ou des connexions entre d’autres régions corticales et des ganglions de la base, mais des études plus poussées seront nécessaires pour déterminer les paramètres exacts. contribution de l'expression de l'arc aux réactions de stress et aux troubles de l'humeur.

Homer1a

Les protéines Homer1 agissent principalement en tant qu’échafaudages assurant la médiation des interactions et de la localisation d’autres protéines neuronales, y compris les récepteurs métabotropiques du glutamate (par exemple, mGluR1 et mGluR5), IP3 récepteurs, Shank et autres. Le variant d'épissage court de Homer1, Homer1a, est induit par l'activité neuronale et agit comme un négatif dominant pour bloquer les interactions des variants d'épissage constitutivement actifs longs (Homer1b et Homer1c) avec leurs ligands normaux via la compétition pour les sites de liaison EVH1. Par exemple, il a été montré que Homer1a découplait les récepteurs mGluR de la signalisation en aval (Tu et al., ) et provoquer une diminution de la taille et de la densité des épines dendritiques (Sala et al., ) par inhibition du ciblage de Shank sur les synapses. le Homer1 Le gène est impliqué dans la pathogenèse de la dépression majeure par le biais d'associations pangénomiques et d'études de neuroimagerie (Rietschel et al., ). Dans un modèle dépressif répété chez la souris, Homer1a est réduit dans le cortex, ce qui est inversé par l'exposition aux antidépresseurs (Sun et al., 1998). ). Fait intéressant, Homer1b et 1c sont induits dans le CHP par le stress de la défaite sociale (Wagner et al., ), et augmenter leurs niveaux proportionnellement à Homer1a peut agir comme un mécanisme de résilience. En effet, la surexpression de Homer1a dans le HPC de souris favorise la susceptibilité au stress de la défaite sociale, les animaux surexprimant montrant un désespoir comportemental accru et un comportement d'adaptation moins actif (Wagner et al., 1991). ). Chez les patients, Homer1a est induit par des antipsychotiques agissant sur les récepteurs de la dopamine (analysés dans Iasevoli et al., ), mais le rôle de Homer1a dans les réponses comportementales induites par le stress d’accumbens au stress et aux drogues d’abus reste à découvrir.

Questions en suspens et orientations futures

Malgré l'accumulation de preuves d'induction de l'IEG dans les circuits de récompense dans les modèles de rongeurs et les patients souffrant de troubles de l'humeur, nous ne comprenons toujours pas pleinement la contribution des IEG pour récompenser la fonction des circuits et le comportement pathologique. Une prochaine étape critique consiste à cibler les IEG dans des circuits neuronaux spécifiques. Une telle approche a été difficile en utilisant des techniques classiques, mais les progrès récents dans le marquage des cellules et la manipulation des cellules et des circuits spécifiques fournissent des avenues intéressantes pour répondre à certaines questions critiques en suspens.

Existe-t-il des rôles distincts pour les GEI dans des sous-types neuronaux spécifiques?

Les IEG remplissent-ils les mêmes fonctions dans tous les types de cellules neuronales? Comme certains IEG sont induits plus faiblement que d’autres (par exemple, NPAS4), la pertinence de l’expression des IEG pour les troubles de l’humeur peut être liée à leur induction dans des populations cellulaires spécifiques. Les lignées de souris transgéniques permettant la surexpression ou l’inactivation sélective d’IEG dans des neurones produisant des neurotransmetteurs spécifiques (DAT-Cre ou GAD-Cre) ou des récepteurs spécifiques (ex. D1-Cre ou D2-Cre) constitueront un outil essentiel dans les prochaines études. . De plus, le couplage de ces lignées avec des vecteurs viraux Cre-dépendants abordera le rôle des IEG dans des sous-types neuronaux individuels présentant une spécificité à la fois spatiale et temporelle.

Quel est le rôle des IEG dans des circuits cérébraux spécifiques?

Bien que les IEG puissent être activés dans de nombreuses régions du cerveau en réponse au stress ou à la drogue, leur pertinence dans les circuits qui sous-tendent les comportements de dépendance et de dépression n’est pas entièrement comprise. Pour évaluer la contribution des suites d'IEG activées dans les circuits mésolimbiques et corticaux à la fonction cellulaire et aux comportements des animaux, de nouvelles approches de vecteurs viraux rétrogrades seront essentielles. Par exemple, en combinant un virus rétrograde exprimant Cre injecté dans une région cible telle que NAc avec un virus exprimant localement surexprimant un IEG intéressant d'une manière dépendante de Cre injectée dans HPC ventral, on pourrait mesurer les effets de l'IEG sur la fonction. des neurones HPC se projetant spécifiquement vers l’ANc, ainsi que le comportement ultérieur de l’animal (Figure 1). (Figure3A) .3A). Alternativement, en combinant l’expression rétrograde de l’enzyme Cas9 avec une expression locale de l’ARN guide, l’édition médiée par CRISPR d’un IEG pourrait être utilisée pour déterminer son rôle spécifique du circuit (Figure 3). (Figure3B), 3B), une approche actuellement testée par notre groupe et d’autres. Bien entendu, ces techniques pourraient être combinées avec les lignes de pilotes transgéniques de Cre décrites ci-dessus pour permettre des cellules de type cellulaire. et Manipulation des IEG spécifiques à un circuit, étapes cruciales pour la compréhension de leur rôle dans la physiopathologie des maladies psychiatriques.

Figure 3  

Méthodes possibles pour une interrogation spécifique à un circuit de la fonction IEG. (UNE) Schéma illustrant la combinaison d'un virus Cre rétrograde (vert) injecté dans une région cible telle que NAc avec un virus local exprimant un IEG de manière dépendante de Cre injectée ...

Quelles sont les cibles génétiques des IEG dans des types de cellules et des circuits spécifiques?

Bien qu'il soit essentiel de comprendre les rôles des IEG dans des types de cellules spécifiques, des ensembles neuronaux et des circuits spécifiques, de nombreux IEG constituent des cibles pharmacologiques improbables pour le traitement des maladies psychiatriques, car ils jouent souvent un rôle essentiel dans des régions cérébrales non liées à la maladie et d'autres. tissus. Cependant, la découverte des cibles géniques des facteurs de transcription de l'IEG, telles que les protéines de la famille Fos ou NPAS4, peut révéler des médiateurs critiques de la physiopathologie plus aptes à la manipulation pharmacologique. De nouvelles avancées dans le profilage de l’expression génique, comme la traduction de la purification par affinité ribosomal (TRAP; Heiman et al., ), sont suffisamment souples et robustes pour être appliqués aux approches spécifiques de Cre et dépendantes de cellules et de circuits décrites ci-dessus (Lobo, ; McCullough et al., ), et prêt à être utilisé dans les approches spécifiques à l’ensemble dépendant de Cre (Sakurai et al., ). L’utilisation de lignées rapporteuses dépendantes de Cre exprimant des ribosomes marqués GFP en combinaison avec des virus Cre rétrogrades permettra d’établir un profil TRAP spécifique à un circuit de l’expression génique (Figure 3). (Figure3C) .3C). La combinaison d'une telle approche avec des souris floxées pour un IEG spécifique permettra ensuite d'évaluer la contribution de cet IEG à l'expression des gènes spécifiques à un circuit dans le contexte de stress ou de médicaments. Nous prévoyons que de telles techniques permettront de découvrir de nouveaux produits géniques sous-jacents à des troubles de l'humeur ou de l'usage de substances pouvant être des cibles pharmacologiquement accessibles pour de nouveaux traitements.

Conclusions

Il est clair que l'exposition à des événements stressants dans la vie augmente le risque de troubles de l'humeur, et les nombreuses études précliniques et post-mortem résumées ici suggèrent que cela pourrait provenir en partie du remodelage induit par le stress des circuits de récompense conduits par l'expression de l'IEG. Pour certains de ces IEG, tels que CREB, Homer1a et ΔFosB, les preuves sont nombreuses en ce qui concerne leur rôle dans la réponse au stress, les multiples aspects des troubles de l'humeur, la toxicomanie et même le traitement antidépresseur. Le défi consiste désormais à intégrer leurs fonctions dans les régions du cerveau. et les types de cellules impliqués et la détermination de leurs cibles en aval afin de découvrir de nouvelles cibles potentielles de médicaments. Pour d'autres IEG, tels que Egr-1, NPAS4 et Arc, leur induction par le stress en fait des molécules d'intérêt pour la recherche sur les troubles de l'humeur, mais les liens de causalité avec les comportements liés à la dépression n'ont pas encore été découverts, et une étude continue de leur rôle dans fonction de circuit de récompense est nécessaire. Dans tous les cas, il est apparu clairement que le remodelage du circuit de récompense dépendant du stress, et en particulier des apports glutamatergiques dans l’ANc, était un élément essentiel du développement de phénotypes liés à la dépression et à la toxicomanie, et que les IEG jouaient un rôle crucial dans ce processus et peut fournir une voie aux mécanismes moléculaires, cellulaires et au niveau du circuit de l'étiologie et du traitement des troubles de l'humeur.

Contributions d'auteur

CM, EW et AR ont effectué des recherches, rédigé et édité le manuscrit.

Financement

Ce travail a été financé par un prix attribué aux AR de l’Institut national de la santé mentale (1R01MH111604-01) et de la Fondation Whitehall (2013-08-43).

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Notes

Ce document a été financé par les subventions suivantes:

Institut national de la santé mentale10.13039/100000025 1R01MMXXUMX-111604.
Fondation Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

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