PLoS One. 2016; 11 (9): e0162480.
Publicado online 2016 Sep 21. doi: 10.1371 / journal.pone.0162480
PMCID: PMC5031462
Samantha Huo,1 Anthony R. Scialli,2,3 Sean McGarvey,2 Elizabeth Hill,2 Buğra Tügertimur,4 Alycia Hogenmiller,2 Alessandra I. Hirsch,5 e Adriane Fugh-Berman2,*
Johnson Rajasingh, editor
Sumário
Testosterona produtos são recomendados por alguns prescritores em resposta a um diagnóstico ou presunção de "baixa testosterona" (baixo-T) para a saúde cardiovascular, função sexual, fraqueza muscular ou desperdiçando, humor e comportamento e cognição. Foi realizada uma revisão sistemática de ensaios controlados randomizados elegíveis 156 nos quais a testosterona foi comparada ao placebo para uma ou mais dessas condições. Foram incluídos estudos em bases de dados bibliográficos entre janeiro 1, 1950 e April 9, 2016, e excluídos estudos envolvendo musculação, eficácia contraceptiva ou tratamento de qualquer condição em mulheres ou crianças. Estudos com múltiplos pontos finais relevantes foram incluídos em todas as tabelas relevantes. A suplementação de testosterona não mostrou benefício consistente para risco cardiovascular, função sexual, humor e comportamento, ou cognição. Estudos que examinaram endpoints cardiovasculares clínicos não favoreceram a terapia com testosterona em relação ao placebo. A testosterona é ineficaz no tratamento da disfunção erétil e ensaios controlados não mostraram um efeito consistente sobre a libido. A suplementação de testosterona aumentou consistentemente a força muscular, mas não teve efeitos benéficos na função física. A maioria dos estudos sobre desfechos relacionados ao humor não encontrou nenhum efeito benéfico do tratamento com testosterona na personalidade, no bem-estar psicológico ou no humor. A prescrição de suplementação de testosterona para baixo T para a saúde cardiovascular, função sexual, função física, humor ou função cognitiva é sem apoio de ensaios clínicos randomizados.
1. Introdução
A testosterona e a metiltestosterona são comercializadas nos Estados Unidos para homens com hipogonadismo congênito ou adquirido. Alguns praticantes usaram preparações de testosterona para tratar uma variedade de sintomas identificados como os de “baixa testosterona” (baixo-T), um termo que não foi uniformemente definido. Nós apresentamos uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram o uso de terapia de testosterona contra placebo ou comparador inativo em homens adultos para a saúde cardiovascular, função sexual, fraqueza muscular / desperdiçando, humor e comportamento, ou cognição. Não incluímos estudos de testosterona em homens com testículos ausentes ou danificados, ou com síndrome de Klinefelter ou outras anomalias genéticas. Nós não incluímos estudos sobre o uso de testosterona para qualquer indicação em mulheres ou em crianças, o uso de andrógenos na contracepção, ou o uso de andrógenos para o fisiculturismo ou desempenho atlético.
2. Métodos
Pesquisa, Síntese e Análise de Dados 2.1
Pesquisas de literatura computadorizada foram realizadas no PubMed, Embase e APA PsycNET. As pesquisas limitavam-se a homens humanos, mas não eram restritas por idioma ou data. A pesquisa no PubMed foi realizada usando o termo MeSH “testosterona” e os modificadores “administração e dosagem”, “efeitos adversos”, “deficiência”, “padrões”, “uso terapêutico” ou “terapia”. A pesquisa original no PubMed foi realizada para estudos publicados entre janeiro 1, 1950 e novembro 26, 2013. A pesquisa Embase foi conduzida usando o termo-chave de Emtree “testosterona” modificado por “reação adversa a medicamentos”, “deficiência de androgênio”, “terapia”, “dose de medicamento” ou “teste clínico”. A pesquisa original do Embase foi conduzida para estudos publicado entre janeiro 1, 1974 e novembro 26, 2013. A pesquisa PsycNET foi realizada usando o termo "testosterona" modificado por "dependência", "dependência de drogas", "terapia", "tratamento" ou "deficiência". A pesquisa PsycNET original foi conduzida para estudos publicados entre janeiro 1, 1806 e Novembro 26, 2013. Todas as buscas foram repetidas em abril 9, 2016 para identificar ensaios clínicos que foram publicados desde a pesquisa inicial, de modo que a pesquisa final incluiu mais de quatro décadas de ensaios de todas as bases de dados.
Selecção do estudo 2.2
Os resultados da pesquisa foram combinados usando o EndNote e as duplicatas foram excluídas. Esses resultados foram filtrados usando o termo-chave “ensaio clínico”. Títulos e resumos foram revisados para identificar ECRs e eliminar estudos irrelevantes. Estudos relevantes foram recuperados.
Extração de Dados 2.3
Os dados foram extraídos em tabelas por revisores independentes 4 de acordo com a presença de informações sobre a saúde cardiovascular, função sexual, fraqueza / desgaste muscular, humor e comportamento, ou cognição. Estudos com múltiplos pontos finais relevantes foram incluídos em todas as tabelas relevantes. Os artigos de revisão foram identificados e recuperados, e suas listas de referências foram pesquisadas para publicações primárias de ECRs.
Alguns estudos que incluíram projetos controlados randomizados também incluíram fases de continuação de rótulo aberto. Nós avaliamos e resumimos as porções controladas aleatoriamente desses estudos. Embora nosso principal interesse fosse o uso de testosterona para o tratamento do hipogonadismo, porém definido pelos autores do estudo, incluímos ensaios de testosterona em homens eugonadais. Em alguns estudos, os indivíduos eugonadais foram randomizados para receber testosterona ou um comparador (geralmente placebo), e os indivíduos com hipogonadismo foram tratados apenas com testosterona. Avaliamos e resumimos apenas as porções aleatórias desses estudos.
Avaliação de Qualidade 2.4
Nós avaliamos a qualidade dos estudos por um escore Jadad 5-point. Para ser o mais inclusivo possível, incluímos todos os estudos identificados, independentemente do escore de Jadad. Apenas para desfechos clínicos (angina / isquemia, insuficiência cardíaca congestiva e disfunção erétil), incluímos também uma análise de estudos restritos aos escores de 4 ou 5 em Jadad. Aceitamos os critérios que foram usados por autores de estudos individuais para definir a baixa testosterona.
3. Resultados
Fig 1 lista os critérios de exclusão usados para selecionar os artigos qualificados 226 dos resumos revisados pela 11,417. Embora a maioria dos estudos tenha sido descrita por seus autores como randomizada, nem todos indicaram a natureza dos procedimentos de randomização. Alguns estudos incluíram números idênticos de indivíduos em tratamento e condições expostas, sugerindo que a alocação não foi aleatória. Após um exame mais aprofundado, os papéis 70 não cumpriram os nossos critérios, pelo que o conjunto de dados final incluiu os papéis 156.
Saúde Cardiovascular 3.1
tabela 1 resume estudos extraídos que focalizaram o efeito da testosterona em parâmetros cardiovasculares, incluindo estudos 17 sobre isquemia / angina, 6 na insuficiência cardíaca congestiva (CHF), 25 em lipídios e 11 em marcadores inflamatórios e de coagulação.
3.1.1 Doença da artéria coronária
Em estudos que investigaram o efeito da testosterona em pacientes com doença arterial coronariana (DAC), os homens elegíveis geralmente foram identificados com base na angina estável, evidência angiográfica de algum grau de oclusão da artéria coronária ou história de infarto do miocárdio (IM). Seis estudos envolveram homens nos quais os autores do estudo relataram evidências de hipogonadismo tanto clinicamente [1] ou com base na concentração plasmática de testosterona [2-6]; o restante incluiu homens sem considerar a concentração plasmática de testosterona. Todos, exceto três dos estudos, avaliaram a depressão do segmento ST em um teste de esforço usando uma modificação do protocolo de Bruce. Um dos estudos que não utilizou o protocolo de Bruce avaliou os achados da eletrocardiografia (ECG) e Holter, sem a especificação de um protocolo de exercício. [7Outro estudo adicionou a tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) para avaliar os déficits na captação miocárdica de um traçador de perfusão rotulado.8Um estudo usou estimativas de ressonância magnética (RM) de perfusão miocárdica.3Um estudo avaliou a mudança no escore de cálcio coronariano ao longo do tempo, não mostrando diferença entre testosterona e placebo.6]
Dois estudos avaliaram a resposta da artéria braquial à liberação da oclusão como um indicador de sensibilidade aos vasodilatadores locais em homens com DAC e não abordaram diretamente as artérias coronárias; ambos relataram resultados favoráveis à terapia com testosterona.9, 10] Dois estudos em homens aparentemente saudáveis com testosterona biodisponível <4.44 nM (128 ng / dL) ou testosterona total ≤15 nM (432 ng / dL) não encontraram nenhuma mudança na reatividade da artéria braquial em resposta à testosterona transdérmica ou terapia com dihidrotestosterona. [5, 11O estudo que usou ressonância magnética não mostrou efeito de 8 semanas de terapia com undecanoato de testosterona oral na perfusão miocárdica, embora houvesse aumento da perfusão daqueles segmentos fornecidos por uma artéria coronária desobstruída.3]
Três estudos utilizaram tratamentos agudos com testosterona intravenosa (IV) imediatamente antes do teste de esforço. Dois dos estudos mostraram efeitos favoráveis do tratamento em tempo para a depressão do segmento ST.2, 12Um estudo não mostrou efeito sobre ECG ou SPECT evidência de isquemia.8Um estudo de um ano mostrou benefícios do tratamento com testosterona na depressão do segmento ST.4Os oito estudos restantes avaliaram os tratamentos de 2 para 24 semanas de duração.1, 3, 10, 11, 13-17Os estudos 3 que analisaram o tempo para a depressão do segmento ST encontraram um benefício da suplementação de testosterona.1, 14, 16]
Embora os estudos 2 tenham relatado melhorias nos sintomas de angina durante ou após o tratamento com testosterona, [7, 15Estudos 4 não mostraram efeito do tratamento na angina.1, 4, 8, 16A maioria dos estudos não relatou qualquer medida de sintomas anginosos. Um estudo em homens com claudicação de perna ou úlceras tróficas atribuídas à arteriosclerose não mostrou uma melhora nos sintomas subjetivos, na deambulação ou na estimativa pletismográfica dos desfechos do fluxo sangüíneo após os meses 3 de terapia com testosterona.13]
Houve uma diminuição da incidência de MI silencioso com tratamento com testosterona no estudo 1. [15Outro estudo, projetado para determinar o efeito da suplementação de testosterona na força das extremidades inferiores e na função física em homens 65 anos de idade ou mais, foi interrompido precocemente por um Data and Safety Monitoring Board devido a um excesso de eventos adversos cardiovasculares.17Esses eventos adversos incluíram síndrome coronariana aguda (SCA), IM, anormalidades no ECG e arritmias, entre outros.
Onze estudos de doença arterial coronariana classificaram 4 ou 5 na escala de Jadad. Destes, apenas um dos cinco estudos que incluíram angina como resultado encontrou um benefício. Quatro dos cinco estudos que avaliaram a depressão do segmento ST encontraram um benefício.
3.1.2 Insuficiência Cardíaca Congestiva
Seis estudos avaliaram os efeitos do tratamento com testosterona na ICC.18-23] Em dois artigos do mesmo grupo, [19, 20] não está claro se os tratamentos foram aleatoriamente designados. A administração de testosterona pela via bucal foi associada a efeitos benéficos sobre o índice cardíaco e o índice vascular sistêmico no cenário de cateterismo agudo, consistente com um efeito vasodilatador agudo.19O tratamento com testosterona intramuscular (IM) para as semanas 12 melhorou a capacidade de exercício e reduziu os escores de sintomas de insuficiência cardíaca sem efeitos identificáveis no tamanho do ventrículo esquerdo ou na fração de ejeção (FE).20Outro estudo sobre testosterona IM em homens com ICC mostrou melhora no consumo de oxigênio, eficiência respiratória (ventilação / consumo de dióxido de carbono) e distância caminhada em minutos 10 sem alterações na FE ou no diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo.18] As melhorias na função de exercício parecem atribuíveis à resposta de homens com concentração de testosterona plasmática basal <12 ng / mL (~ 4 nM). Um estudo de um adesivo de testosterona mostrou melhora no teste de caminhada do ônibus espacial. [23Outro estudo não mostrou nenhum efeito do enantato de testosterona IM na fração de ejeção, embora tenha havido uma melhora no índice de desempenho miocárdico baseado no Doppler.22]
O único estudo que pontuou acima de um 3 em Jadad encontrou um benefício em medidas de ICC.18]
3.1.3 Lipids
As concentrações séricas ou plasmáticas de frações de colesterol, triglicérides e lipoproteínas têm sido usadas como desfechos substitutos do risco cardiovascular, embora não devam ser confundidos com marcadores de eventos adversos cardiovasculares. Nos estudos 25, o tratamento com testosterona foi associado a efeitos favoráveis, desfavoráveis ou nulos nos lípidos, tal como tabela 1. Os efeitos favoráveis nos estudos 11 incluíram decréscimos de 5-11% na concentração total de colesterol e decréscimos variáveis e inconsistentes nos triglicéridos e no colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Um dos estudos contados como mostrando um efeito favorável não demonstrou uma alteração no colesterol total ou lipoproteína de alta densidade (HDL) ou triglicerídeos, mas relatou uma redução de 13% no colesterol LDL.24] Este achado foi baseado em médias de várias medidas repetidas ao longo do ano 1, em vez de uma determinação de medidas lipídicas melhoradas no final do período de tratamento.
Alterações desfavoráveis foram relatadas em estudos 2 [5, 25e incluiu aumentos no colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos e diminui o colesterol HDL em homens avaliados como hipogonadais antes da terapia androgênica. A maioria dos estudos que não relataram efeitos favoráveis da testosterona nos lipídios não relataram nenhum efeito. Um desses estudos [26] relataram uma diminuição na lipoproteína-a (LP-a), mas este achado foi transitório e ocorreu em um estudo com múltiplas medidas em múltiplos momentos em subgrupos de múltiplos pacientes sem ajuste para comparações múltiplas. Nove dos estudos 11 que tiveram efeitos favoráveis nos lípidos tiveram pontuações de 4 ou 5 em Jadad. Nove dos estudos 14 que não tiveram efeitos favoráveis nos lípidos tiveram pontuações de 4 ou 5 em Jadad.
A discordância entre os estudos sobre os efeitos lipídicos do tratamento com testosterona não parece ser dependente da rota. Sete dos estudos 11 mostrando efeitos favoráveis usaram injeção IM de enantato de testosterona, ésteres ou undecanoato. Cinco dos estudos 14 que não mostraram efeitos favoráveis sobre os lipídios usaram injeção IM de ésteres de testosterona, cipionato ou undecanoato.
3.1.4 Marcadores inflamatórios ou de coagulação
Onze estudos foram identificados em que os marcadores que têm sido associados com o risco de doença cardiovascular aterosclerótica foram medidos em homens que usam a terapia com testosterona ou diidrotestosterona. Três estudos relataram efeitos favoráveis da testosterona sobre o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), um marcador de inflamação.1, 3, 27Um estudo em homens com ICC mostrou nenhum efeito do tratamento com testosterona pelas vias bucal, IM ou transdérmica na concentração sérica de TNF-α.21Um dos estudos afirmou que houve uma diminuição no marcador inflamatório interleucina-1β (IL-1β), mas um efeito estatisticamente significativo não foi mostrado.1Outro estudo mostrou uma diminuição na interleucina-6 (IL-6) e proteína C-reativa, marcadores inflamatórios adicionais.28Dois estudos realizados em homens idosos que não apresentavam diagnóstico de DAC mostraram nenhum efeito benéfico da terapia com testosterona na proteína C-reativa.29, 30como dois estudos de homens com diabetes mellitus tipo 2.31, 32A diidrotestosterona transdérmica não afetou os marcadores inflamatórios em homens com baixa concentração total de testosterona no pré-tratamento.33Nenhuma alteração no fibrinogênio, no inibidor do ativador do plasminogênio 1 ou no ativador do plasminogênio tecidual foi demonstrada em homens com DAC que usaram adesivos de testosterona ou doses orais.3, 34]
Função Sexual 3.2
Os estudos 48 que avaliaram a função sexual ou a libido como endpoint primário ou secundário estão resumidos em tabela 2. Populações do estudo incluíram homens identificados pelos autores do estudo como "hipogonadais", homens normais e homens com disfunção erétil (DE). Estudos incluíram homens com depressão, [35-37] doença renal crônica, [38] cirrose [39] insuficiência arterial, [40] câncer, [24] diabetes, [26] HIV, [35, 41] Doença de Alzheimer,[42] e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).43] As preparações incluíram formulações de IM (n = 16), orais (n = 11), gel ou solução tópica (n = 14), emplastro (n = 5) e bucal (n = 1). Os estudos utilizaram uma variedade de questionários, incluindo o Índice Internacional de Função Erétil (IIEF), escalas de experiência sexual de Frenken, Escala de Desempenho Sexual de Derogatis (DSPS), a escala Aging Males 'Symptoms (AMS), Questionário de Saúde Sexual Masculina, Questionário Diário Psicossexual, e questionários específicos do estudo. Os relatórios de estudo usavam linguagem diferente para sintomas, por isso agrupamos, por exemplo, “libido”, “interesse sexual” e “desejo sexual”.
Dos estudos 47 que avaliaram a função sexual ou a satisfação, os estudos 23 relataram efeitos benéficos do tratamento com testosterona para pelo menos a medida da função ou satisfação sexual 1, [6, 26, 35, 37, 40, 43-60e os estudos 24 não mostraram melhorias associadas à testosterona em nenhum desfecho da função sexual.24, 36, 38, 39, 41, 42, 61-78] Três estudos que contamos como positivos foram misturados: Steidle et al encontraram melhora com 100, mas não 40 mg de gel, Legros et al [57] testaram os níveis de dose de 3 de undecanoato de testosterona administrado oralmente (60 mg, 160 mg e 240 mg) e encontraram um benefício apenas para a dose média, e Hackett et al [58] descobriram que a testosterona funcionava em um grupo com testosterona ≤8.0 nM para satisfação sexual, mas não em um grupo com testosterona 8.1 – 12 nM. Um estudo “relatou um sentimento subjetivo de aumento da energia muscular e desejo sexual em alguns indivíduos”.79Não houve diferença entre os grupos pelo teste exato de Fischer (realizado por nós) e excluímos este estudo de uma análise mais aprofundada. Limitar a análise aos estudos 30 com os escores Jadad de 4 ou 5 produziu resultados semelhantes; 14 foram positivos e negativos para 16.
Dos estudos 31 que avaliaram a função erétil, 15 não encontrou melhora com a terapia com testosterona, [6, 26, 39, 41, 55, 59, 62, 64, 65, 68, 70-72, 76, 77] e 16 relatou um benefício.35, 37, 43-52, 56, 58, 60] Embora o estudo de Chiang et al [50] relataram um benefício de testosterona e placebo em comparação com a linha de base; entretanto, nossa análise não mostrou diferença entre os grupos de tratamento. Limitar a análise aos estudos 17 com os escores Jadad de 4 ou 5 produziu resultados semelhantes; 9 foi positivo e 8 foi negativo.
Doze estudos incluíram homens com disfunção erétil; 8 não encontrou benefício da testosterona em relação ao placebo,55, 59, 62, 64, 68, 72, 74, 76] e 4 encontrou um benefício.35, 46, 47, 49Um estudo negativo descobriu que a testosterona reduz a função erétil quando comparada ao placebo; no entanto, não houve mudança quando cada grupo foi comparado à sua linha de base.76]
Dos estudos 23 que especificamente relataram mudanças na libido, 13 descobriu que o tratamento com testosterona aumentava a libido,26, 35, 37, 45, 46, 54, 56, 60, 63, 65, 70, 77, 79] oito não encontraram nenhum efeito, [24, 38, 39, 47, 59, 67, 75, 76] e a 1 encontrou um efeito após 3 mas não 6 meses de tratamento.48Hackett et al [58] descobriram que a testosterona melhorou o desejo sexual em um grupo com testosterona inicial ≤8.0 nM, mas não em um grupo com testosterona inicial 8.1 – 12 nM.
Onze estudos utilizaram a escala Aging Males 'Symptoms, que inclui questões sobre a libido e a função sexual do 3. Cinco estudos não encontraram diferença entre testosterona e placebo nos escores totais,26, 54, 57, 72, 76] e estudos 4 encontraram um benefício da testosterona.52, 57, 58, 66Um papel [53] relataram apenas subescalas sexuais, mas não pontuações totais de AMS. Na subescala sexual da escala AMS, este estudo relatou um benefício, Ho et al [73não encontraram benefícios, e Legros et al [57] encontraram um benefício da testosterona na subescala sexual da AMS apenas no meio (160 mg) dos níveis de dose de 3 em pontos de tempo 3 de 4. Hackett et al [58] descobriram que a testosterona melhorou os escores de AMS em um grupo com testosterona inicial ≤8.0 nM, mas não em um grupo com testosterona inicial 8.1 – 12 nM.
Dez dos 13 dos estudos sobre a libido ou desejo com uma pontuação Jadad de 4 ou 5 encontraram um benefício. Sete dos estudos 12 sobre a disfunção eréctil com uma pontuação de 4 ou 5 em Jadad revelaram um benefício.
3.3 Fraqueza Muscular / Desperdício
tabela 3 resume estudos 39 que avaliaram o efeito da testosterona na função física, força muscular ou perda de massa muscular associada ao HIV, incluindo 19 em homens avaliados como tendo baixos níveis de testosterona sérica, 9 em homens HIV negativos com testosterona sérica normal, 1 em homens saudáveis com testosterona sérica normal e 10 em homens seropositivos. Os estudos que mediram os efeitos da testosterona somente na composição corporal (exceto na perda de peso associada ao HIV) sem medidas de função física ou força muscular foram excluídos. Os sujeitos incluíram os definidos pelos autores como hipogonadais e aqueles considerados como tendo concentrações normais de testosterona. Medidas comuns de força muscular incluíram dinamometria de força de preensão e o máximo de repetição 1 para exercícios incluindo o supino e o leg press. A função física foi frequentemente medida pelo teste de caminhada 6 minutos, o tempo e o número de passos necessários para andar 25 pés, e o teste de levantar-e-ir, que avalia a capacidade de se levantar de uma cadeira, caminhar a curta distância e volte a sentar.
Vinte estudos avaliaram indivíduos descritos como hipogonadais, com 11 daqueles avaliando indivíduos saudáveis. Cinco estudos examinaram os efeitos da suplementação de testosterona na fragilidade física, limitações funcionais ou uma categorização como “sedentária” [53, 80-83] e estudos únicos avaliaram pacientes com DPOC,84] câncer avançado, [75] e doença de Parkinson.85Dez estudos avaliaram indivíduos considerados com concentrações normais de testosterona; O estudo 1 incluiu homens saudáveis e idosos, e o restante incluiu pacientes com cirurgia planejada de substituição do joelho, [86] CHF estável [18, 22, 87] claudicação de perna ou úlcera, [13] terapia com glicocorticóides a longo prazo, [88] Distrofia miotônica,[89] insuficiência arterial, [40] DPOC [43] ou que estavam planejando ou passando por reabilitação física.90]
Dez estudos avaliaram sujeitos com HIV; 8 desses estudos incluiu indivíduos com perda de HIV, 1 incluiu indivíduos com obesidade abdominal e 1 não utilizou critérios de peso. A maioria desses trabalhos estudou homens mais velhos. Poucos estudos investigaram o uso da suplementação de testosterona em homens com menos de 60 anos.
Vinte e sete estudos mediram os efeitos do tratamento com testosterona na massa muscular, com 22 (81%) destes estudos mostrando um aumento significativo na massa muscular associada ao tratamento.41, 43, 53, 80-84, 88, 89, 91-102] Dezenove dos 22 (86.3%) destes estudos tiveram uma pontuação de 4 ou 5 em Jadad. Vinte e cinco estudos avaliaram os efeitos do tratamento com testosterona na massa gorda, com 15 (60%) desses estudos mostrando uma diminuição na massa gorda associada ao tratamento.11, 43, 53, 81, 83, 84, 88, 91, 93, 94, 96, 97, 99, 102, 103] Doze desses estudos tiveram uma pontuação de Jadad de 4 ou 5.
Alguns estudos não mediram especificamente a massa muscular e gorda, mas usaram outros parâmetros de composição corporal. Dois estudos não mostraram alterações no peso corporal ou IMC,22, 104mas outro mostrou um aumento no peso corporal e no IMC.18Um estudo, com um escore de Jadad de 3, não mostrou nenhuma mudança no peso ou nas estimativas de gordura corporal (dobras cutâneas do tríceps e da escápula).105] Em estudos de homens HIV-positivos com perda de peso, os estudos 3 de 6 (todos com pontuação de 4 ou 5 em Jadad) mostraram um aumento no peso com o tratamento com testosterona, [99, 101, 106] e todos os estudos 4 que mediram a massa muscular mostraram um aumento.41, 99-101]
Dos estudos 30 que avaliaram a força muscular como um endpoint primário ou secundário, estudos 13 (43%) relataram uma melhora em pelo menos 1 medida de força muscular.11, 18, 53, 81, 83, 84, 88, 93, 94, 101, 102, 104, 107] Onze dos 13 desses estudos tiveram uma pontuação de Jadad de 4 ou 5. Três destes estudos 12 (todos com pontuações Jadad de 4 ou 5) relataram melhorias em menos de 25% das medições.11, 53, 81] Em estudos com homens sem HIV, os estudos 11 de 24 (45.8%) relataram uma melhora em pelo menos 1 da força muscular. Em estudos de homens com HIV, 2 [101, 107] de estudos 5 relataram uma melhora em pelo menos 1 medida de força muscular; 3 não mostrou nenhum efeito.41, 99, 103]
Vinte e quatro estudos avaliaram os efeitos do tratamento com testosterona nos parâmetros de função física e, destes, o 5 encontrou uma melhoria em pelo menos a medida da função 1.18, 22, 81, 83, 86Nenhum dos estudos 2 de pacientes com HIV medindo a função física mostrou uma melhora na função.41, 100Seis desses estudos tiveram uma pontuação Jadad de 4 ou 5.18, 41, 81, 83, 86, 100]
Em resumo, a maioria dos estudos mostra aumento da massa muscular, mas nenhum efeito da testosterona na força ou função muscular.
3.4 Humor e Comportamento
Quarenta e cinco estudos avaliando o efeito da testosterona no humor e no comportamento estão resumidos em tabela 4. Vinte e nove desses estudos se concentraram em homens sem transtornos psiquiátricos e 16 em homens com transtornos psiquiátricos.
3.4.1 homens saudáveis
Alguns estudos de humor e comportamento foram projetados para avaliar os potenciais efeitos adversos do abuso de esteróides anabolizantes. Por exemplo, homens que abusam de esteróides anabolizantes foram descritos como tendo “Roid Rage”. Não avaliamos estudos de abuso de esteróides, mas revisamos estudos sobre preparações de testosterona e sua associação com raiva, agressão e outras alterações de humor. Houve pouca consistência entre os estudos que analisamos.
Cinco estudos relataram aumentos associados ao tratamento de raiva, agressão ou hostilidade.67, 108-111] Apenas dois desses estudos tiveram uma pontuação Jadad de 4 ou 5.108, 111] Um estudo, [110] com uma pontuação Jadad de 3, determinou que o gel de testosterona aplicado na pele aumentou a hostilidade com base nas avaliações de juízes de 2 de um parágrafo de texto livre escrito por cada sujeito para descrever seu humor no final do tratamento. Não sabemos a confiabilidade dessa avaliação. Dois estudos (escore de Jadad 3 e 5) relataram uma diminuição na ansiedade após o tratamento com testosterona.45, 112]
Dezessete estudos 29 não relataram nenhum efeito do tratamento com testosterona na personalidade, bem-estar psicológico ou humor.22, 24, 38, 59, 63, 85, 104, 113-121] Sete dos estudos 17 tiveram uma pontuação Jadad de 4 ou 5. Um desses estudos não pôde ser avaliado porque apenas um escore composto para humor e função sexual foi relatado. [38O estudo que usou avaliações de hostilidade por juízes de graduação não encontrou nenhuma mudança na personalidade como avaliado pela Lista de Verificação Adjetiva de Gough e Heilbrun.110Outro estudo neste grupo relatou que a elevação das concentrações séricas de testosterona acima do normal usando gel de testosterona foi associada a um aumento no egoísmo em um jogo de computador que avaliou a disposição de doar pequenas quantias de dinheiro.122Dois estudos adicionais do mesmo grupo em homens não deprimidos com ICC não mostraram um efeito da testosterona no Inventário de Depressão de Beck (BDI) [20, 27] embora o anterior desses estudos concluísse de outra forma com base em um achado que não era estatisticamente significativo. Um estudo em homens não deprimidos com síndrome metabólica relatou uma melhora no IDB em pacientes tratados com testosterona em comparação com indivíduos tratados com placebo.52Um estudo descobriu que homens não deprimidos com idade superior a 60 tinham uma redução média de 5% em uma escala de depressão geriátrica quando administravam testosterona.102] Este estudo teve uma pontuação Jadad de 1. Outro estudo [58] descobriram que o tratamento com testosterona não teve efeito sobre a pontuação de depressão de ansiedade hospitalar (HADS) em homens com testosterona ≤8.0 nM, mas melhorou o subconjunto de depressão da HADS em homens com testosterona de 8.1 – 12 nM. Malkin e cols.1] constataram que 100 mg testosterona a cada 2 semanas melhorou a pontuação do BDI. Este estudo teve uma pontuação de Jadad de 5.
3.4.2 Homens com diagnósticos psiquiátricos
Doze estudos (3 em homens seropositivos para o VIH) avaliaram a suplementação de testosterona em homens com um diagnóstico de depressão ou distimia (por vezes também chamado de “depressão menor”), o estudo 1 avaliou o uso de testosterona em homens com esquizofrenia e os estudos 2 foram conduzidos. em homens com doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo. O estudo em homens esquizofrênicos usou gel de testosterona ou placebo, além de qualquer tratamento que o indivíduo já estivesse usando.123Houve melhorias nos escores de sintomas negativos em uma escala padronizada, mas nenhuma mudança na Escala de Depressão de Calgary para Esquizofrenia. Os autores usaram uma análise de intenção de tratar (ITT) e sugeriram que melhores resultados foram observados entre os indivíduos que completaram o estudo; no entanto, não houve diferenças significativas nos escores de depressão entre testosterona e placebo entre os participantes. Dois estudos em homens com comprometimento cognitivo ou doença de Alzheimer (escore de Jadad 3) não encontraram nenhum efeito do tratamento sobre sintomas neuropsiquiátricos, depressão, comportamento ou qualidade de vida (QV).42, 124A QV avaliada pelo cuidador foi melhorada no 1 desses estudos.42]
A resposta da depressão e distimia à testosterona foi mista e inconsistente. Entre os homens HIV negativos, quatro estudos (todos com uma pontuação Jadad de 4 ou 5) mostraram melhorias associadas à testosterona em sistemas de pontuação padrão para depressão e / ou na proporção de indivíduos que alcançaram a remissão de seu distúrbio psiquiátrico.37, 51, 125, 126Quatro outros estudos (2 com uma pontuação de 4 ou 5 de Jadad) não mostraram melhora na depressão ou distimia com testosterona em comparação com placebo.36, 111, 127, 128Um estudo (escore de Jadad 4) mostrou uma melhora transitória na depressão e melancolia após 3 meses de tratamento que não foi mais aparente após 6 meses de tratamento.48]
Como foi observado que os homens HIV-positivos podem ser deprimidos e “hipogonadais”, os estudos 3 administram testosterona a homens HIV-positivos com depressão ou distimia.35, 129, 130Dois dos estudos tiveram uma pontuação Jadad de 4 [35, 130] e um estudo teve uma pontuação de Jadad de 3.129O tratamento com testosterona teve efeitos inconsistentes nas medidas de depressão; um estudo mostrou uma melhoria no ponto 5.8 no Inventário de Depressão de Beck (BDI) em homens com emaciação associada ao HIV, embora a melhora possa ter sido explicada por um aumento no peso. [129Outro estudo mostrou uma melhora associada à testosterona em homens HIV-positivos em geral na escala Clinical Global Impression (CGI), mas não entre indivíduos com diagnóstico de depressão.35Este estudo também mostrou melhora nos escores totais e vegetativos dos sintomas da Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D), mas não na escala afetiva, e não houve mudança significativa nos escores do BDI. Um estudo subsequente, maior pelo mesmo grupo, não mostrou diferença na resposta de depressão medida por HAM-D ou BDI em homens que receberam testosterona em comparação com placebo.130]
Os autores atribuíram as respostas mistas na literatura à considerável resposta placebo na maioria dos estudos e à possibilidade de uma resposta idiossincrática à testosterona, com supostos subgrupos de respondedores que eram difíceis de identificar. a priori.[111, 127Os estudos, no entanto, não mostraram respostas consistentes em subgrupos de homens que tinham baixas concentrações séricas de testosterona, depressão resistente à terapia padrão ou homens caracterizados como de meia-idade ou idosos. Em estudos nos quais as concentrações séricas de testosterona foram medidas em terapia (ambas com escore de Xadum de Jadad), a resposta de depressão ou distimia não foi consistentemente associada à concentração de hormônio sérico.
3.5 Cognition
Vinte e dois estudos avaliando os efeitos da testosterona na cognição estão resumidos em tabela 5. Dezessete focou-se em homens sem comprometimento cognitivo e 4 focou em homens com comprometimento cognitivo.
3.5.1 Men descrito como normal
Dez estudos avaliaram os efeitos do tratamento com testosterona em parâmetros cognitivos em homens saudáveis. Foi relatado que a cognição espacial / memória melhorou com a suplementação de testosterona em estudos 3, [114, 131, 132] inalterado nos estudos 2, [42, 133e mais pobre com suplementação no estudo 1. [134] Embora o estudo 1 tenha relatado melhora na memória de trabalho [135] e o estudo da 1 encontrou melhor fluência verbal, [134A maioria dos outros estudos não encontrou melhora na fluência verbal, memória ou outros desfechos cognitivos em homens saudáveis que receberam testosterona.42, 91, 120, 131, 133, 134, 136] Dois dos estudos 5 que mostraram melhora e 4 de 7 dos estudos que não mostraram melhora tiveram uma pontuação de Jadad de 4 ou 5.
3.5.2 homens descritos como hipogonadais
Homens hipogonádicos, variadamente definidos, foram encontrados no estudo 1 para ter melhor aprendizado verbal e reversão de dígitos no seqüenciamento de número com suplementação de testosterona, [112mas nenhum efeito no mesmo domínio foi encontrado em outro estudo.137O estudo que mostra uma vantagem usou a injeção de testosterona enantato 200 mg, enquanto o estudo negativo utilizou um adesivo diário de 5 mg. Outro estudo de injeção não encontrou efeito da suplementação sobre a memória em homens com hipogonadismo. [104Um estudo relatou uma possível desvantagem do tratamento com diidrotestosterona comparado ao placebo no desempenho no Miniexame do Estado Mental Modificado (MEEM),11] mas os dados não foram mostrados e a diferença putativa não pôde ser avaliada. Outro estudo não demonstrou melhora na cognição visuoespacial ou MEEM com tratamento com testosterona nos meses 12. [119] Todos os estudos tiveram pontuações de 4 ou 5 em Jadad.
3.5.3 Men com comprometimento cognitivo
O tratamento de homens com suspeita ou diagnóstico de doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo foi relatado em cinco estudos, dois dos quais tinham uma pontuação de Jadad acima de 3. Embora o estudo de injeção de 1 tenha encontrado melhora na Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-COG), [138outro estudo usando gel de testosterona não encontrou efeito no mesmo instrumento ou em outros testes de função cognitiva.42Memória espaciais e verbais foram melhoradas após as injeções semanais de 6 de enantato de testosterona no estudo 1, mas o efeito não persistiu durante um período de washout de 6 semanas sem tratamento.132Um quarto estudo não encontrou efeito de injeções de testosterona sobre o comportamento, atividades da vida diária (AVDs) ou cognição.124O quinto estudo descobriu que o gel transdérmico de testosterona não estava associado a mudanças estatisticamente significativas nas medidas de cognição, humor ou qualidade de vida.139]
3.5.4 Explicações propostas para resultados inconsistentes
Como os resultados do estudo foram variados e inconsistentes, alguns autores propuseram que a testosterona não é o único fator ou mesmo o fator mais importante na função cognitiva. Janowsky et al [114encontraram melhora na cognição espacial em homens tratados com testosterona escrotal, mas houve um desequilíbrio entre os grupos placebo e testosterona nas concentrações séricas basais de 17β-estradiol, que esses autores atribuíram ao acaso. O efeito da testosterona e 17β-estradiol no teste de cognição espacial foi explorado usando post-hoc o teste, e o efeito putativo da testosterona na cognição espacial pareceram estar associados com a supressão do 17β-estradiol pela suplementação da testosterona melhor que por um efeito direto da testosterona. Este estudo teve uma pontuação de Jadad de 3.
A maioria dos autores com interesse no 17β-estradiol sugeriu que a eficácia da testosterona, quando demonstrou eficácia, se deve à aromatização do 17β-estradiol. Cherrier et al [131] mediram as concentrações de testosterona e 17β-estradiol após a injeção de suplementos de testosterona em homens saudáveis e relataram que ambas as concentrações de testosterona e 17β-estradiol estavam associadas à recordação de uma história de teste, mas apenas concentrações de 17β-estradiol foram associadas ao desempenho no teste de Stroop. Em outro estudo, Cherrier e cols. Relataram que apenas homens com um aumento na concentração de 17β-estradiol após a suplementação de testosterona mostraram melhorias nos testes de memória verbal.136] Este estudo utilizou a administração do anastrozol, um inibidor da aromatase, para diferenciar entre os efeitos atribuíveis à testosterona e aqueles que podem ser devidos ao 17β-estradiol. Outro estudo sem anastrozol encontrou concentrações séricas de 17β-estradiol após a terapia com testosterona como um preditor significativo de desempenho em testes de memória verbal. [140] Todos os três estudos tiveram uma pontuação Jadad de 5.
Também foi sugerido que a suplementação de testosterona produziu resultados inconsistentes em estudos de função cognitiva porque as concentrações sangüíneas alcançadas pela suplementação precisam estar em um intervalo ótimo para a eficácia. Sob esta hipótese, a suplementação excessiva é tão ineficaz quanto a sub suplementação. Cherrier et al [140] administraram enantato de testosterona IM em 0, 50, 100 ou 300 mg semanais e administraram testes de memória verbal e espacial. Os resultados não foram relatados de acordo com o grupo de tratamento; em vez disso, os indivíduos foram divididos naqueles com nenhum, moderado ou grande aumento nas concentrações de testosterona sérica em relação à linha de base. Essas categorias de resposta foram definidas com base em 1 desvio padrão acima da resposta de controle e 1 desvio padrão acima da resposta a 100 mg. Os indivíduos com um aumento moderado na concentração de testosterona sérica sobre a linha de base (definida como 11–50 nM) tiveram melhor desempenho em testes cognitivos do que aqueles com “nenhum aumento” (0–10 nM) ou um grande aumento (> 51 nM). Dezessete dos 22 homens neste grupo de aumento moderado receberam testosterona 100 mg / semana com o equilíbrio dividido igualmente entre as doses de 50 mg e 300 mg. Os autores explicaram que não usaram tercis ou quartis, porque o uso de quartis ou tercis resultou em alguns pacientes com placebo com alterações significativas desde a linha de base, levantando a questão de saber se os homens com placebo com um aumento na concentração de testosterona sérica eram distinguíveis em testes cognitivos de homens que receberam suplementação de testosterona. Este estudo teve uma pontuação de Jadad de 5.
Em resumo, não há suporte para o uso de testosterona para melhorar a cognição em homens normais ou cognitivamente debilitados.
4. Discussão
Esta revisão sistemática examinou ECR publicados de suplementação de testosterona para doença cardiovascular ou substitutos de doença cardiovascular, função sexual, força muscular, humor e cognição. A revisão limitou-se a estudos publicados em inglês e a testes indexados antes de abril 9, 2016. As evidências que apóiam o uso de testosterona para prevenir ou tratar doenças cardiovasculares são inconsistentes e, no geral, pouco convincentes. Algumas evidências apoiaram um efeito agudo e crônico da terapia com testosterona no aumento do tempo para a depressão do segmento ST, e há evidências de melhora em algumas medidas de insuficiência cardíaca congestiva. A maioria dos estudos não mostrou nenhum efeito da terapia com testosterona nos marcadores inflamatórios, e os efeitos sobre os lipídios foram inconsistentes.
Estudos que examinaram os efeitos clínicos não favoreceram a terapia com testosterona em relação ao placebo. Dois dos estudos 3 que avaliaram a angina não mostraram efeito. Três estudos do mesmo grupo encontraram um benefício para os sintomas associados à ICC. Um estudo foi interrompido precocemente por efeitos adversos cardiovasculares.
A suplementação de testosterona não demonstrou eficácia consistente para melhorar a função ou satisfação sexual. A testosterona é ineficaz no tratamento de disfunção erétil. Os ensaios controlados foram misturados à libido, com estudos mais positivos do que negativos.
Evidências substanciais suportam um efeito favorável do tratamento com testosterona na massa muscular tanto em homens saudáveis quanto em homens com HIV, e a maioria dos estudos mostrou uma diminuição na massa gorda. A testosterona não afetou a maioria das medidas de força muscular. Embora a diminuição da fragilidade e o aumento da força em homens mais velhos possam ser benéficos, a suplementação de testosterona não melhora a função física em homens mais velhos.
A maioria dos estudos sobre desfechos relacionados ao humor não encontrou nenhum efeito benéfico do tratamento com testosterona na personalidade, no bem-estar psicológico ou no humor. Embora os estudos 2 mostraram diminuição da ansiedade, o tratamento da depressão mostrou resultados mistos e inconsistentes. Mesmo se a testosterona beneficiasse o humor, poderiam ocorrer eventos adversos sociais; Os estudos da 5 notaram aumentos relacionados com o tratamento de raiva, agressão ou hostilidade. A testosterona não beneficiou o comprometimento cognitivo ou a doença de Alzheimer; nem beneficiou a fluência verbal, a memória ou outros parâmetros cognitivos em homens normais.
Em resumo, evidências de ECRs não suportam o tratamento do chamado baixo T para melhorar a função física, a função sexual, o humor ou a cognição. A testosterona aumenta a massa muscular, mas não a força, e enquanto algumas melhorias são vistas em alguns marcadores substitutos de risco cardiovascular, há pouca evidência de benefício clínico.
Há evidências conflitantes sobre a associação entre suplementação de testosterona e eventos cardiovasculares. RCTs relataram aumento do risco cardiovascular com terapia de testosterona. Um desses ensaios que examinou especificamente as doenças cardiovasculares e os desfechos de mortalidade foi interrompido precocemente devido ao aumento do risco de eventos cardiovasculares. [17Uma meta-análise de homens 2994 em ensaios clínicos randomizados 27 2012 descobriu que a terapia com testosterona aumenta o risco de eventos cardiovasculares (OR, 1.54, 95% CI, 1.09-2.18).141]
Estudos observacionais que examinaram o efeito do tratamento com testosterona mostraram resultados conflitantes sobre o risco. Um estudo da Veterans Administration avaliou homens submetidos à angiografia coronariana e tinham uma concentração total de testosterona (presumivelmente plasma) menor que 300 ng / dL (10.4 nM).142Os homens que foram tratados com testosterona tiveram um risco aumentado de mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral em comparação com os homens que não utilizaram testosterona (HR, 1.29; 95% CI, 1.05-1.58), com base numa média de 27.5 meses de acompanhamento. Outro estudo de coorte retrospectivo usando dados do Veterans Administration mostrou uma taxa mais baixa de mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral entre homens tratados com testosterona cujas concentrações de testosterona “normalizaram” após o tratamento.143Outro estudo observacional de homens em uma grande organização integrada de saúde descobriu que as taxas de mortalidade foram reduzidas em 3 anos, mas não houve efeito sobre o infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.144]
Um estudo baseado no Medicare identificou exposições testosterona e desfechos de infarto do miocárdio usando dados de sinistros e tratados com testosterona combinados com indivíduos não tratados usando um escore de propensão empiricamente derivado e não encontrou risco aumentado.145] A FC ajustada para terapia de testosterona e MI foi 0.84 (95% CI 0.69-1.02). A análise de indivíduos no intervalo de escore de propensão mais elevado sugeriu um efeito protetor do tratamento com testosterona, com uma FC de 0.69 (95% CI 0.53-0.92). Um estudo observacional em homens com baixa testosterona descobriu que o tratamento estava associado à redução da mortalidade;146outro em diabéticos [147] relataram benefício na mortalidade por todas as causas, mas excluíram homens que receberam testosterona por menos de um ano e excluíram as mortes antes dos seis meses. Um grande estudo de coorte descobriu que as taxas de infarto do miocárdio foram significativamente aumentadas dentro de três meses do início do tratamento com testosterona; homens tratados com testosterona em 65 experimentaram o dobro da taxa de infartos do miocárdio em comparação com os homens que não receberam testosterona.148]
O tratamento com testosterona tem sido considerado para a prevenção de doenças porque os homens obesos, diabéticos, hipertensos ou cronicamente doentes têm concentrações plasmáticas de testosterona mais baixas.149Entretanto, a direção da causalidade não é clara; É possível que a obesidade ou a falta de exercícios e doenças crônicas reduzam a testosterona em vez das baixas concentrações de testosterona que causam doenças. Também é possível que outro mecanismo reduza as concentrações de testosterona e aumente o risco de algumas doenças. Estudos observacionais que atribuem efeitos positivos à testosterona na saúde podem ser afetados por uma maior probabilidade de homens mais saudáveis receberem testosterona, em vez de testosterona, melhorando a saúde.
Existem paralelos entre a recomendação da testosterona e da terapia hormonal da menopausa em mulheres. Os médicos prescreviam estrogênio e estrogênio-progesterona a mulheres na menopausa para prevenir doenças cardiovasculares porque estudos observacionais mostraram que mulheres que tomavam hormônios na menopausa tinham menos doenças cardíacas do que mulheres que não tomavam. ECRs, no entanto, mostraram que a terapia hormonal da menopausa aumentou o risco de ataques cardíacos e derrame.150-153É provável que mulheres mais saudáveis optassem pela terapia hormonal na menopausa, mas a administração de hormônios na menopausa não melhorou a saúde.
Na 2012, as vendas de terapias de testosterona excederam US $ 2 bilhões e as vendas continuam a crescer em dezenas de países.154] Na medida em que este aumento no uso de suplementação de testosterona é baseado em melhorias antecipadas na saúde cardiovascular, função sexual, funcionamento físico, humor ou cognição, sugerimos que possa representar terapia sem o apoio adequado de ensaios clínicos. Nós não identificamos nenhuma população de homens normais para quem os benefícios do uso de testosterona superam seu risco. Dados os riscos conhecidos da terapia com testosterona e a falta de evidências de benefícios clínicos em homens normais, não acreditamos que mais testes com testosterona sejam necessários.
Agradecimentos
Agradecemos a Matthew Puretz, Anastassia Reznik e Nicole Dubowitz por sua assistência na pesquisa na preparação deste artigo.
Declaração de financiamento
Não houve fontes de financiamento para este estudo. O Dr. Scialli é o único participante da Scialli Consulting LLC. A Scialli Consulting LLC não possui funcionários e não apoiou este estudo com salário ou qualquer outro financiamento. A Scialli Consulting LLC não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. O papel específico deste autor é articulado na seção "contribuições do autor".
Disponibilidade de dados
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Referências
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