μ-Receptores de opiáceos dentro de sub-regiões da formação de vínculo de par de estrias medianas através de mecanismos de recompensa paralelos e distintos (2015)

J Neurosci. 2013 May 22;33(21):9140-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4123-12.2013.

Resendez SL1, Domo M, Gormley G, Franco D, Nevárez N, Hamid AA, Aragona BJ.

Sumário

O rato da pradaria é um roedor socialmente monogâmico que é um excelente modelo animal para estudos da neurobiologia do apego social. Tais estudos demonstraram que a ativação dos circuitos de recompensa durante as interações sociais facilita a formação de vínculos em pares. Dentro deste circuito, os receptores μ-opióides (MORs) modulam o comportamento natural de recompensa de uma maneira anatomicamente segregada; MORs localizados ao longo do corpo estriado (estriado dorsal, núcleo NAc e todo o casco NAc) estão implicados em processos motivacionais gerais, enquanto aqueles localizados especificamente dentro do casco dorsomedial mede hedonistas positivos (e são referidos como um hotsônico hotsônico). O objetivo do presente estudo foi determinar se os MORs dentro dessas sub-regiões distintas mediam diferencialmente a formação de ligações em pares. Usamos pela primeira vez a autorradiografia do receptor para comparar as densidades de ligação do MOR entre essas regiões. A ligação MOR foi significativamente maior no núcleo NAc e na concha dorsomedial de NAc em comparação com a concha de NAc ventral. Em seguida, usamos testes de preferência de parceiros para determinar se os MORs dentro dessas sub-regiões mediam diferencialmente as ligações de pares. Bloqueio de MORs usando 1 ou 3 μg de Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 dentro do estriado dorsal diminuiu o acasalamento durante o período de coabitação e inibiu a formação de preferência do parceiro. Em contraste, o bloqueio de MORs dentro da camada dorsomedial de NAc inibiu a formação de preferência do parceiro sem afetar o comportamento de acasalamento, enquanto outras regiões não estavam envolvidas. Assim, os MORs dentro do corpo estriado dorsal medeiam a formação de preferência de parceiro via comprometimento do acasalamento, enquanto aqueles na concha dorsomedial de NAc parecem mediar a formação de vínculo par através dos hedônicos positivos associados ao acasalamento.

Introdução

Ratazana da pradaria socialmente monogâmica (Microtus ochrogaster) é um excelente modelo animal para estudar a neurobiologia do apego social (Young et al., 2005). Os parceiros de acasalamento da pradaria ratazana formam ligações de par seletivas que começam com uma preferência inicial por um parceiro de acasalamento. Essa “preferência de parceiro” está associada a interações sociais positivas (Williams et al., 1992; Winslow e outros, 1993) que são regulados por circuitos de recompensa (Aragona e Wang, 2009). É importante ressaltar que este circuito é parcialmente composto de sistemas de processamento hedônicos que codificam a valência de estímulos ambientais e, juntos, coordenam comportamentos de busca de objetivos (Dickinson e Balleine, 2010; Leknes e Tracey, 2010). Por exemplo, hedônicos positivos são importantes para o comportamento apetitivo (Cacioppo et al., 2004; Watson e outros, 2010), incluindo a de natureza social (Komisaruk et al., 2010). Um mecanismo neural essencial para mediação de hedônicos positivos é a ativação de receptores µ-opióides (MORs) (Panksepp et al., 1980; Bakshi e Kelley, 1993; Pecina e Berridge, 2000) dentro da porção dorso-medial do núcleo accumbens (NAc) (isto é, um hotsônico hotsônico), uma subposição do corpo estriado com características funcionais / anatômicas distintas (Pecina e Berridge, 2005; Britt e McGehee, 2008; Smith et al., 2010; Britt et al., 2012; Watabe-Uchida e outros, 2012).

Embora os reguladores neurais da recompensa sejam comumente considerados como mediadores do comportamento social apetitivo (Trezza e outros, 2011), “Recompensa” não é um conceito psicológico unitário; Foi sugerido que a "recompensa" pode abranger pelo menos três componentes psicológicos: hedonização, motivação e aprendizagem (Berridge e Robinson, 2003). É importante ressaltar que estudos de recompensa alimentar identificaram que os MORs distribuídos ao longo do corpo estriado mediam os componentes motivacionais e hedônicos da recompensa alimentar de maneira anatomicamente segregada (Kelley e Berridge, 2002). Especificamente, a estimulação de MORs em todo o corpo estriado (estriado dorsal, núcleo NAc e todo o casco NAc) aumenta o estado motivacional geral (Bakshi e Kelley, 1993; Zhang e Kelley, 2000; DiFeliceantonio et al., 2012), enquanto apenas a estimulação de MORs dentro da camada dorsomedial de NAc medeia as respostas hedônicas positivas associadas ao consumo de alimentos altamente palatáveis ​​(Kelley et al., 2005; Pecina e Berridge, 2005; Smith e Berridge, 2007). Esse arcabouço anatômico pode ser usado como uma ferramenta para testar os correlatos neuroquímicos e neuroanatômicos que mediam outros tipos de recompensa, como a formação de apego.

No presente estudo, utilizamos este bem estabelecido mapeamento funcional / anatômico da regulação de recompensa do MOR para determinar se sub-regiões específicas do corpo estriado e, portanto, possivelmente componentes psicológicos específicos de recompensa, regulam a formação de preferências do parceiro. Este estudo é especialmente importante porque foi recentemente sugerido que os MORs no estriado dorsal, mas não o NAc, são importantes para a formação de preferência de parceiro porque o bloqueio de MORs dentro do estriado dorsal, mas não dentro da concha ventral de NAc, impediu a formação de preferência do parceiro (Burkett et al., 2011). No entanto, este estudo anterior não examinou o papel dos MORs dentro da camada dorsomedial de NAc (ou seja, a região crítica para hedônicos). Assim, no presente estudo, utilizamos a autoradiografia do receptor e a farmacologia comportamental dirigida ao local para comparar o envolvimento de MORs dentro de quatro regiões do corpo estriado na formação da preferência do parceiro.

Materiais e Métodos

Assuntos.

Os sujeitos para os testes de preferência de parceiros eram fêmeas de pradaria adultas criadas na Universidade de Michigan (Resendez et al., 2012). Foram utilizadas ratazanas de pradaria macho adultas como animais de estimulo. Os indivíduos foram desmamados e alojados como descrito anteriormente (Resendez et al., 2012). Todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com as diretrizes de cuidados com animais da Universidade de Michigan. Pradarias de fêmeas adultas e proles de prado usadas para autoradiografia de MORR foram criadas na Universidade Estadual da Flórida no laboratório do Dr. Zouxin Wang, e todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com as diretrizes de cuidados com animais da Universidade Estadual da Flórida.

Autoradiografia do receptor.

Os sujeitos foram mortos por decapitação rápida e cérebros de pradaria feminina sexualmente ingênua (n = 5) e ratazanas fêmeas de prado sexualmente ingénuas (n = 5) foram removidos, imediatamente congelados em gelo seco e armazenados a −80 ° C (Aragona e outros, 2006; Lim et al., 2006; Resendez et al., 2012). Os cérebros foram seccionados em um criostato a 15 μm em quatro seções seriais e armazenados a −80 ° C até o processamento (Liu et al., 2010). Autoradiografia MOR (DAMGO; PerkinElmer, catálogo #NET 902; lote #3615807) foi conduzido como descrito anteriormente (Resendez et al., 2012). O filme Kodak BioMAx MS foi colocado nos slides e exposto por meses 6 (Resendez et al., 2012). Após a conclusão do período de exposição, as imagens do filme foram capturadas usando um scanner 1000XL Microtek do Scan Maker. A densidade da ligação MOR dentro do estriado dorsal, o núcleo NAc, o casco dorsomedial de NAc e o invólucro de NAc ventral (FIG. 1A,B) foi analisado com NIH ImageJ 64 (Bales e outros, 2007b). As densidades de ligação ao MOR em cada região foram medidas em quatro secções coronais rostrais em série (antes da fusão do corpo caloso) (Aragona e outros, 2006), bem como quatro secções coronais em série caudais às fusões calosas (quando a comissura anterior está alinhada com o ventrículo). Estas regiões rostral e caudal foram calculadas para cada região respectiva do estriado.

Os marcadores anatômicos acima do estriado rostral e caudal foram escolhidos para serem consistentes com aqueles que foram previamente descritos em ratos (Aragona e outros, 2006), bem como aqueles que são usados ​​atualmente para descrever a localização do hotspot hídônico NAc em ratos (Richard et al., 2013). As densidades médias de todas as regiões de interesse foram subtraídas dos tratos da substância branca (comissura anterior) (Olazabal e Young, 2006). O ImageJ 64 também foi usado para gerar imagens compostas da densidade de ligação média de MOR de cinco fêmeas de pradaria dentro do estriado rostral e caudal (FIG. 1C,D). As imagens foram feitas empilhando as seções rostral ou caudal usadas para análise para cada ratazana de pradaria feminina (n = 20; 4 seções / feminino) e, em seguida, a densidade de ligação foi calculada através das imagens.

Canulação estereotáxica.

As ratazanas fêmeas das pradarias foram anestesiadas com uma mistura de cetamina (100 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg) e implantadas com uma cânula guia bilateral 26 destinada ao estriado dorsal (+ 1.6 mm A / P; ± 1.5 mm M / L; −3.0 mm D / V), núcleo NAc (+ 1.6 mm A / P; ± 1.2 mm M / L; −3.5 mm D / V) ou concha de NAc (+ 1.7 mm A / P; ± 1 mm M / L; dorsomedial: −4.2 mm D / V; ventral: −4.5 mm D / V) (Aragona e outros, 2003; Burkett et al., 2011). Todos os indivíduos receberam 10 mg / kg de cetoprofeno imediatamente após a cirurgia, bem como 24 h mais tarde e receberam 3-5 d para recuperar na sua gaiola com o seu companheiro de gaiola.

Coabitação e testes de preferência de parceiros.

A regulação por MOR da formação da ligação de pares foi examinada utilizando a manipulação farmacológica dirigida ao local das preferências dos parceiros induzidas pelo acasalamento (Liu e Wang, 2003; Cushing et al., 2008). Após a cirurgia, os indivíduos do sexo feminino receberam estrogênio com benzoato de 2.0 μg estradiol para 3 d antes da coabitação com um homem (Fowler e outros, 2005; Burkett et al., 2011). No dia do experimento, líquido cefalorraquidiano artificial (aCSF) (n = 11) ou aCSF contendo 1 ou 3 μg do antagonista específico de MOR Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTAP) (Sigma-Aldrich) (Burkett et al., 2011; Trezza e outros, 2011) foi infundido em uma das quatro regiões do estriado (estriado dorsal n = 6 – 10; Núcleo NAc n = 5 – 6; concha dorsomedial do NAc: n = 4 – 8; concha ventral de NAc: n = 8 – 9).

Imediatamente após as injeções, os indivíduos do sexo feminino foram colocados em uma gaiola com um novo macho (referido como o "parceiro") e deixados coabitar e acasalar por 24 h, o que induz de forma confiável a formação de preferência do parceiro (Williams et al., 1992). Os primeiros 6 h da coabitação foram analisados ​​para o número total de episódios de acasalamento, e apenas os indivíduos que se acasalaram durante este período foram incluídos no estudo (Carter e Keverne, 2002; Aragona e outros, 2003; Liu e Wang, 2003; Curtis e Wang, 2005a). Uma luta de acasalamento foi descrita como a ocorrência da seguinte seqüência de eventos: montagem, intromissão e limpeza das áreas genitais. A lordose é necessária para o macho montar e intromitar adequadamente a fêmea, e esse comportamento também foi avaliado durante uma luta individual. Não houve diferença no número total de animais que se acasalaram entre os indivíduos que receberam CTAP no estriado dorsal (χ2 = 3.79, df = 2, p = 0.15), o núcleo NAc (χ2 = 0.55, df = 2, p = 0.76), ou o shell NAc (χ2 = 1.29, df = 4, p = 0.86) (tabela 1). Os primeiros 10 min de cada hora durante este período 6 h também foram pontuados para quantificar a duração do comportamento afiliativo (investigação olfativa e contato lado a lado) bem como a frequência de atividade locomotora (cruzamentos de gaiola) durante o período de coabitação.

Veja esta tabela: 

Tabela 1.

Relação de sujeitos que se cruzaram por grupo de tratamentoa

Após o período de coabitação 24 h, o teste de preferência de parceiros foi realizado utilizando um aparelho de preferências de parceiros modificado (Ahern e Young, 2009; Burkett et al., 2011). Resumidamente, o aparelho de preferência de parceiros era composto de três compartimentos de tamanho igual dividido por barreiras parciais. Os parceiros masculinos eram frouxamente presos em um compartimento, enquanto os novos machos (chamados de “estranhos”) eram frouxamente presos no compartimento oposto (Donaldson et al., 2010; Keebaugh e Young, 2011). No início do teste, os indivíduos do sexo feminino foram colocados no compartimento central (neutro) e autorizados a vagar livremente entre os compartimentos por 3 h (Curtis et al., 2001; Bales e outros, 2007a). Uma preferência significativa do parceiro foi determinada comparando estatisticamente (veja abaixo) a duração do tempo médio gasto em contato com os parceiros com a duração do tempo gasto em contato com os estranhos (Cho et al., 1999; Cushing et al., 2003; Bales e outros, 2007a). As colocações das cânulas foram confirmadas cortando cérebros congelados em secções 40 μm utilizando um Leica criostato (CM1850). Apenas sujeitos com colocações corretas foram utilizados para análise. Todos os posicionamentos do corpo estriado estavam em porções rostrais dos núcleos (isto é, regiões previamente comprovadas como importantes para a formação de ligações em pares) (Aragona e outros, 2006).

Estatísticas.

Uma ANOVA unidirecional foi usada para comparar as densidades de MORs entre as quatro regiões do corpo estriado (Heinz et al., 2005). Um emparelhado t O teste foi utilizado para comparar a densidade de ligação MOR entre as porções rostral e caudal de cada região. Uma ANOVA two-way (espécie × região) foi usada para comparar a densidade de ligação MOR entre pradaria e prados (Insel e Shapiro, 1992). Uma ANOVA unidirecional foi usada para comparar as diferenças nas sessões de acasalamento entre os grupos de tratamento, bem como o tempo total de contato (contato do parceiro + contato estranho) durante o teste de preferência do parceiro (Burkett et al., 2011). Uma ANOVA de duas vias (tratamento × tempo) foi usada para determinar se a inibição dos MORs impactava os comportamentos de afinidade ou a atividade locomotora durante o primeiro 6 h de coabitação (Curtis et al., 2001; Aragona e outros, 2003) Uma ANOVA de duas vias (tratamento × câmara) também foi usada para determinar se o bloqueio de MOR afetou o tempo gasto em cada câmara do aparelho de preferência do parceiro. Todas as ANOVAs foram seguidas por um de Tukey post hoc teste. Uma preferência de parceiro foi determinada com um par t teste comparando a duração do tempo gasto em contato com o parceiro com o do estranho (Cushing et al., 2003; Curtis e Wang, 2005a). Finalmente, um χ2 foi usado para comparar o número total de indivíduos que se acasalaram dentro de um grupo de tratamento. Em todos os casos, a significância estatística foi determinada usando um nível α de ≤0.05.

Consistentes

Quantificação da ligação MOR ao longo do corpo estriado

Estudos anteriores identificaram MORs dentro da concha dorsomedial de NAc como importantes para hedônicos positivos (isto é, um hotsônico hotsônico), e tem sido postulado que isso pode estar associado a uma maior densidade de MORs nesta região (Pecina e Berridge, 2000; Smith e Berridge, 2007). Em nosso estudo anterior, notamos (qualitativamente) que as pragas do campo mostraram uma maior densidade de MORs na camada dorsomedial do NAc (Resendez et al., 2012, sua Fig. 6), e isso também é evidente em um artigo publicado recentemente por outro grupo (Burkett et al., 2011, A sua FIG. 4). No presente estudo, nós fornecemos a primeira quantificação da densidade de MORR através do estriado de fêmeas de pradaria (FIG. 1DE ANÚNCIOS) e demonstram que a densidade MOR varia por região (F(3,19) = 4.70, p = 0.02). Especificamente, dentro das regiões rostrais do estriado, a ligação MOR dentro da camada dorsomedial de NAc é significativamente maior que a camada de NAc ventral (p = 0.05; FIG. 1E). A ligação MOR dentro do núcleo NAc também foi significativamente maior que a camada de NAc ventral (p = 0.01; FIG. 1E). A densidade da ligação MOR não diferiu significativamente entre quaisquer outras regiões do estriado. Embora os MORs dentro do estriado dorsal não tenham sido significativamente maiores do que o estriado ventral neste artigo, é importante notar que isso pode ser o resultado da variação na distribuição patch / matriz porque a densidade MOR é muito alta em manchas (ou estriossomas) e baixa na matriz (Graybiel e Chesselet, 1984; Johnston et al., 1990; Gerfen, 1992).

Figura 1. Painel do 

MOR ligação dentro do corpo estriado. A, Esquerda, imagem representativa da densidade de ligação MOR dentro do corpo estriado rostral. BDireita, imagem representativa da ligação MOR dentro do estriado caudal. No lado direito de cada imagem, delineamos as regiões analisadas para obter uma densidade de ligação média de MOR. CUma imagem composta da concha rostral de ratazanas fêmeas da pradaria. DA casca caudal. ENo estriado rostral, a ligação MOR foi significativamente maior no núcleo NAc e na concha dorsomedial de NAc em comparação com a concha de NAc ventral (n = 5). F, A ligação MOR foi maior em todas as regiões do estriado rostral em comparação com o corpo estriado caudal (n = 5). G, HNão houve diferença na densidade de ligação ao MOR entre pradaria e campo emG) rostral ou (H) regiões caudais do estriado (n = 5). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

As densidades de ligação de MOR também variaram ao longo de um gradiente rostral-caudal. Em todas as regiões do estriado, a densidade de ligação foi significativamente maior nas regiões rostrais em comparação com as porções caudais: estriado dorsal (t(4) = 4.69, p = 0.009), núcleo NAc (t(4) = 3.41, p = 0.03), concha dorsomedial de NAc (t(4) = 3.77, p = 0.02) e concha de NAc ventral (t(4) = 3.48, p = 0.03) (FIG. 1F). Juntos, esses dados demonstram que, dentro do estriado, a densidade de ligação ao MOR é significativamente maior dentro das regiões rostrais. Além disso, dentro da concha de NAc, a densidade de ligação de MOR é mais alta dentro da região dorsomedial rostral (FIG. 1C,D).

Para determinar se há diferenças na densidade de ligação do MOR estriado entre as espécies monogâmicas e não monogâmicas de voleios, comparamos a densidade de ligação do MOR entre fêmeas de pradaria e fêmeas de prole, uma espécie de ratazana não monogâmica (Beery e Zucker, 2010). Esta comparação foi feita porque estudos prévios identificaram relações entre padrões de ligação de receptores e organizações sociais de uma espécie de ratazana (Insel e Shapiro, 1992; Insel et al., 1994; Wang et al., 1997; Young et al., 1997, 1999; Lim e Young, 2004; Aragona e outros, 2006; Barrett et al., 2013). Semelhante ao anterior, a ligação MOR foi medida no estriado dorsal, no núcleo NAc, na concha dorsomedial de NAc e na concha de NAc ventral. Consistente com estudos anteriores (Insel e Shapiro, 1992), não houve diferenças na densidade de ligação entre as regiões do estriado rostral (F(2,32) = 0.41, p = 0.53; FIG. 1G). Dentro do estriado caudal, a ANOVA global para a ligação MOR foi significativa (F(2,32) = 4.12, p = 0.05), mas post hoc O teste não revelou quaisquer diferenças específicas de espécies entre qualquer região do estriado (FIG. 1H).

O padrão de ligação consistente desses receptores através das espécies de argana sugere que os MORs dentro do estriado não desempenham um papel direto na organização social específica da espécie, mas parecem desempenhar um papel mais geral no processamento da recompensa natural. Consistente com isso, dentro do NAc de outras espécies, uma alta densidade de ligação MOR pode ser vista na camada dorsomedial do rato (Herkenham et al., 1984) e a ligação MOR dentro da camada humana de NAc é também relatada como altamente heterogênea (Voorn et al., 1996), sugerindo ainda que os MORs dentro de regiões estriadas específicas podem atuar como uma moeda neural comum de recompensa. Para testar se os MORs são importantes para a recompensa social e, portanto, importantes para o vínculo social, realizamos uma análise completa das MORs em todo o corpo estriado por seu papel na formação de vínculo em pares.

MORs e formação de preferência de parceiros

Estriado dorsal

Foi recentemente demonstrado que o bloqueio de MORs no estriado dorsal com 1 μg CTAP impediu a formação de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Burkett et al., 2011). Portanto, primeiro nos propusemos a replicar essa descoberta. Como descrito anteriormente (Burkett et al., 2011), as fêmeas de controlo que receberam aCSF mostraram preferências de parceiro significativas (t(10) = 2.895, p = 0.02; FIG. 2A). Além disso, também replicamos este estudo demonstrando que o bloqueio de MORs dentro do estriado dorsal com CTAP inibe a formação de preferência de parceiro (Burkett et al., 2011), embora nossa dose-resposta tenha diferido. Especificamente, não replicamos a conclusão de que o bloqueio de MORs dentro do estriado dorsal com 1 μg CTAP inibe a formação de preferência do parceiro (t(8) = 3.34, p = 0.01; FIG. 2A). No entanto, a dose mais elevada de CTAP (3 μg) utilizada no presente estudo impediu a formação de preferências do parceiro (t(5) = 0.72, p = 0.50; FIG. 2A). O bloqueio das MORs no estriado dorsal não afetou o tempo total de contato (F(2,26) = 2.38, p = 0.114; FIG. 2C) ou o tempo gasto em cada câmara (F(2,72) = 9.41, p = 0.97; FIG. 2B) durante o teste de preferência do parceiro. Assim, nosso achado geral de que o bloqueio de MORs dentro do estriado dorsal inibe a formação de preferência do parceiro é consistente com o publicado em um relatório anterior (Burkett et al., 2011), e a diferença na dose efetiva pode ser o resultado de pequenas variações na localização da sonda (FIG. 5), especialmente dada a variação na ativação patch / matriz (Graybiel, 1990; Gerfen, 1992) (FIG. 2A, inset), ou sempre é possível que haja pequenas diferenças entre indivíduos de duas colônias diferentes.

Figura 2. Painel do 

MORs dentro do estriado dorsal regulam a formação de pares de pares através da inibição do acasalamento. AAs injecções de aCSF ou a dose baixa de CTAP no estriado dorsal não inibiram a formação de preferência do parceiro, enquanto que as injecções da dose elevada de CTAP nesta região aboliram a preferência do parceiro. Inserção, local da injeção sombreada em cinza (esquerda) e a ligação do MOR no estriado dorsal (direita). B-D, O bloqueio MOR não afetou (B) tempo da gaiola ou (C) tempo de contato total (ou seja, tempo gasto em contato com o parceiro + o estranho) durante o teste de preferência do parceiro. Contudo, o bloqueio dos MORs com a dose elevada de CTAP diminuiu oD) número total de episódios de acasalamento durante o período de coabitação (n = 6 – 10). *p ≤ 0.05.

Figura 5. Painel do 

Imagens de diagrama que representam locais de injeção de aCSF, 1 μg CTAP ou 3 μg CTAP no estriado dorsal, no núcleo NAc, na concha dorsomedial de NAc ou na concha de NAc ventral.

É importante ressaltar que o bloqueio de MORs no estriado dorsal diminuiu significativamente o número total de ataques de acasalamento durante o período de habituação (F(2,26) = 3.58, p = 0.04; FIG. 2D) sem afetar o nível de interações sociais afiliativas durante o período de habituação (F(2,120) = 0.97, p = 0.40; tabela 2). Post hoc testes revelaram que os indivíduos que receberam a dose alta de CTAP no estriado dorsal se encontraram significativamente menores que os controles (p = 0.05; FIG. 2D). É importante ressaltar que a regulamentação MOR sobre o comportamento de acasalamento da ratazana-pradaria é consistente com um estudo anterior (Burkett et al., 2011); e porque o acasalamento é importante para a formação da preferência do parceiro, esses dados sugerem que a administração de uma dose de CTAP no estriado dorsal que atenua o acasalamento é o mecanismo pelo qual a formação da preferência do parceiro é interrompida. Esta diminuição no comportamento de acasalamento não é secundária a uma diminuição geral na atividade motora, já que o bloqueio da MORS no estriado dorsal não teve efeito sobre a atividade locomotora durante o período de habituação (F(2,120) = 1.37, p = 0.27; tabela 3).

Veja esta tabela: 

Tabela 2. 

Comportamento afiliativo durante o período de coabitaçãoa

Veja esta tabela: 

Tabela 3. 

Atividade locomotora durante o período de coabitaçãoa

Núcleo NAc

Em seguida, testamos um possível papel dos MORs dentro do núcleo NAc na formação de preferências de parceiros (FIG. 5). Bloqueio de MORs dentro do núcleo NAc com baixo (t(5) = 3.07, p = 0.03) ou alta (t(5) = 3.07, p = 0.03) dose de CTAP não inibiu a formação de preferência do parceiro (FIG. 3A). Também não houve um efeito global no tempo gasto em cada câmara (F(2,57) = 0.03, p = 0.97; FIG. 3B) ou tempo total de contacto (F(2,21) = 0.18, p = 0.88; FIG. 3C) durante o teste de preferência do parceiro. Durante o período de coabitação, também não houve efeito sobre o comportamento afiliativo (F(2,108) = 0.06, p = 0.94; tabela 2) ou actividade locomotora (F(2,108) = 0.87, p = 0.43; tabela 3). A ANOVA global indicou uma tendência para uma diminuição no comportamento de acasalamento (F(2,21) = 3.00, p = 0.07; FIG. 3D), e a falta de significância pode ser o resultado do alto nível de variabilidade no comportamento de acasalamento em indivíduos tratados com a dose baixa de CTAP (1 μg). UMA t O teste foi, portanto, conduzido para comparar diretamente a freqüência de acasalamento entre os indivíduos controles e os indivíduos tratados com 1 ou 3 μg CTAP. Não houve diferença no número de episódios de acasalamento entre fêmeas controle e aquelas tratadas com 1 μg CTAP (t(15) = 0.22, p = 0.83), mas houve uma diferença significativa entre as fêmeas de controlo e as tratadas com 3 μg CTAP (t(14) 2.94, p = 0.01). Para ser consistente com a análise estatística usada nos outros grupos de tratamento (e com aqueles geralmente usados ​​para comparar mais de dois grupos), os dados gerais são relatados como uma tendência, mas é importante observar que o efeito do bloqueio de MOR dentro do núcleo NAc parece ter efeitos variáveis ​​no comportamento de acasalamento e na formação de preferência de parceiro.

Figura 3. Painel do 

As MORs dentro do núcleo NAc não desempenham um papel significativo na formação de preferências de parceiros. ANem injecções de dose baixa nem alta de CTAP no núcleo de NAc afectaram a formação de preferência do parceiro. Inserção, local de injeção sombreado em cinza (à esquerda) e a ligação da MOR dentro do núcleo NAc (à direita). B-D, O bloqueio MOR dentro do NAc não teve efeito sobre (B) tempo da gaiola ou (C) tempo de contato total (ou seja, tempo gasto em contato com o parceiro + o estranho) durante o teste de preferência do parceiro, embora tenha havido uma tendência para (D) diminuição do número de ataques de acasalamento (n = 5 ou 6). *p ≤ 0.05 (tendência). #p = 0.07 (tendência).

A incapacidade do bloqueio MOR dentro do núcleo NAc para afetar significativamente a formação de preferência do parceiro é consistente com estudos anteriores de pareamento que não identificaram um papel para o núcleo NAc neste comportamento (Aragona e outros, 2006; Aragona e Wang, 2007; Resendez et al., 2012). No entanto, quando a tendência para uma diminuição no acasalamento é considerada em relação à diminuição significativa no corpo estriado dorsal e à falta de efeito sobre o acasalamento na camada de NAc (ver abaixo), os dados atuais são consistentes com a noção de que o estriado é conectado funcionalmente através de um sistema ventromedial para espiralar dorsolateral, o que tornaria o núcleo NAc uma zona de transição estriatal entre a concha NAc e estriado dorsal (Haber et al., 2000; Haber, 2003; Everitt e Robbins, 2005; Vanderschuren e Everitt, 2005). Portanto, os MORs dentro desta região podem ter efeitos intermediários no acasalamento que não são suficientes para impactar o comportamento de preferência do parceiro. Efeitos farmacológicos intermediários dentro do núcleo NAc no comportamento de preferência de parceiros são consistentes com a visão de que o corpo estriado funciona de maneira topográfica, e efeitos intermediários no comportamento de recompensa social podem ser encontrados em zonas de transição, como o núcleo NAc.

Concha de NAc

Estudos anteriores demonstraram que a camada de NAc é uma região altamente heterogênea (Ikemoto, 2007; Britt e McGehee, 2008; Resendez et al., 2012; Watabe-Uchida e outros, 2012), especialmente no que diz respeito à função (Pecina e Berridge, 2005; Smith et al., 2010; Lammel et al., 2011; Britt et al., 2012; Richard et al., 2013). Por exemplo, a camada NAC dorsomedial rostral modula os hedônicos positivos, enquanto a camada NAc ventral não (Pecina e Berridge, 2005; Mahler et al., 2007; Faure et al., 2010; Smith et al., 2010). Essas regiões também são anatomicamente distintas; diferem significativamente na ligação de MOR, com a concha dorsomedial de NAc tendo uma ligação significativamente maior em comparação com a concha de NAc ventral (Burkett et al., 2011, A sua FIG. 1). Portanto, em seguida, testamos se as MORs dentro dessas sub-regiões regulam diferencialmente as preferências dos parceiros (FIG. 5).

Primeiro replicamos um estudo recente (Burkett et al., 2011) demonstrando que o bloqueio das MORs dentro da camada NAc ventral comt(8) = 3.62, p = 0.007) ou alta (t(7) = 3.31, p = 0.03) do CTAP não influenciou a formação de preferência do parceiro (FIG. 4A). No entanto, ao contrário do invólucro de NAc ventral, o bloqueio dos MORs dentro da concha dorsomedial rostral de NAc com o nível baixo (t(7) = 0.80, p = 0.45) ou alta (t(4) = 0.46, p = 0.67) dose de CTAP aboliu a formação de preferência do parceiro (FIG. 4A). Este efeito não foi o resultado de efeitos de drogas no comportamento social geral ou atividade locomotora, porque o bloqueio de MORs em qualquer região da concha de NAc não teve impacto no comportamento de afinidade (F(4,180) = 0.81, p = 0.53; tabela 2) ou actividade locomotora durante o período de coabitação (F(4,180) = 0.90, p = 0.48; tabela 3). Durante o teste de preferência do parceiro, não houve diferença global no tempo gasto em cada câmara entre os grupos de tratamento (F(4,105) = 0.17, p = 0.96; FIG. 4B) ou tempo total de contacto (F(4,40) = 2.23, p = 0.08; FIG. 4C). Juntos, esses dados indicam que, dentro do NAc, a regulação MOR da formação de preferência de parceiros é específica para a camada dorsomedial de NAc, a região densa com MORs (FIG. 1) e, talvez mais importante, que tenha sido previamente implicado em hedonicos positivos (Pecina e Berridge, 2005).

Figura 4. Painel do 

MORs dentro da concha dorsomedial, mas não ventral, NAc são importantes para a formação de preferência de parceiros. AA injec�o espec�ica de s�io de ambas as doses baixa e alta de CTAP na concha de NAc dorsomedial inibiu a forma�o de prefer�cia de parceiro, enquanto as injec�es de qualquer das doses de CTAP n� tiveram efeito na concha de NAc ventral. Inserção, local de injeção na concha dorsomedial Nac (cinza escuro) ou na concha ventral de NAc (cinza claro) (esquerda) e a ligação de MOR dentro da concha de NAc (direita). B-D, O bloqueio MOR com qualquer dose de CTAP na concha de NAc não afetou (B) tempo da gaiola, (C) tempo total de contacto (ou seja, tempo gasto em contacto com o parceiro + o estranho), ou (D) o número de ataques de acasalamento (n = 4 – 9). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

Ao contrário do estriado dorsal, a inibição das preferências dos parceiros induzidos pelo acasalamento na concha dorsomedial de NAc não foi associada ao acasalamento diminuído, já que a administração nem da dose baixa nem alta de CTAP dentro da concha dorsomedial de NAc alterou o número total de acessos de acasalamento (F(4,38) = 1.14, p = 0.35; FIG. 4D) durante o período de coabitação. Além disso, como essa inibição da preferência do parceiro (via bloqueio do MOR na formação dorsomedial do NAc) não atua através da regulação do comportamento de acasalamento, mas é uma conseqüência do acasalamento, esses dados sugerem que os MORs dentro da camada dorsomedial do NAc regulam a formação da preferência do parceiro através de diferentes mecanismos psicológicos do que aqueles localizados dentro do estriado dorsal que impactam diretamente o comportamento de acasalamento, muito provavelmente, os hedônicos positivos associados ao acasalamento.

Discussão

A formação de preferências de parceiros é um exemplo poderoso de recompensa social, e o estudo atual está entre muitos que mostram que os circuitos de recompensa do cérebro são essenciais para esse comportamento. (Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Aragona e outros, 2003; Liu e Wang, 2003; Lim e Young, 2004; Curtis e Wang, 2005a, b; Aragona e outros, 2006; Aragona e Wang, 2007; Lim et al., 2007; Burkett et al., 2011; Hostetler et al., 2011; Keebaugh e Young, 2011; Liu et al., 2011). TO presente estudo é o primeiro a demonstrar que a especificidade regional em MORs dentro do striatum de formação de vínculo em pares é o resultado de diferentes mecanismos subjacentes associados à recompensa social.

Primeiro replicamos uma descoberta recente (Burkett et al., 2011) demonstrando que a formação de preferência de parceiro requer a ativação de MORs dentro do estriado dorsal, uma região do cérebro onde os MORs mediam respostas comportamentais motivadas (DiFeliceantonio et al., 2012). UMAAlém disso, estendemos esse conhecimento atual fornecendo as primeiras evidências de que os opióides endógenos dentro do NAc também são críticos para a formação de preferências de parceiros; especificamente, a ativação de MORs dentro da região do invólucro NAc implicada em hedônicos positivos é necessária para a formação de ligações em pares. É importante ressaltar que esses dados fornecem a primeira evidência de que esse trecho denso de MORs dentro da camada dorsomedial de NAc não apenas medeia os hedônicos positivos associados à recompensa alimentar (Pecina e Berridge, 2000; Smith e Berridge, 2007), mas pode desempenhar um papel geral no processamento neural de outras recompensas naturais, incluindo recompensa social. Juntos, nossos dados identificam dois potenciais mecanismos paralelos nos quais os MORs regulam a formação de preferência de parceiros: um em que MORs no estriado dorsal regulam a motivação para se engajar em comportamento de acasalamento que facilita a formação de vínculo de pares e o segundo no qual MORs na camada dorsomedial regulam processamento hedônico positivo que é uma consequência de atos socialmente gratificantes, como o acasalamento.

Motivação, o corpo estriado dorsal e formação de preferência de parceiro

A formação de preferência de parceiros em ratos da pradaria é facilitada pelo acasalamento (Williams et al., 1992), e o presente estudo demonstra que o bloqueio de sistemas neurais que medeiam esse comportamento, como o sistema opioide endógeno no estriado dorsal, interfere no processo de formação inicial. Embora a regulação de opiáceos no acasalamento de ratazanas-da-pradaria tenha sido apenas recentemente examinada (Burkett et al., 2011) e, portanto, não é bem compreendido, os dados de outras espécies têm implicado diretamente este sistema como importante tanto para o ato de acasalamento (Coolen et al., 2004; Parra-Gamez e outros, 2009; Komisaruk et al., 2010) e a formação de preferências por ambientes associados ao acasalamento (Coria-Avila e outros, 2008). Durante o acasalamento, os opioides endógenos são liberados nas regiões de processamento de recompensa do cérebro (Szechtman e outros, 1981), e a liberação desses peptídeos é crítica para gerar respostas sexualmente motivadas, já que o bloqueio periférico de MORs em ratos aumenta o intervalo de acasalamento, bem como diminui a freqüência de episódios (Ismail et al., 2009). UMAAlém disso, a expressão de encefalina, um ligante endógeno para MORs (Simantov et al., 1977), aumenta no corpo estriado dorsal de ratas durante o período proestero (Roman et al., 2006): o período do ciclo estral onde as concentrações de hormônio lutanteante e progesterona aumentam para induzir a ovulação, a receptividade sexual e a motivação (Smith et al., 1975; Becker, 2009). Juntos, esses resultados sugerem que a ativação de MORs dentro do estriado dorsal medeia os aspectos motivacionais do comportamento sexual.

IAlém disso, evidências recentes de estudos de recompensa alimentar implicam diretamente MORs dentro do estriado dorsal em comportamentos motivados.r (DiFeliceantonio et al., 2012). Especificamente, a encefalina é liberada no estriado dorsal durante o início do consumo alimentar, e esta liberação está positivamente correlacionada com a velocidade com que o consumo alimentar começa. (DiFeliceantonio et al., 2012), indicando que a ativação de MORs dentro desta região é importante para energizar a resposta apetitiva aos estímulos recompensadores (Richard et al., 2013). Portanto, o bloqueio desses receptores, enquanto na presença de um estímulo social altamente saliente, como um potencial parceiro de acasalamento, pode diminuir a motivação para buscar a recompensa (isto é, acasalamento). Embora não seja possível medir objetivamente a motivação de acasalamento no presente paradigma, a lordose da fêmea é necessária para a conclusão bem-sucedida de uma luta de acasalamento, e é improvável que o bloqueio MOR dorsal do estriado diminuísse o acasalamento por meio da redução da mobilidade sexual (Becker, 2009). No entanto, mais estudos são necessários para separar o papel direto dos MORs estriatais no comportamento de acasalamento feminino.

Interessantemente, a ativação do estriado dorsal também é regulada para os aspectos motivacionais da formação de preferência de parceiros em humanos, pois esta região é ativada durante os estágios iniciais de uma relação romântica, mas essa ativação não está correlacionada com o estado hedônico positivo induzido pelo parceiro (Aron et al., 2005). Da mesma forma, a encefalina liberada no estriado dorsal durante o consumo de alimentos não está associada às respostas hedônicas a esse estímulo. (DiFeliceantonio et al., 2012). Assim, a ativação de MORs dentro do estriado dorsal parece ser específica para os aspectos motivacionais da busca de recompensa. Em geral, esses dados sugerem que os MORs dentro do estriado dorsal podem ser críticos para a formação de preferências do parceiro, gerando respostas comportamentais socialmente motivadas, como o acasalamento e conseqüências subsequentes do acasalamento, como a formação de preferência do parceiro.

Hedônica positiva, concha dorsomedial rostral de NAc e formação de preferência de parceiro

MORs dentro da camada dorsomedial de NAc foram implicados em hedônicos positivos (Berridge e Kringelbach, 2008) tchapéu é fundamental nos estágios iniciais da formação de apego (Panksepp et al., 1980; Resendez e Aragona, 2013). Durante o período de convivência, os machos e fêmeas das pradarias se envolvem em altos níveis de interações sociais recompensadoras, tais como comportamento investigativo, acasalamento e amontoamento (Carter e Getz, 1993). Essas interações são importantes para a formação de um vínculo (Williams et al., 1992), e os dados do presente estudo demonstram que o bloqueio de MORs dentro da concha dorsomedial de NAc não interferiu no contato social e no acasalamento (isto é, comportamento consumatório relacionado à recompensa social). Em vez disso, a remoção de um sinal hedônico positivo após o acasalamento pelo bloqueio de MORs dentro da camada dorsomedial de NAc interrompe a recompensa social e interfere em uma decisão social motivada positiva (Aragona e Wang, 2009; Resendez e Aragona, 2013). Estes dados são consistentes com um estudo anterior de recompensa social que demonstrou que a ativação de MORs dentro da concha NAc, e possivelmente a sinalização hedônica, é importante para orientar o comportamento socialmente motivado. (Trezza e outros, 2011).

Um papel para os hedônicos no vínculo social é fortemente apoiado pela literatura humana, e as interações sociais com um parceiro de acasalamento são, de fato, descritas como prazerosas (Fisher et al., 2006). As interações sociais com um parceiro ou a visualização de fotos de um interesse amoroso romântico ativam circuitos de recompensa (Panksepp et al., 2002; Fisher et al., 2006). Juntos, esses dados sugerem que circuitos de recompensa homólogos através de espécies de mamíferos estão envolvidos na formação seletiva de apego. Isso fala sobre a evolução do papel do afeto positivo no apego; e dado que um circuito neural comum pode mediar o prazer, nosso trabalho tem implicações para uma "moeda neural comum" importante para a motivação geral, incluindo comportamentos socialmente motivados (Cabanac, 2002; Burgdorf e Panksepp, 2006).

Processamento motivacional e hedônico paralelo na formação de preferências de parceiros

O processamento apetitivo no cérebro envolve interações entre circuitos estriados de processamento paralelo associados a regiões cognitivas, motoras e límbicas (Flaherty e Graybiel, 1994; Haber, 2003; Kreitzer e Berke, 2011). No que diz respeito à formação de apego, a falta de acoplamento entre comportamento motivador consumado, como o acasalamento, e a subsequente codificação hedônica positiva desse comportamento pode agir para diminuir a busca de recompensa social futura, como contato com o parceiro acasalado durante o teste de preferência do parceiro (Resendez e Aragona, 2013). Curiosamente, entradas e saídas para o estriado são organizadas em um padrão espiral topográfico (Haber et al., 2000; Belin et al., 2009) que pode explicar as diferenças regionais na regulação MOR da formação de vínculo de pares dentro do estriado. Especificamente, o bloqueio de MORs no estriado dorsal pode diminuir a motivação para gerar respostas motoras apropriadas a um estímulo social saliente (isto é, acasalamento reduzido), enquanto aquelas na concha dorsomedial de NAc parecem regular a codificação hedônica positiva desse mesmo estímulo social. Assim, a coordenação entre sistemas neurais distintos que codificam diferencialmente processos psicológicos de comportamento relacionados à recompensa social é importante para a formação de apego.

Em conclusão, entre os ratos da pradaria monogâmicos (Getz et al., 1981), a escolha de um parceiro que resultará em reprodução bem sucedida é de importância crítica (Curtis, 2010; Resendez et al., 2012), e o presente estudo demonstra que a ativação apropriada do MOR dentro de regiões distintas do estriado evoluiu para facilitar a tomada de decisão social (Resendez e Aragona, 2013). Dentro do corpo estriado, os MORs dentro das sub-regiões dorsal e ventral atuam em paralelo para mediar o acasalamento e as conseqüências hedônicas do acasalamento, respectivamente. Juntos, os dados atuais e os dados de estudos de recompensa alimentar indicam que os MORs dentro do estriado não desempenham um papel específico em um tipo de recompensa (Berridge e Kringelbach, 2013), mas atuam como moeda neural geral para motivar respostas comportamentais recompensadoras / adaptativas, incluindo a formação de um apego seletivo.

Notas de rodapé

  • Recebido August 28, 2012.
  • Revisão recebida em abril 16, 2013.
  • Aceito em abril 16, 2013.

  • Este trabalho foi financiado pelo National Science Foundation Grant 0953106 para BJA e pelo Rackham Merit Fellowship para SLR. Agradecemos a Yan Liu pela assistência na autoradiografia do receptor opióide, Kirsten Porter-Stransky para consulta estatística, Piper Keyes para fatiamento do cérebro e Zouxin Wang para o generosa doação de ratos do campo.

  • Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

  • A correspondência deve ser endereçada a Brandon J. Aragona ou Shanna L. Resendez, Departamento de Psicologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI 48109, [email protected] or [email protected]

Referências

  1. ↵
    1. Ahern TH,
    2. Jovem lj

    (2009) O impacto da estrutura familiar no início da vida sobre o apego social adulto, o comportamento aloparental e os sistemas neuropeptídicos que regulam os comportamentos afiliativos na ratazana monogâmica da pradaria (Microtus ochrogaster) Behaviour Front Neurosci 3: 17.

  2. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Wang Z

    (2007) Opposio de regulao da formao de ligaes de par por sinalizao de cAMP dentro do invucro de nucleus accumbens. J Neurosci 27: 13352-13356.

  3. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Wang Z

    (2009) Regulação da dopamina da escolha social em uma espécie monogâmica de roedores. Behaviour Front Neurosci 3: 15.

  4. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Liu Y,
    3. Curtis JT,
    4. Stephan FK,
    5. Wang Z

    (2003) Um papel crítico para o nucleus accumbens dopamine na formação de preferência de parceiros em machos da pradaria. J Neurosci 23: 3483-3490.

  5. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Liu Y,
    3. Yu YJ,
    4. Curtis JT,
    5. Detwiler JM,
    6. Insel TR,
    7. Wang Z

    (2006) Nucleus accumbens dopamine medeia diferencialmente a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos. Nat Neurosci 9: 133-139.

  6. ↵
    1. Aron A,
    2. Fisher H,
    3. Mashek DJ,
    4. G forte,
    5. Li H,
    6. Castanho LL

    (2005) Sistemas de recompensa, motivação e emoção associados ao intenso amor romântico de estágio inicial. J Neurophysiol 94: 327-337.

  7. ↵
    1. Bakshi VP,
    2. Kelley AE

    (1993) Alimentação induzida pela estimulação opióide do estriado ventral: papel dos subtipos de receptores opiáceos. J Pharmacol Exp Ther 265: 1253-1260.

  8. ↵
    1. Bales KL,
    2. van Westerhuyzen JA,
    3. Lewis-Reese AD,
    4. Grotte ND,
    5. Lanter JA,
    6. Carter CS

    (2007a) A ocitocina tem efeitos de desenvolvimento dependentes da dose na ligação de pares e no cuidado aloparental em fêmeas de pradaria. Horm Behav 52: 274-279.

  9. ↵
    1. Bales KL,
    2. Plotsky PM,
    3. Young LJ,
    4. Lim MM
    5. Grotte N,
    6. Ferrer E,
    7. Carter CS

    (2007b) As manipulações da oxitocina neonatal têm efeitos dimórficos sexualmente duradouros nos receptores da vasopressina. Neuroscience 144: 38-45.

  10. ↵
    1. Barrett CE,
    2. Keebaugh AC,
    3. Ahern TH,
    4. Baixo CE,
    5. Terwilliger EF,
    6. Jovem lj

    (2013) A variação na expressão do receptor de vasopressina (Avpr1a) cria diversidade nos comportamentos relacionados à monogamia em capoeiras de pradarias. Horm Behav 63: 518-526.

  11. ↵
    1. Becker JB

    (2009) Diferenciação sexual da motivação: um novo mecanismo? Horm Behav 55: 646-654.

  12. ↵
    1. Beery AK,
    2. Zucker I

    (2010) Ocitocina e comportamento social do mesmo sexo em fêmeas de capoeira. Neuroscience 169: 665-673.

  13. ↵
    1. Belin D,
    2. Jonkman S,
    3. Dickinson A,
    4. Robbins TW,
    5. Everitt BJ

    (2009) Processos de aprendizagem paralelos e interativos dentro dos gânglios da base: relevância para o entendimento da dependência. Behav Brain Res 199: 89-102.

  14. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Kringelbach ML

    (2008) Neurociência afetiva do prazer: recompensa em humanos e animais. Psicofarmacologia (Berl) 199: 457-480.

  15. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Kringelbach ML

    (2013) Neurociências do afeto: mecanismos cerebrais de prazer e desprazer. Curr Opin Neurobiol, Publicação online avançada. Recuperado em janeiro 30, 2013.

  16. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (2003) Parsing recompensa. Tendências Neurosci 26: 507-513.

  17. ↵
    1. Britt JP,
    2. McGehee DS

    (2008) Opióide pré-sináptico e modulação do receptor nicotínico do transbordamento da dopamina no nucleus accumbens. J Neurosci 28: 1672-1681.

  18. ↵
    1. Britt JP,
    2. Benaliouad F,
    3. McDevitt RA,
    4. Stuber GD,
    5. RA sábio,
    6. Bonci A

    (2012) Perfil sináptico e comportamental de múltiplas entradas glutamatérgicas para o nucelus accumbens. Neurônio 76: 790-803.

  19. ↵
    1. Burgdorf J,
    2. Panksepp J

    (2006) A neurobiologia das emoções positivas. Neurosci Biobehav Rev 30: 173-187.

  20. ↵
    1. Burkett JP,
    2. Spiegel LL,
    3. Inoue K,
    4. Murphy AZ,
    5. Jovem lj

    (2011) A ativação de receptores mu-opioides no estriado dorsal é necessária para a inserção social adulta em ratos-pradaria monogâmicos. Neuropsychopharmacology 36: 2200-2210.

  21. ↵
    1. Cabanac M

    (2002) O que é emoção? Processos Behav 60: 69-83.

  22. ↵
    1. Cacioppo JT,
    2. Larsen JT,
    3. Smith KN,
    4. Berntson GG

    (2004) em Sentimentos e emoções: o Simpósio de Amsterdã, O sistema afetivo: o que se esconde abaixo da superfície dos sentimentos? eds Manstead ASR, Frijda N, Fischer A (Cambridge UP, Cambridge), pp 223-242.

  23. ↵
    1. Carter CS,
    2. Getz LL

    (1993) Monogamia e o rato da pradaria. Sci Am 268: 100-106.

  24. ↵
    1. Carter CS,
    2. Keverne EB

    (2002) em Hormônios, cérebro e comportamento, A neurobiologia da afiliação social e pareamento, eds Pfaff D, Arnold A, Etgen S, Fahrbach S, Rubin R (Acadêmico, San Diego), pp 299-337.

  25. ↵
    1. Cho MM,
    2. DeVries AC,
    3. Williams JR,
    4. Carter CS

    (1999) Os efeitos da ocitocina e da vasopressina nas preferências dos parceiros em machos e fêmeas da pradaria (Microtus ochrogaster) Behaviour Neurosci 113: 1071-1079.

  26. ↵
    1. Coolen LM,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Yu L
    4. Lehman MN

    Ativação de receptores opioides mu na área pré-óptica medial após a cópula em ratos machos. Neuroscience 124: 11-21.

  27. ↵
    1. Coria-Avila GA,
    2. Solomon CE,
    3. Vargas EB,
    4. Lemme eu,
    5. Ryan R,
    6. Ménard S,
    7. Gavrila AM,
    8. Pfaus JG

    (2008) Base neuroquímica da preferência do parceiro condicionado no rato fêmea: I. Rompimento por naloxona. Behaviour Neurosci 122: 385-395.

  28. ↵
    1. Curtis JT

    (2010) A fertilidade supera a monogamia? Anim Behav 80: 319-328.

  29. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Wang Z

    (2005a) Envolvimento do receptor de glicocorticóide na união de pares em fêmeas de pradaria: os efeitos do bloqueio agudo e interações com sistemas centrais de recompensa de dopamina. Neuroscience 134: 369-376.

  30. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Wang Z

    (2005b) Envolvimento da área tegmentar ventral na colagem de pares em prumas machos de pradaria. Physiol Behav 86: 338-346.

  31. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Liu Y,
    3. Wang Z

    (2001) Lesões do órgão vomeronasal atrapalham a ligação pareada induzida pelo acasalamento em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster) Brain Res. 901: 167-174.

  32. ↵
    1. Cushing BS,
    2. Okorie U,
    3. Jovem lj

    (2003) Os efeitos da castração neonatal na resposta comportamental subsequente à administração de vasopressina arginina administrada centralmente e à expressão de receptores V1a em fêmeas adultas da pradaria masculina. J Neuroendocrinol 15: 1021-1026.

  33. ↵
    1. Cushing BS,
    2. Perry A,
    3. Musatov S,
    4. Ogawa S,
    5. Papademetriou E

    (2008) Os receptores de estrogênio na amígdala medial inibem a expressão do comportamento pró-social masculino. J Neurosci 28: 10399-10403.

  34. ↵
    1. Dickinson A,
    2. Balleine B

    (2010) em Prazeres do cérebro, Hedonics: a interface cognitivo-motivacional, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nova Iorque), pp 74-84.

  35. ↵
    1. DiFeliceantonio AG,
    2. Mabrouk OS,
    3. Kennedy RT,
    4. Berridge KC

    (2012) A encefalina surge no neostriatum dorsal como um sinal para comer. Curr Biol 22: 1918-1924.

  36. ↵
    1. Donaldson ZR,
    2. Spiegel L,
    3. Jovem lj

    (2010) A ativação central do receptor de vasopressina V1a é independentemente necessária para a formação e expressão de preferência de parceiros em ratos machos de pradaria socialmente monogâmicos. Behaviour Neurosci 124: 159-163.

  37. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Robbins TW

    (2005) Sistemas neurais de reforço para dependência de drogas: das ações aos hábitos à compulsão. Nat Neurosci 8: 1481-1489.

  38. ↵
    1. Faure A,
    2. Richard JM,
    3. Berridge KC

    (2010) Desejo e pavor do nucleus accumbens: o glutamato cortical e o GABA subcortical geram, diferencialmente, motivação e impacto hedônico no rato. PLoS One 5: e11223.

  39. ↵
    1. Fisher HE,
    2. Aron A,
    3. Castanho LL

    (2006) Amor romântico: um sistema cerebral de mamíferos para a escolha do parceiro. Philos Trans Soc Soc Biol Sci 361: 2173-2186.

  40. ↵
    1. Flaherty AW,
    2. Graybiel AM

    (1994) Organização input-output do estriato sensório-motor no macaco-esquilo. J Neurosci 14: 599-610.

  41. ↵
    1. CD de Fowler,
    2. Johnson F,
    3. Wang Z

    (2005) Regulação estrogênica da proliferação celular e distribuição do receptor de estrogênio alfa nos cérebros de pradarias adultas e prados. J Neurol Comp 489: 166-179.

  42. ↵
    1. Gerfen CR

    (1992) O mosaico neostriatal: múltiplos níveis de organização compartimental. Tendências Neurosci 15: 133-139.

  43. ↵
    1. Getz LL,
    2. Carter CS,
    3. Gavish L

    (1981) O sistema de acasalamento da ratazana-do-campo, Microtus ochrogaster: evidência de campo e laboratório para colagem de pares. Ecol Sociobiol 8: 189-194.

  44. ↵
    1. Gingrich B,
    2. Liu Y,
    3. Cascio C,
    4. Wang Z,
    5. Insel TR

    (2000) Os receptores dopaminérgicos D2 no nucleus accumbens são importantes para o apego social em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster) Behaviour Neurosci 114: 173-183.

  45. ↵
    1. Graybiel AM

    (1990) Neurotransmissores e neuromoduladores nos gânglios da base. Tendências Neurosci 13: 244-254.

  46. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Chesselet MF

    (1984) Distribuição compartimental de corpos celulares do corpo estriado expressando imunorreatividade do tipo [Met] encefalina. Proc Natl Acad Sci EUA 81: 7980-7984.

  47. ↵
    1. Haber SN

    (2003) Os gânglios da base primata: redes paralelas e integradoras. J Chem Neuroanat 26: 317-330.

  48. ↵
    1. Haber SN,
    2. Fudge JL,
    3. McFarland NR

    (2000) As vias estriatonigrostriatais em primatas formam uma espiral ascendente da concha ao estriado dorsolateral. J Neurosci 20: 2369-2382.

  49. ↵
    1. Heinz A,
    2. Reimold M,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Croissant B,
    6. Mundle G,
    7. Dohmen BM,
    8. Braus DH,
    9. Schumann G,
    10. Machulla HJ,
    11. Bares R,
    12. Mann K

    (2005) Correlação de elevações estáveis ​​na disponibilidade do receptor opióide mu estriado em pacientes alcoólatras desintoxicados com desejo por álcool: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons usando carfentanil marcado com carbono 11. Arch Gen Psychiatry 62: 57-64.

  50. ↵
    1. Herkenham M,
    2. Edley SM,
    3. Stuart J

    (1984) Aglomerados celulares no nucleus accumbens do rato e a relação mosaico de receptores opiáceos, acteilcolinesterase e terminações aferentes subcorticais. Neuroscience 11: 561-593.

  51. ↵
    1. Hostetler CM,
    2. Harkey SL,
    3. TB Krzywosinski,
    4. Aragona BJ,
    5. Fardos KL

    (2011) A exposição neonatal ao agonista D1 SKF38393 inibe a ligação de pares na ratazana adulta da pradaria. Behav Pharmacol 22: 703-710.

  52. ↵
    1. Ikemoto S

    (2007) Circuitos de recompensa da dopamina: dois sistemas de projeção do mesencéfalo ventral ao complexo de tubérculo núcleo acumbens-olfatório. Res Res do cérebro 56: 27-78.

  53. ↵
    1. Insel TR,
    2. Shapiro LE

    (1992) A distribuição dos receptores de ocitocina reflete a organização social em ratos monogâmicos e poligâmicos. Proc Natl Acad Sci EUA 89: 5981-5985.

  54. ↵
    1. Insel TR,
    2. Wang ZX,
    3. Ferris CF

    (1994) Padrões de distribuição dos receptores cerebrais de vasopressina associados à organização social em roedores microtinos. J Neurosci 14: 5381-5392.

  55. ↵
    1. Ismail N,
    2. Girard-Béricault F,
    3. Nakanishi S,
    4. Pfaus JG

    (2009) A naloxona, mas não o flupentixol, interrompe o desenvolvimento da preferência ejaculatória condicionada no rato macho. Behaviour Neurosci 123: 992-999.

  56. ↵
    1. Johnston JG,
    2. Gerfen CR,
    3. Haber SN,
    4. van der Kooy D

    (1990) Mecanismos de formação de padrões do estriado: conservação da compartimentalização de mamíferos. Cérebro Res Dev Cérebro Res 57: 93-102.

  57. ↵
    1. Keebaugh AC,
    2. Jovem lj

    (2011) O aumento da expressão do receptor de ocitocina no núcleo accumbens de fêmeas de pradaria feminina pré-púberes aumenta a responsividade aloparental e a formação de preferência de parceiro quando adultos. Horm Behav 60: 498-504.

  58. ↵
    1. Kelley AE,
    2. Berridge KC

    (2002) A neurociência das recompensas naturais: relevância para drogas que causam dependência. J Neurosci 22: 3306-3311.

  59. ↵
    1. Kelley AE,
    2. Baldo BA,
    3. Pratt WE

    (2005) Um eixo hipotalâmico-talâmico-estriado proposto para a integração do equilíbrio energético, excitação e recompensa alimentar. J Neurol Comp 493: 72-85.

  60. ↵
    1. Komisaruk BR,
    2. Whipple B,
    3. Beyer C

    (2010) em Prazeres do cérebro, Prazer sexual, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nova Iorque), pp 169-177.

  61. ↵
    1. Kreitzer AC,
    2. Berke JD

    (2011) Investigando a função estriatal através de manipulações específicas do tipo celular. Neuroscience 198: 19-26.

  62. ↵
    1. Lammel S,
    2. Ion DI,
    3. Roeper J,
    4. Malenka RC

    (2011) Modulação específica de projeção de sinapses de neurônios dopaminérgicos por estímulos aversivos e recompensadores. Neurônio 70: 855-862.

  63. ↵
    1. Leknes S,
    2. Tracey I

    (2010) em Prazeres do cérebro, Dor e prazer: mestres da humanidade, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nova Iorque), pp 320-335.

  64. ↵
    1. Lim MM
    2. Jovem lj

    (2004) Circuitos neurais dependentes de vasopressina subjacentes à formação de ligações de pares na ratazana de pradaria monogâmica. Neuroscience 125: 35-45.

  65. ↵
    1. Lim MM
    2. Liu Y,
    3. Ryabinin AE,
    4. Bai Y,
    5. Wang Z,
    6. Jovem lj

    (2007) Os receptores de CRF no nucleus accumbens modulam a preferência dos parceiros em pragas de pradaria. Horm Behav 51: 508-515.

  66. ↵
    1. Lim MM
    2. Tsivkovskaia NÃO,
    3. Bai Y,
    4. Young LJ,
    5. Ryabinin AE

    (2006) Distribuição do fator liberador de corticotropina e da urocortina 1 no cérebro da ratazana. Brain Behav Evol 68: 229-240.

  67. ↵
    1. Liu Y,
    2. Wang ZX

    (2003) Nucleus accumbens oxytocin e dopamine interagem para regular a formação de pares de fêmeas em fêmeas de pradaria. Neuroscience 121: 537-544.

  68. ↵
    1. Liu Y,
    2. Aragona BJ,
    3. KA jovem
    4. Dietz DM,
    5. Kabbaj M,
    6. Mazei-Robison M,
    7. Nestler EJ,
    8. Wang Z

    (2010) Nucleus accumbens dopamina medeia o comprometimento da ligação social induzido por anfetaminas em uma espécie monogâmica de roedores. Proc Natl Acad Sci EUA 107: 1217-1222.

  69. ↵
    1. Liu Y,
    2. KA jovem
    3. Curtis JT,
    4. Aragona BJ,
    5. Wang Z

    (2011) A ligação social diminui as propriedades recompensadoras da anfetamina através de um mecanismo mediado pelo receptor de dopamina D1. J Neurosci 31: 7960-7966.

  70. ↵
    1. Mahler SV,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC

    (2007) Hotspot endocanabinóide hedônico para prazer sensorial: a anandamida no núcleo accumbens aumenta o “gosto” de uma doce recompensa. Neuropsychopharmacology 32: 2267-2278.

  71. ↵
    1. Olazábal DE,
    2. Jovem lj

    (2006) Os receptores de ocitocina no nucleus accumbens facilitam o comportamento materno “espontâneo” em fêmeas adultas de pradaria. Neuroscience 141: 559-568.

  72. ↵
    1. Panksepp J,
    2. Herman BH,
    3. Vilberg T,
    4. Bispo P,
    5. DeEskinazi FG

    (1980) Opioides endógenos e comportamento social. Neurosci Biobehav Rev 4: 473-487.

  73. ↵
    1. Panksepp J,
    2. Knutson B,
    3. Burgdorf J

    (2002) O papel dos sistemas emocionais cerebrais nos vícios: uma perspectiva neuroevolutiva e um novo modelo animal de “auto-relato”. Vício 97: 459-469.

  74. ↵
    1. Parra-Gámez L,
    2. García-Hidalgo AA,
    3. Salazar-Juárez A,
    4. Antón B,
    5. Paredes RG

    (2009) Endomorfina-1, efeitos no comportamento sexual masculino. Physiol Behav 97: 98-101.

  75. ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2000) O sítio opioide na concha do núcleo accumbens medeia o “gosto” hedônico e alimentar pela alimentação: mapa baseado em plumas de microinjecção Fos. Brain Res. 863: 71-86.

  76. ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2005) Ponto quente hedônico na casca do núcleo accumbens: onde os μ-opioides causam maior impacto hedônico da doçura? J Neurosci 25: 11777-11786.

  77. ↵
    1. Resendez SL,
    2. Aragona BJ

    (2013) Motivação aversiva e manutenção da ligação de pares monogâmicos. Rev Neurosci 24: 51-60.

  78. ↵
    1. Resendez SL,
    2. Kuhnmuench M,
    3. Krzywosinski T,
    4. Aragona BJ

    (2012) Os receptores κ-opióides dentro da membrana do nucleus accumbens medeiam a manutenção da ligação do par. J Neurosci 32: 6771-6784.

  79. ↵
    1. Richard JM,
    2. Castro DC,
    3. DiFeliceantonio AG,
    4. Robinson MJF,
    5. Berridge KC

    (2013) Mapeamento de circuitos cerebrais de recompensa e motivação: nos passos de Anne Kelley. Neurosci Biobehav Rev, Publicação online avançada. Recuperado em dezembro 19, 2012.

  80. ↵
    1. Roman E,
    2. Ploj K,
    3. Gustafsson L,
    4. Meyerson BJ,
    5. Nylander I

    (2006) Variações nos níveis de peptídeos opióides durante o ciclo estral em ratos Sprague-Dawley. Neuropeptídeos 20: 195-206.

  81. ↵
    1. Simantov R,
    2. Childers SR,
    3. Snyder SH

    (1977) Peptídeos opióides: diferenciação por radioimunoensaio e ensaio com radiorreceptores. Brain Res. 135: 358-367.

  82. ↵
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC

    (2007) Circuito límbico opioide para recompensa: interação entre hotspots hedônicos do nucleus accumbens e o pallidum ventral. J Neurosci 27: 1594-1605.

  83. ↵
    1. Smith KS,
    2. Mahler SV,
    3. Pecina S,
    4. Berridge KC

    (2010) em Prazeres do cérebro, hotsônicos: gerando prazer sensorial no cérebro, edes Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nova York), pp 27-49.

  84. ↵
    1. Smith MS,
    2. Freeman ME,
    3. Neill JD

    (1975) Controle da secreção de progesterona durante o ciclo estral e pseudogranescência precoce no rato: níveis de prolactina, gonadotrofina e esteroides associados ao resgate do corpo lúteo de pseudogravidez. Endocrinologia 96: 219-226.

  85. ↵
    1. Szechtman H,
    2. Hershkowitz M,
    3. Simantov R

    (1981) O comportamento sexual diminui a sensibilidade à dor e estimula os opioides endógenos em ratos machos. Eur J Pharmacol 70: 279-285.

  86. ↵
    1. Trezza V,
    2. Damsteegt R,
    3. Achterberg EJ,
    4. Vanderschuren LJ

    (2011) Nucleus accumbens μ-receptores opioides mediam a recompensa social. J Neurosci 31: 6362-6370.

  87. ↵
    1. Vanderschuren LMJ,
    2. Everitt BJ

    (2005) Mecanismos comportamentais e neurais da busca compulsiva por drogas. Eur J Pharmacol 5: 77-88.

  88. ↵
    1. Voorn P,
    2. Brady LS,
    3. Berendse HW,
    4. Richfield EK

    (1996) Análise densitométrica da ligação do ligante do receptor opióide no corpo estriado humano: I. A distribuição do receptor opioide mu define a casca e o núcleo do straitum ventral. Neuroscience 75: 777-792.

  89. ↵
    1. Wang Z,
    2. Hulihan TJ,
    3. Insel TR

    (1997) A experiência sexual e social está associada a diferentes padrões de comportamento e ativação neural em pragas masculinas. Brain Res. 767: 321-332.

  90. ↵
    1. Wang Z,
    2. Yu G
    3. Cascio C,
    4. Liu Y,
    5. Gingrich B,
    6. Insel TR

    (1999) Regulação mediada por receptores dopaminérgicos D2 de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster): um mecanismo para união de pares? Behaviour Neurosci 113: 602-611.

  91. ↵
    1. Watabe-Uchida M,
    2. Zhu L,
    3. Ogawa SK,
    4. Vamanrao A,
    5. Uchida N

    (2012) Mapeamento cerebral total de entradas diretas para neurônios dopaminérgicos mesencefálicos. Neurônio 74: 858-873.

  92. ↵
    1. Watson KK,
    2. Sheperd SV,
    3. Platt ML

    (2010) em Prazeres do cérebro, Neuroetologia do prazer, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nova Iorque), pp 85-95.

  93. ↵
    1. Williams JR,
    2. Carter CS,
    3. Insel T

    (1992) O desenvolvimento da preferência do parceiro em fêmeas de pradaria é facilitado pelo acasalamento ou a infusão central de ocitocina. Ann NY Acad Sci 652: 487-489.

  94. ↵
    1. Winslow JT,
    2. Hastings N,
    3. Carter CS,
    4. Harbaugh CR,
    5. Insel TR

    (1993) Um papel para a vasopressina central na ligação de pares em ratos da pradaria monogâmicos. Natureza 365: 545-548.

  95. ↵
    1. Young LJ,
    2. Winslow JT,
    3. Nilsen R,
    4. Insel TR

    (1997) Diferenças de espécies na expressão gênica do receptor V1a em ratos monogâmicos e não monogâmicos: consequências comportamentais. Behaviour Neurosci 111: 599-605.

  96. ↵
    1. Young LJ,
    2. Nilsen R,
    3. Waymire KG,
    4. MacGregor GR,
    5. Insel TR

    (1999) Aumento da resposta filiada à vasopressina em camundongos expressando o receptor V1a de uma ratazana monogâmica. Natureza 400: 766-768.

  97. ↵
    1. Young LJ,
    2. Murphy Young AZ,
    3. Hammock EA

    (2005) Anatomia e neuroquímica do par bond. J Neurol Comp 493: 51-57.

  98. ↵
    1. Zhang M,
    2. Kelley AE

    (2000) Aumento da ingestão de alimentos com alto teor de gordura após estimulação com opiáceos μ-estriados: mapeamento de microinjeção e expressão de fos. Neuroscience 99: 267-277.

Artigos citando este artigo

  • Hotspot opioide hedônico no Nucleus Accumbens Shell: mapas Mu, Delta e Kappa para realçar a doçura "Gostar" e "Querer" Jornal de Neurociência, 19 March 2014, 34 (12): 4239-4250