18 de dezembro de 2012doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
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+ Afiliações de autor
- 1Departamento de Animais em Ciência e Sociedade, Divisão de Neurociência Comportamental, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holanda
- 2Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Departamento de Neurociência e Farmacologia, University Medical Center Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holanda
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-XUMUM Bordeaux, França
- Correspondência: [email protected]
Sumário
É cada vez mais reconhecido que estudar o consumo de drogas em animais de laboratório não equivale a estudar a dependência genuína, caracterizada pela perda de controle sobre o uso de drogas. Isso inspirou o trabalho recente que visa capturar o comportamento genuíno do tipo dependência em animais. Neste trabalho, resumimos evidências empíricas para a ocorrência de vários sintomas de dependência do DSM-IV em animais após o uso prolongado de drogas. Esses sintomas incluem escalada do uso de drogas, déficits neurocognitivos, resistência à extinção, aumento da motivação para drogas, preferência por drogas sobre recompensas não-medicamentosas e resistência à punição. O fato de que o comportamento semelhante ao vício pode ocorrer e ser estudado em animais nos dá a excitante oportunidade de investigar o fundo neural e genético da dependência de drogas, que esperamos que acabará por levar ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para este transtorno devastador.
A toxicodependência é um enorme problema médico, não só devido ao estilo de vida pouco saudável e à comorbidade com outros distúrbios neuropsiquiátricos. Além disso, devido ao seu impacto socioeconômico e legal na sociedade, afeta muito mais pessoas do que os próprios dependentes. Calculou-se que a toxicodependência representa mais de 40% do custo financeiro para a sociedade de todos os principais distúrbios neuropsiquiátricos (Uhl e Grow 2004).
A dependência é um distúrbio recidivante crônico caracterizado pela perda de controle sobre o uso de drogas. Ao longo do processo de dependência, o uso de drogas aumenta do consumo casual para o uso inadequado (“abuso”), e o indivíduo perde o controle sobre a busca e consumo de drogas, que é caracterizado, entre outros, pela ocorrência de atividades relacionadas a drogas à custa de atividades sociais e profissionais anteriormente importantes e do uso continuado de drogas, apesar da consciência de suas conseqüências adversas.
Embora os últimos anos tenham visto progressos neste sentido (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), existe ainda uma necessidade urgente de farmacoterapias mais eficazes para a toxicodependência, especialmente aquelas que visam a perda de controlo sobre a ingestão de drogas que constitui o núcleo do distúrbio. Para facilitar o desenvolvimento de tal terapia, a elucidação dos substratos neurais do uso compulsivo de drogas é essencial. No entanto, os fatores neurobiológicos que distinguem o uso casual do compulsivo são desconhecidos, principalmente devido às dificuldades em estabelecer perda de controle sobre o uso de drogas em estudos com animais. Durante as duas últimas décadas, vários pesquisadores conseguiram emular o fenótipo viciado em animais de laboratório, e estamos começando a entender os fatores neurobiológicos que distinguem o uso casual de compulsivo (por exemplo, Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
Na presente revisão, descreveremos o progresso recente que foi feito no estudo de aspectos do comportamento aditivo em estudos com animais. Durante as últimas cinco décadas, estudos sobre auto-administração de drogas, preferência de lugar condicionada e autoestimulação intracraniana resultaram em um enorme corpo de dados sobre os substratos neurais de recompensa e reforço de drogas (por exemplo, Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Esse conhecimento foi inestimável em nossa compreensão de por que as pessoas começam a usar drogas e, em certa medida, por que o uso de drogas é continuado após a exposição inicial. No entanto, há uma crescente conscientização de que investigar a simples ingestão de drogas em animais não equivale a estudar o vício genuíno, caracterizado pela perda de controle sobre o uso de drogas. O reconhecimento desse fato dentro do campo inspirou pesquisas na última década ou duas, nas quais os pesquisadores tentaram (e, como queremos argumentar, tiveram sucesso em um grau considerável) para capturar aspectos genuínos do comportamento similar ao vício em animais de laboratório. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren e Everitt 2005; Kenny 2007). Abaixo, discutiremos as evidências para a ocorrência de fenótipos semelhantes ao vício em estudos com animais. Porque os critérios do DSM-IV para o vício (tabela 1) (Associação Americana de Psiquiatria 2000) são amplamente aceitos como uma pedra de toque para definir e caracterizar o comportamento do tipo dependência, nós os usaremos como uma diretriz para descrever os estudos em animais. Em particular, identificamos várias maneiras pelas quais esses critérios do DSM-IV podem ser estudados em um modelo animal (tabela 2) (Wolffgramm e Heyne 1995; Ahmed e Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren e Everitt 2004; Ahmed 2012) e, em seguida, descreverá as evidências de que esses fenômenos podem ser observados em animais de laboratório após o uso repetido ou prolongado de drogas.
Veja esta tabela:
Tabela 1.
Critérios do DSM-IV para dependência de drogas
Veja esta tabela:
Tabela 2.
Aparência dos critérios do DSM-IV em estudos em animais sobre dependência de drogas
ESTUDOS ANIMAIS DO COMPORTAMENTO VICITIVO
Escalada do Uso de Drogas
A escalada do uso de drogas é um estágio marcante na transição para o vício (Ahmed 2012). Em quase todos os casos de dependência, a perda de controle sobre o uso de drogas é precedida ou acompanhada por um aumento dramático na ingestão de drogas, o que provavelmente induz a uma série de adaptações neurais que facilitam a descida ao estado viciado (Vanderschuren e Everitt 2005; Kalivas e O'Brien 2008). Tradicionalmente, os aumentos no uso de drogas ao longo do tempo têm sido atribuídos à ocorrência de tolerância (isto é, diminuição dos efeitos subjetivos positivos ou negativos da droga) ou sintomas de abstinência (em que o uso de drogas não serve apenas para alcançar efeitos subjetivos positivos). melhorar o estado negativo de retirada). Esses dois fatores, que são os dois primeiros sintomas da dependência do DSM-IV, podem contribuir claramente para o aumento do uso de drogas. No entanto, não se deve equiparar a escalada do uso de drogas à tolerância, porque outros fatores médicos, psicológicos, sociais e econômicos também podem contribuir para a escalada do uso de drogas (Ahmed 2011).
Em estudos com animais, a escalada do consumo de drogas tem sido mais amplamente investigada em ambientes de autoadministração de cocaína e etanol. No contexto da auto-administração de cocaína, um estudo de referência Ahmed e Koob (1998) mostraram que ratos com acesso prolongado à autoadministração de cocaína (isto é, 6 h / d) aumentaram gradualmente a ingestão de cocaína ao longo de dias, enquanto que com acesso de drogas mais limitado (isto é, 1 h / d), permaneceu notavelmente estável, mesmo após vários meses de teste (Ahmed e Koob 1999). O aumento do consumo de cocaína com acesso prolongado ao medicamento autoadministrado foi replicado de forma independente várias vezes (por exemplo, Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson e Roberts 2009; Quadros e Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; para revisão, consulte Ahmed 2011, 2012). Ratos com histórico de autoadministração escalonada de cocaína também demonstraram exibir outras características comportamentais do comportamento aditivo, como o aumento da motivação pela droga (Paterson e Markou 2003; Lenoir e Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; mas veja Liu et al. 2005a), um aumento da sensibilidade para a reintegração da busca de cocaína após a extinção (Mantsch et al. 2004; Ahmed e Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt e Kalivas 2007) e reduzida sensibilidade à punição da busca por cocaína (Vanderschuren e Everitt 2004; Ahmed 2012). O escalonamento da autoadministração após o acesso prolongado ao medicamento autoadministrado foi subsequentemente também encontrado para outras drogas de abuso, incluindo a metanfetamina (por exemplo, Kitamura et al. 2006), heroína (Ahmed et al. 2000) e metilfenidato (Marusich et al. 2010), mas, notavelmente, não para a nicotina (Paterson e Markou 2004; Kenny e Markou 2005).
Em um cenário um pouco diferente, tem sido repetidamente mostrado que a ingestão oral de etanol em ratos e camundongos também aumenta com o tempo. Em um estudo pioneiro, Sábio (1973) mostraram que ratos que receberam acesso intermitente ao etanol (ou seja, a cada dois dias) aumentaram gradualmente a ingestão de álcool ao longo do tempo. Posteriormente, Wolffgramm e Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm e Heyne 1991, 1995) mostraram que após vários meses de ingestão relativamente estável de etanol, os ratos aumentaram seus níveis de consumo de etanol, o que foi associado a outros sinais de comportamento similar ao vício (por exemplo, resistência à punição, ver abaixo). Curiosamente, eles mostraram um aumento comparável ao longo do tempo de ingestão de drogas por via oral para outras drogas, como a anfetamina (Heyne e Wolffgramm 1998), o opiáceo etonitazeno (Wolffgramm e Heyne 1995, 1996), mas menos para a nicotina (Galli e Wolffgramm 2011). Consistente com estes resultados, Spanagel e Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel e Hölter 1999) mostraram que ratos com acesso a diferentes concentrações de etanol em suas gaiolas de origem aumentaram sua ingestão após longo período de exposição ao etanol com repetidos períodos de abstinência. Além disso, esses animais desenvolveram uma preferência por beber maiores concentrações de etanol e também mostraram sinais de sensibilidade reduzida à punição. Em um cenário operante, a privação repetida do etanol também mostrou aumentar a resposta do etanol sob os regimes de taxa fixa e razão progressiva, sugerindo um aumento na motivação para auto-administrar o etanol (Rodd et al. 2003). Estendendo esses estudos para outra espécie, Lesscher et al. (2009) mostraram que, em um paradigma de escolha de acesso limitado, no qual camundongos tinham acesso a etanol para 2 h / d, esses animais gradualmente aumentaram sua ingestão de etanol ao longo de 4 semanas de teste.
Controle Prejudicado sobre Comportamento: Déficits Neurocognitivos
A ocorrência de déficits neurocognitivos na dependência de drogas é bem documentada (Bechara 2005; Garavan e Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Em geral, os déficits cognitivos no vício são relativamente suaves e afetam uma variedade de funções, como atenção, memória operacional, memória, planejamento, controle de impulsos e tomada de decisão. Esses déficits contribuem para o vício de várias maneiras. Por exemplo, o controle de impulsos prejudicados, no sentido de dificuldade em inibir ações de consumo de drogas prepotentes ou esperar por gratificações futuras, ou seja, pesar os benefícios tardios de um estilo de vida livre de drogas contra uma recompensa imediata, provavelmente desempenha um papel crítico na manutenção do comportamento aditivo. Além disso, os déficits cognitivos no domínio da atenção, memória de trabalho e funções de memória podem limitar o sucesso dos programas de reabilitação, se os participantes tiverem dificuldade em comparecer ou se lembrarem do que foi aprendido durante uma sessão de aconselhamento. De fato, foi demonstrado que a tomada de decisão prejudicada em uma tarefa de jogo prediz o risco de recaída em alcoólatras (Bowden-Jones et al. 2005) e a falta de controle dos impulsos está associada à má retenção do tratamento em dependentes de cocaína (Moeller et al. 2001) e recaída precoce em alcoolistas (Charney et al. 2010).
Claramente, é difícil discernir de estudos em humanos se esses déficits neurocognitivos são a causa ou a conseqüência do comportamento aditivo, embora haja alguma evidência para mostrar que os déficits de controle de impulso predispõem adolescentes a fumar, alcoolismo e abuso de substâncias (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern e outros 2009). Curiosamente, há um corpo emergente de estudos com animais para investigar a relação entre o comportamento aditivo e a função neurocognitiva. Em geral, esses estudos suportam noções de causa e conseqüência. Assim, a alta impulsividade em ratos prediz a vulnerabilidade ao consumo de álcool, auto-administração de nicotina, autoadministração de cocaína e sinais de dependência de cocaína (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), embora o comportamento impulsivo não pareça prever a auto-administração de heroína (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Por outro lado, um período de autoadministração de cocaína, metanfetamina, MDMA ou heroína mostrou afetar uma variedade de funções cognitivas em ratos, incluindo atenção, memória de trabalho, flexibilidade cognitiva, memória de reconhecimento de objetos e comportamento impulsivo (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson e Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Curiosamente, alguns desses déficits foram especificamente observados (ou mais proeminentemente) em animais com história de uso de drogas aumentada (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson e Bardo 2009). Um estudo recente em primatas também mostrou inflexibilidade cognitiva e déficits de memória de trabalho após uma longa história de autoadministração de cocaína (Porter et al. 2011). Curiosamente, também foram relatados resultados opostos, como um período de auto-administração de cocaína foi mostrado para reduzir a impulsividade em ratos de alto impulso e para melhorar a aprendizagem e memória em um labirinto de água (Dalley et al. 2007b; del Olmo et al. 2007), um efeito paradoxal que pode explicar certas formas de automedicação de drogas.
Resistência à Extinção
Dificuldade em se abster de drogas pode ser estudada em animais de laboratório, avaliando a busca de drogas quando a droga não está mais disponível (ou seja, respondendo em extinção). De fato, a resistência à extinção tem sido observada em ratos retirados de heroína com uma história de acesso prolongado à auto-administração de heroína (Ahmed et al. 2000; Lenoir e Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). No entanto, a escalada da autoadministração não parece ser um pré-requisito para a resistência à extinção, porque o acesso prolongado à auto-administração de cocaína ou metanfetamina não resulta em aumento da resposta em extinção (por exemplo, Mantsch et al. 2004; Sorge e Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt e Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Curiosamente, aumentos graduais na resposta à cocaína durante os períodos de indisponibilidade explícita da droga foram observados em subgrupos de ratos que também exibem outros sinais de comportamento semelhante ao vício após uma experiência prolongada de autoadministração de cocaína (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Além disso, foi recentemente demonstrado que o treinamento prolongado para responder pela disponibilidade de cocaína sob um esquema de intervalo aleatório (que promove o desenvolvimento de uma estrutura associativa de comportamento em que operante responder é menos sensível ao valor do seu resultado;Dickinson 1985]) levou a resposta persistente após a extinção da cocaína, tendo resposta (Zapata et al. 2010). Neste estudo (ver também Olmstead et al. 2001), responder por uma oportunidade de tomar cocaína era sensível à extinção em animais com uma curta história de treinamento, consistente com os estudos descritos acima (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), que mostrou que a resposta persistente em extinção se desenvolve com o aumento da experiência de autoadministração de cocaína.
Outro fator que parece determinar a sensibilidade à extinção é o tempo de abstinência da autoadministração. Assim, o grau de resistência à extinção da cocaína e à procura de heroína aumentou com a duração da retirada da auto-administração prolongada da droga (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Esta incubação de respostas a medicamentos com retirada prolongada foi extensamente estudada por Shaham e colaboradores (Grimm et al. 2001; para revisões, consulte Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011). Esses estudos mostraram que a sensibilidade à extinção de respostas operantes para drogas ou sinais associados a drogas depende do tempo. Com a retirada prolongada, a resposta em extinção aumenta, o pico (dependendo do fármaco autoadministrado) entre 1 wk e 3 mo pós-retirada e declina depois disso. Embora a dissipação dos efeitos de supressão de resposta da supressão aguda de drogas possa explicar alguns dos aumentos de resposta nos primeiros dias após a retirada, os perfis temporais do efeito de incubação e as adaptações neurais envolvidas - a maioria dos quais provavelmente não está associada a as propriedades de supressão da resposta ou anedônicas da retirada da droga (Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011) - sugerem que a incubação da resposta às drogas também envolve mecanismos comportamentais relacionados à motivação para a droga, ou controle cognitivo sobre o comportamento.
Maior Motivação para as Drogas
A motivação para tomar drogas em animais é mais frequentemente estudada usando um programa de reforço progressivo, em que os animais têm que fazer um número crescente de respostas para cada recompensa subsequente (Hodos 1961; Richardson e Roberts 1996). Usando esse cronograma, tem sido relatado muitas vezes que, após um período de autoadministração de drogas, a motivação dos animais para as drogas pode aumentar. Assim, animais com uma história de uso escalonado de cocaína foram encontrados para responder em níveis mais elevados do que os animais que tinham acesso limitado a cocaína (Paterson e Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010mas veja Quadros e Miczek 2009). Este efeito também foi posteriormente encontrado para outras drogas de abuso, incluindo a metanfetamina (Wee et al. 2007) e heroína (Lenoir e Ahmed 2007). Notavelmente, Roberts e colegas também mostraram que um período de autoadministração de drogas (cocaína ou heroína) leva a um aumento nos pontos de parada sob um programa progressivo de reforço (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), mas este aumento na motivação para cocaína pareceu ser mais pronunciado em animais com experiência limitada de autoadministração de drogas (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). Um estudo subsequente deste laboratório (Oleson e Roberts 2009) mostraram que a escalada da ingestão de cocaína aumentou a motivação para a cocaína em doses unitárias altas, mas reduziu a taxa de resposta a uma dose limiar de cocaína, sugerindo que, após uma história de aumento da ingestão de cocaína, os animais tomam mais da droga se grandes quantidades forem consumidas. disponíveis, mas não estão dispostos a pagar um preço elevado por uma pequena quantidade da droga (Oleson e Roberts 2009). Em contraste, a escalada da auto-administração de heroína mostrou aumentar o valor da droga, pois o preço máximo que os animais estavam dispostos a pagar pela heroína foi aumentado (Lenoir e Ahmed 2008). Aumentos na motivação para cocaína também foram encontrados em um subgrupo de ratos com experiência prolongada de autoadministração de cocaína (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Evidência adicional para maior motivação para a cocaína após escalada da auto-administração foi obtida usando o procedimento da pista operante. Neste procedimento, ratos com uso prolongado de cocaína correram mais rápido que os controles para alcançar uma caixa de meta para receber um bolo intravenoso de cocaína (Ben-Shahar et al. 2008). Algo consoante com esta observação, Deroche et al. (1999) descobriram anteriormente que as propriedades motivacionais da droga foram aumentadas nos animais com a longa cocaína colhendo história, já que esses animais levaram menos tempo para atravessar uma pista de reforço de cocaína.
Preferência de drogas sobre recompensas não-medicamentosas
Como mencionado anteriormente, um dos principais sintomas comportamentais da dependência de drogas é uma negligência progressiva de prazeres alternativos ou interesses em favor do uso continuado de drogas. Como resultado da preferência por drogas, atividades sociais, ocupacionais ou recreativas importantes são abandonadas, resultando em custos severos de oportunidade (por exemplo, educação deficiente e conseqüências negativas associadas a longo prazo). Um dos obstáculos mais desafiadores enfrentados pelos tratamentos de dependência é substituir essa preferência desadaptativa pelo uso de drogas por atividades ou comportamentos alternativos sem drogas.
Em estudos animais de dependência, a preferência de drogas pode ser estudada dando acesso a outras opções comportamentais ou escolhas durante o acesso a drogas - uma oportunidade que falta nos cenários experimentais padrão (Ahmed 2005, 2010). Em um experimento típico de escolha, os animais enfrentam duas opções comportamentais: responder por uma droga ou por uma recompensa não-medicamentosa, geralmente um pequeno pedaço de comida (Aigner e Balster 1978). O primeiro estudo de escolha - que também foi o primeiro estudo a mostrar a autoadministração de drogas em animais não humanos - foi conduzido em chimpanzés adultos (um macho e uma fêmea) tornados fisicamente dependentes de morfina pela administração passiva de fármacos (Spragg 1940). Os chimpanzés preferiam a morfina sobre um pedaço de fruta fresca (laranja, banana) durante a retirada da droga, mas de outro modo a comida preferida (ver também Negus 2006). Pesquisas subsequentes mostraram que a preferência por drogas em animais era dependente da dose (por exemplo, Nader e Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) e superável aumentando o valor do reforçador não-fármaco alternativo (por exemplo, aumentando sua magnitude; Nader e Woolverton 1991). Apenas um subgrupo de animais persistiu em preferir a droga apesar da oportunidade de fazer uma escolha diferente (Nader e Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; para revisões recentes, Ahmed 2010, 2012).
Por exemplo, em uma série recente de experimentos, foi oferecida aos ratos uma escolha entre a cocaína e uma recompensa não medicamentosa (isto é, água adoçada com sacarina ou sacarose). Diante dessa escolha, os ratos preferiram a cocaína ou ficaram indiferentes quando o valor esperado da água doce era baixo, mas reverteram sua preferência para o reforço alternativo quando seu valor era suficientemente alto. Esta mudança de preferência ocorreu independentemente da dose de cocaína disponível e mesmo após uma longa história de acesso prolongado à auto-administração de cocaína (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Esses achados são geralmente consistentes com pesquisas anteriores (Carroll et al. 1989; Carroll e Lac 1993) e com estudos recentes de economia comportamental mostrando que a demanda por alimentos (ou sacarose) era mais inelástica do que a demanda por cocaína (Christensen et al. 2008; Koffarnus e Woods 2011; para revisão, consulte Kearns et al. 2011). Eles também são congruentes com um estudo recente mostrando que os camundongos preferiam a ingestão de sacarose sobre a estimulação direta dos neurônios mesencéfalos dopaminérgicos (Domingos et al. 2011). Após um acesso prolongado à autoadministração de cocaína, no entanto, um subgrupo de ratos (isto é, aproximadamente 15% –20%) continuou a preferir cocaína em detrimento da opção alternativa - um comportamento que não poderia ser atribuído a um mero desinteresse ou aversão a , água doce. De fato, quando a água doce era a única opção disponível, os ratos que preferiam a cocaína bebiam tanta e tão rapidamente quanto os ratos que não preferiam remédios (Cantin et al. 2010). Mais importante, este subgrupo de ratos que preferem cocaína continuou a consumir cocaína mesmo quando estava com fome e ofereceu sacarose para aliviar sua necessidade de calorias (Cantin et al. 2010). A persistência da preferência pela cocaína, apesar de seus custos de oportunidade, sugere fortemente a perda de controle e o uso compulsivo de cocaína nesses ratos (ver também abaixo). O subgrupo de ratos que preferem cocaína pode representar o estágio mais avançado e severo na transição para a dependência de cocaína. Esta conclusão foi recentemente generalizada para outras recompensas alimentares (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) e a outras drogas de abuso, incluindo heroína (M Lenoir, L. Cantin, F. Serre, et al., não publicada) e nicotina (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Finalmente, é consistente com outras abordagens metodológicas que também identificaram subgrupos de ratos resistentes aos efeitos supressores da punição na cocaína, anfetamina ou autoadministração de nicotina (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli e Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Resistência à punição
Nos últimos anos, houve uma quantidade considerável de estudos que tentaram imitar o uso de drogas, apesar do conhecimento das conseqüências adversas em um experimento com animais. Esses estudos têm em comum que eles usaram configurações de punição, nas quais a busca ou uso de drogas foi combinada com um estímulo negativo. Em estudos que usam a ingestão oral de drogas (em sua maior parte etanol), isso foi feito adulterando a solução da droga com o quinino amargo do saborizante. Além disso, outros estudos puniram a busca de drogas ou a ingestão de doenças pós-ingestão com o uso de cloreto de lítio ou o uso de choques de pés ou estímulos associados a choques (por exemplo, Grove e Schuster 1974; Bergman e Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
O modelo quinina foi publicado pela primeira vez por Wolffgramm e Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm e Heyne 1991). Este estudo, bem como os trabalhos subsequentes, mostraram que após um longo período de consumo de etanol seguido por um período de abstinência forçada, a ingestão de etanol tornou-se insensível à adição de quinina. Isto é, se o quinino fosse adicionado ao etanol que estava disponível para ratos que bebiam etanol para 6-9 mo antes, sua ingestão não era, ou era apenas de forma limitada, reduzida pelo sabor amargo da quinina. Em contraste, ratos com experiência limitada com etanol reduziram consideravelmente sua ingestão. Insensibilidade comparável à adulteração da quinina após a ingestão prolongada de drogas foi posteriormente encontrada para o opiáceo etonitazeno (Wolffgramm e Heyne 1995; Heyne 1996), anfetamina (Heyne e Wolffgramm 1998; Galli e Wolffgramm 2004) e nicotina (Galli e Wolffgramm 2011). Curiosamente, os dois últimos estudos (Galli e Wolffgramm 2004, 2011) relataram que a insensibilidade à adulteração de quinino se desenvolveu com a experiência prolongada de anfetaminas e nicotina em um subgrupo de ratos apenas.
O modelo de adulteração de quinino foi recentemente acompanhado em dois estudos separados (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) mostraram que ratos que tinham sido autorizados a beber etanol de forma intermitente (3 d / sem) para 3-4 foram insensíveis à adição de quinina ao etanol quando sua motivação para auto-administração de etanol sob um programa progressivo de reforço foi avaliada. Curiosamente, a sensibilidade ao quinino foi encontrada após uma experiência mais curta com etanol (1.5 mo). Em uma instalação de gaiolas em casa, os ratos com experiência de etanol intermitente foram menos sensíveis ao quinino do que os animais que tiveram acesso contínuo ao etanol, ecoando, por exemplo, os achados de Sábio (1973) que o acesso intermitente ao etanol leva a maiores quantidades de etanol ingerido do que o acesso contínuo. Em um paradigma de escolha de acesso limitado, Lesscher et al. (2010) mostraram que os camundongos se tornaram insensíveis à adulteração de quinino após apenas 2 wk de experiência com etanol. Assim, enquanto a adição de quinina suprimiu a aquisição de etanol, a adição de uma concentração aversiva de quinina ao etanol não conseguiu reduzir o consumo em camundongos com 2 semanas de experiência com etanol, quando esta era sua única fonte de etanol. Notavelmente, mais um sinal de insensibilidade ao quinino surgiu após mais semanas de experiência com etanol, em que os ratos com um consumo de etanol 6 se tornaram indiferentes ao quinino, enquanto bebiam quantidades iguais de garrafas de etanol com e sem quinino a um nível aversivo. concentração.
Numa série de estudos destinados a avaliar os aspectos habituais da procura de droga, Dickinson e colegas (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003testaram se a desvalorização do etanol ou da cocaína ingeridos por via oral, pareando seu consumo com a doença induzida por cloreto de lítio, reduzia a resposta a essas drogas. Enquanto o operante que respondia por alimentos parecia sensível à desvalorização, responder em extinção por etanol ou cocaína não era. Notavelmente, tanto durante o condicionamento da aversão ao gosto com o lítio quanto durante a reaquisição da resposta do fármaco, a resposta e a ingestão da solução do fármaco associada ao mal-estar induzido pelo lítio foi marcadamente diminuída (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). Isso mostra que a ingestão de drogas pode ser sensível à desvalorização, enquanto a resposta à droga em extinção não é. Dado que outros estudos, resumidos acima (Wolffgramm 1991; Wolffgramm e Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli e Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010), mostram claramente que a ingestão da droga em si pode tornar-se insensível à punição após a experiência prolongada com drogas, pode ser possível que o desenvolvimento do uso infreqüível de drogas ocorra de maneira encenada. Sinais de drogas distais ou ações relacionadas a drogas tornam-se insensíveis à punição antes da ingestão da droga em si, talvez representando um agravamento gradual da síndrome do vício com o aumento da experiência com drogas.
Consistente com essa noção, foi demonstrado que o reagente operante de drogas é inicialmente sensível à punição, mas que essa flexibilidade comportamental é gradualmente perdida após a experiência prolongada com drogas (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren e Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). Nestes estudos, a procura de cocaína em ratos foi punida com choque nas patas ou avaliada na presença de um estímulo condicionado associado ao choque nas patas (CS). Em animais com experiência limitada de autoadministração de cocaína, o CS aversivo suprimiu acentuadamente a procura de cocaína. Em contraste, a CS associada a choque nas patas não teve nenhum efeito na busca de cocaína em ratos com uma história prolongada de autoadministração de cocaína (Vanderschuren e Everitt 2004). Após a punição por choque nas patas (em vez de um ataque cardíaco associado a um pisão), ratos com acesso prolongado à cocaína retomaram a autoadministração de drogas mais rapidamente do que animais com acesso limitado a cocaína (Ahmed 2012). Da mesma forma, a punição da busca de cocaína com o choque nas patas também suprimiu acentuadamente a resposta à cocaína em animais com experiência limitada com drogas, mas um subgrupo de animais subsequentemente mostrou insensibilidade à punição (Pelloux et al. 2007). De acordo com estes resultados, Deroche-Gamonet e seus colegas (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) observaram que o emparelhamento da entrega intravenosa de cocaína com o choque na pata suprimiu dramaticamente a cocaína em animais com experiência limitada com drogas, mas que essa sensibilidade à punição foi perdida em um subgrupo de ratos após longa experiência com cocaína.
Por último, em uma configuração baseada no clássico "Obstruction Box", em que os ratos têm que atravessar uma grade eletrificada para alcançar uma recompensa (Jenkins et al. 1926), Cooper et al. (2007) mostraram que o aumento da intensidade de choque da grade levou os ratos com uma história limitada de autoadministração de cocaína a se absterem da droga, embora a intensidade necessária para alcançar esse objetivo variasse entre os animais. Curiosamente, a apresentação de dicas associadas à cocaína, em seguida, evocou a reintegração de responder a essas sugestões, mas apenas em um subgrupo de ratos. Juntos, esses dados mostram que, com a experiência suficiente de tomada de drogas, a busca e o consumo de drogas podem tornar-se insensíveis à punição. No entanto, existem diferenças marcantes entre os indivíduos com experiência em drogas quanto ao desenvolvimento dessa resistência a conseqüências adversas.
OBSERVAÇÕES FINAIS
Aqui nós resumimos evidências empíricas para a ocorrência de sintomas de dependência de drogas em animais. Com base nos critérios do DSM-IV para dependência de drogas (tabela 1) (Associação Americana de Psiquiatria 2000), vários sintomas de comportamento aditivo têm sido demonstrados em animais de laboratório, isto é, escalada do uso de drogas, déficits neurocognitivos, resistência à extinção, aumento da motivação para drogas, preferência por drogas sobre recompensas não medicamentosas e resistência à punição. Esses dados indicam que o comportamento aditivo pode ocorrer e ser estudado em modelos animais, mostrando que o mecanismo neural subjacente à busca e consumo de drogas está presente e pode se tornar desregulado em animais não humanos, como ocorre em humanos. Isso nos dá a excitante oportunidade de estudar os antecedentes neurais e genéticos da dependência de drogas em estudos com animais. No caso da escalada da ingestão de cocaína, esta pesquisa já está em andamento e está começando a revelar importantes percepções neurobiológicas. Por exemplo, recentemente culminou na descoberta de novas vias moleculares inteiramente novas no estriado dorsal que controlam a escalada da auto-administração de cocaína (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; para uma revisão recente, consulte Ahmed e Kenny 2011). Esperamos que esta pesquisa, no final, leve ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para esse transtorno devastador.
O resumo apresentado aqui também identifica várias questões pendentes que precisam ser abordadas em pesquisas futuras. Primeiro, deve ser reconhecido que a ocorrência de um sintoma de dependência em um modelo animal não equivale a um modelo de dependência de drogas. Claramente, os critérios do DSM-IV estabelecem que três ou mais dos sete critérios precisam ser atendidos (Associação Americana de Psiquiatria 2000). Portanto, uma questão importante é determinar se as expressões separadas do comportamento aditivo discutidas aqui ocorrem juntas em certos indivíduos ou sob certas condições. Há alguma evidência empírica para sugerir que vários aspectos do comportamento de dependência co-ocorrem de fato (por exemplo, Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Por exemplo, a escalada do uso de cocaína mostrou co-ocorrer no mesmo grupo de indivíduos com motivação aumentada, déficits neurocognitivos, preferência por drogas ou resistência à punição (para uma revisão recente, ver Ahmed 2012). Um grande desafio subsequente para o campo é elucidar as circunstâncias que determinam a co-ocorrência de vários aspectos do comportamento aditivo e as relevantes mudanças neurais subjacentes. Outro desafio relacionado para pesquisas futuras será determinar se todos os sintomas de dependência podem ocorrer em animais ou se alguns sintomas são específicos para humanos. A última possibilidade levantará questões interessantes de evolução do cérebro. Além disso, precisamos permanecer conscientes de que a dependência de drogas, mesmo após exposição prolongada à droga, ocorre apenas em um subgrupo de indivíduos. Portanto, é imperativo determinar os fatores genéticos, neurais e ambientais que tornam um indivíduo vulnerável ao desenvolvimento do comportamento aditivo. Estes incluem, mas certamente não estão limitados a, características temperamentais preexistentes como a impulsividade (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), sexo (Anker e Carroll 2011) e status social (por exemplo, Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Por exemplo, dois recentes estudos de escolha independentes em ratos mostraram que a preferência da cocaína por alimentos apetitosos era cerca de 2-3 vezes mais frequente em mulheres do que em homens, sugerindo que as mulheres podem ser mais vulneráveis à dependência de cocaína (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Por último, as drogas viciantes vêm de classes farmacológicas amplamente variantes, como psicoestimulantes (cocaína, anfetamina, metanfetamina), opiáceos (heroína), etanol e nicotina. Embora cada um desses medicamentos seja altamente viciante, seu potencial relativo de dependência varia, e sua força de reforço depende de fatores ambientais (por exemplo, Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011). Portanto, precisamos identificar até que ponto a ocorrência de comportamento aditivo e seus fatores neurais, genéticos e ambientais subjacentes são válidos para drogas que causam dependência em geral, ou se são específicas de drogas (Badiani et al. 2011). Por exemplo, foi recentemente descoberto que a escalada da autoadministração de cocaína não se generalizou para a autoadministração de heroína e vice-versa, sugerindo que as diferenças de droga realmente importam (Lenoir et al. 2011).
Mesmo com essas questões não resolvidas e questões pendentes em mente, pensamos que as últimas cinco décadas de pesquisa de dependência pré-clínica geraram um excelente corpo de informações, e que o recente interesse em estudar comportamentos genuínos em experiências com animais resultou no desenvolvimento de uma plataforma de lançamento para mais pesquisas interessantes que nos ajudarão a entender melhor a natureza da síndrome da dependência.
AGRADECIMENTOS
A LJMJV é apoiada pela ZonMw (Organização Holandesa de Pesquisa e Desenvolvimento da Saúde) Grant 91207006 (concedido à LJMJV, P. Voorn e AB Smit), ZonMw (Organização Holandesa para Pesquisa e Desenvolvimento da Saúde) / Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA ) Concurso Colaborativo 60-60600-97-211 (concedido a LJMJV e RC Pierce). O SHA é apoiado pelo Conselho Francês de Pesquisa (CNRS), pela Agência Nacional de Pesquisa (ANR), pela Universidade de Bordeaux-Segalen e pelo Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Notas de rodapé
- Editores: R. Christopher Pierce e Paul J. Kenny
- Perspectivas adicionais sobre o vício disponíveis em www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Imprensa de Laboratório Cold Spring Harbor; todos os direitos reservados
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