Le criblage de petites molécules identifie les régulateurs du facteur de transcription ΔFosB (2012)

Commentaires: Deltafosb a des effets différents, qui semblent liés aux différents types de cellules activées par différents stimuli.
 
ACS Chem Neurosci. 2012 juil. 18; 3 (7): 546-56. Epub 2012 Mar 29.
 

Abstrait

La protéine ΔFosB s’accumule dans le striatum en réponse à l’administration chronique de drogues d’abus, de L-DOPA ou de stress, provoquant des modifications neuronales et comportementales durables qui sous-tendent certains aspects de la drogue. dépendance, mouvements involontaires anormaux (dyskinésie) et dépression.

AFOSB se lie aux séquences consensus d'ADN AP-1 trouvées dans les promoteurs de nombreux gènes et peut à la fois réprimer ou activer la transcription génique. Dans le striatum, on pense que ΔFosB se dimérise avec JunD pour former un facteur de transcription fonctionnel, bien que de manière frappante, JunD ne s'accumule pas en parallèle.

Une explication est que ΔFosB peut recruter différents partenaires, y compris lui-même, en fonction du type de neurone dans lequel il est induit et du stimulus chronique, générant ainsi des complexes protéiques ayant des effets différents sur la transcription des gènes.

Afin de développer des sondes chimiques pour étudier ΔFosB, un criblage à haut débit a été réalisé afin d'identifier de petites molécules modulant la fonction de ΔFosB. Deux composés à faible activité micromolaire, nommés C2 et C6, perturbent la liaison de ΔFosB à l'ADN via différents mécanismes et, dans des tests in vitro, stimulent la transcription médiée par ΔFosB. Chez les souris traitées à la cocaïne, C2 élève de manière significative les niveaux d’ARNm de la sous-unité GluR2 du récepteur du glutamate d’AMPA, un gène cible connu de ΔFosB qui joue un rôle dans le médicament. dépendance et mécanismes de résilience endogène. C2 et C6 montrent des activités différentes contre les homodimères ΔFosB par rapport aux hétérodimères ΔFosB / JunD, suggérant que ces composés peuvent être utilisés comme sondes pour étudier la contribution de différents complexes contenant ΔFosB sur la régulation de la transcription génique dans des systèmes biologiques et pour évaluer l'utilité de ΔFosB comme cible thérapeutique.