A anfetamina altera o comportamento e a expressão do receptor de dopamina mesocorticolímbica na ratazana de pradaria feminina monogâmica (2011)

Kimberly A. Young,^a,b Yan Liu,^a,b Kyle L. Gobrogge,^a,b David M. Dietz,^b,c Hui Wang,^a,b,c Mohamed Kabbaj,^b,c e Zuoxin Wang^a,b,*

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Nós estabelecemos recentemente a ratazana de pradaria socialmente monogâmica (Microtus ochrogaster) como um modelo animal com o qual investigar o envolvimento da dopamina mesocorticolímbica (DA) no comprometimento do comportamento social induzido por anfetamina (AMPH). Como a maioria do nosso trabalho, até hoje, tem se concentrado nos homens, e as diferenças sexuais são comumente relatadas nas respostas comportamentais e neurobiológicas à AMPH, o presente estudo foi desenhado para examinar os efeitos comportamentais e neurobiológicos do tratamento da AMPH em fêmeas de pradaria. Usamos um paradigma de preferência de lugar condicionado (CPP) para determinar uma curva dose-resposta para os efeitos comportamentais da AMPH em fêmeas de pradaria e descobrimos que o condicionamento com baixo a intermediário (0.2 e 1.0 mg / kg), mas não muito baixo ( 0.1 mg / kg), doses de AMPH induzem um CPP. Descobrimos também que a exposição a uma dose comportamentalmente relevante de AMPH (1.0 mg / kg) induziu um aumento na concentração de DA no nucleus accumbens (NAcc) e putamen caudado, mas não no córtex pré-frontal medial ou na área tegmentar ventral (VTA). Finalmente, a exposição repetida a AMPH (1.0 mg / kg uma vez por dia durante 3 dias consecutivos; um paradigma de injeção que recentemente demonstrou alterar a expressão do receptor DA e prejudicar a ligação social em pragas masculinas) aumentou o receptor de ARNm D1, mas não D2. o NAcc, e diminuiu o mRNA do receptor D2 e a ligação do receptor tipo D2 na VTA. Juntos, esses dados indicam que o AMPH altera a neurotransmissão DA mesocorticolímbica de uma maneira específica da região e do receptor, o que, por sua vez, poderia ter profundas conseqüências no comportamento social em fêmeas de pradaria.

2.1. Experimento 1: CPP induzido por condicionamento de AMPH

O experimento 1 estabeleceu uma curva dose-resposta para CPP induzida por AMPH em fêmeas de pradaria. A fim de, finalmente, comparar a curva dose-resposta das fêmeas aos machos, usamos um paradigma de condicionamento idêntico ao recentemente desenvolvido em machos da pradaria (Liu et al., 2010). Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em um dos quatro grupos experimentais que foram diferenciados pela concentração de AMPH [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) ou 1.0 mg / kg (n= 13)] que receberam durante as sessões de condicionamento AMPH (consulte Procedimentos experimentais para detalhes). Todos os indivíduos foram testados para a presença de um CPP em um estado livre de drogas no dia seguinte à sessão de condicionamento final. A CPP foi definida por um aumento significativo no tempo gasto na gaiola emparelhada durante o pós-teste em comparação com o pré-teste.

Indivíduos tratados apenas com solução salina [0.0 mg / kg; t₍₁₉₎= 1.65; p<0.12] ou solução salina contendo o mais baixo [0.1 mg / kg; t₍₇₎= 1.89; p<0.90] concentração de AMPH gasto por quantidades estatisticamente iguais de tempo na câmara pareada de droga antes e depois do condicionamento e, portanto, não formou um CPP (Fig. 1A). Em vez disso, os sujeitos tratados com 0.2 [t₍₁₁₎= 2.77; p<0.02] ou 1.0 mg / kg [t₍₁₂₎= 2.53; p<0.03] AMPH exibiu um CPP robusto, pois eles passaram significativamente mais tempo na câmara pareada de droga durante o pós-teste do que no pré-teste (Fig. 1A). Nenhuma diferença na atividade locomotora foi observada dentro ou entre os grupos, antes ou após o tratamento medicamentoso (Fig. 1B).

 

FIG. 1

Preferência ao local condicionado (CPP) induzida por anfetamina (AMPH) e atividade locomotora em fêmeas de pradaria. As fêmeas que receberam 0.0 (apenas salina) ou 0.1 mg / kg AMPH durante os dias 3 de condicionamento não formaram um CPP, uma vez que gastaram quantidades iguais de tempo ...

2.2. Experimento 2: o tratamento com AMPH alterou a concentração mesocorticolímbica de DA

A experiência 2 examinou o efeito de um único tratamento com AMPH na concentração de DA em áreas seleccionadas do cérebro, incluindo o PFC, NAcc, putamen caudado (CP) e VTA (Fig. 2A). Os indivíduos foram aleatoriamente designados em um dos dois grupos experimentais que receberam uma única injeção ip de 0.9% salina (n= 6) ou 1.0 mg / kg AMPH dissolvidos em solução salina (n= 6). Esta dose foi escolhida porque foi suficiente para induzir uma CPP em machos fêmeas (Experiment 1) e machos da pradaria (Aragona e outros, 2007; Liu et al., 2010), indicando sua relevância comportamental para ambos os sexos. Todos os indivíduos foram sacrificados 30 min após a injeção, e a concentração de DA no tecido cerebral foi medida usando cromatografia líquida de alta performance com detecção eletroquímica (HPLC-ECD).

 

FIG. 2

Os efeitos de uma única injeção de AMPH (1 mg / kg) na concentração de DA nas regiões mesocorticolímbicas do cérebro. Ilustração esquemática das localizações dos punções teciduais para o córtex pré-frontal medial (CPF), núcleo acumbente (NAcc), putâmen caudado (PC) e ventral ...

Um único tratamento com AMPH alterou a concentração de DA de uma maneira específica da região dentro do sistema DA mesocorticolímbico (Fig. 2B). Os indivíduos tratados com AMPH tiveram uma concentração significativamente maior de DA no NAcc [t₍₁₀₎ = 2.06; p<0.03] e CP [t₍₁₀₎= 2.07, p<0.03] do que os controles injetados com solução salina. No entanto, nenhuma diferença de grupo foi encontrada no PFC [t₍₁₀₎= 0.03; p<0.49] ou VTA [t₍₁₀₎= 1.41; p<0.09].

2.3. Experiências 3 e 4: exposição repetida a AMPH altera a expressão e ligação do mRNA do receptor DA

As experiências 3 e 4 examinaram os efeitos do tratamento com AMPH repetido na expressão do mRNA do receptor D1 e do receptor D2 e na ligação ao receptor D1 e do tipo D2, respectivamente. Experiências prévias em ratos machos da pradaria demonstraram que a exposição repetida a AMPH (1.0 mg / kg uma vez por dia durante 3 dias consecutivos) altera significativamente a expressão do receptor DA na NAcc 24 h após a injeção final e que esta alteração pode estar subjacente à disfunção induzida pela AMPH de ligação social (Liu et al., 2010). Portanto, usamos esse paradigma de injeção de drogas para investigar os efeitos neurobiológicos da exposição repetida à AMPH em mulheres. Os indivíduos foram aleatoriamente designados em um dos dois grupos que receberam injeções ip de solução salina (controle, n= 6) ou solução salina contendo 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), uma vez por dia durante três dias consecutivos. Todos os indivíduos foram sacrificados 24 h após a injeção final. As densidades do ARNm do receptor D1 e da ligação do receptor semelhante a D1 foram medidas no NAcc e CP, enquanto o ARNm do receptor D2 e a ligação ao receptor do tipo D2 foram medidos nos NAcc, CP e VTA. O ARNm de D1R e a ligação ao receptor semelhante a D1 não foram medidos na VTA devido à falta da sua presença nesta região do cérebro (Weiner et al., 1991).

A exposio repetida a AMPH alterou a express de ARNm de receptor DA de um modo especico do receptor e da regi. Indivíduos que receberam tratamento com AMPH repetido mostraram um nível significativamente mais alto de marcação de mRNA no receptor D1 no NAcc [t₍₁₂₎= 2.85; p <0.01], mas não o CP [t₍₁₂₎= 1.96; p <0.07], do que controles injetados com solução salina (Figs. 3A e B). Não foram encontradas diferenças entre os grupos na marcação do ARNm do receptor D2 nem no NAcc [t₍₁₂₎= 1.56; p <0.14] ou CP [t₍₁₂₎= 1.79; p <0.10] (Figs. 3C e D). No entanto, o tratamento com AMPH repetido diminuiu significativamente o nível de ARNm do receptor D2 no VTA [t₍₁₂₎= 3.11; p <0.01] (Figs. 3E e F).

 

FIG. 3

Os efeitos da administração repetida de AMPH (1 mg / kg / dia por 3 dias consecutivos) na marcação de mRNA do receptor de dopamina no ratazana de pradaria do sexo feminino. O tratamento repetido com AMPH aumentou a marcação do ARNm do receptor D1 (D1R) no nucleus accumbens (NAcc), mas não ...

A exposição repetida à AMPH não teve efeito sobre o receptor do tipo D1 (Figs. 4A e B) ou receptor tipo D2 (Figs. 4C e D) níveis de ligação no NAcc [semelhante a D1: t₍₁₂₎= 0.40; p <0.35, semelhante a D2: t₍₁₂₎= 0.77; p<0.23] ou CP [semelhante a D1: t₍₁₂₎= 0.63; p<0.27, semelhante a D2: t₍₁₂₎= 0.91; p<0.19]. No entanto, os indivíduos tratados com AMPH tiveram um nível significativamente mais baixo de ligação ao receptor do tipo D2 no VTA do que os controles injetados com solução salina [t₍₁₂₎= 1.91; p<0.04] (Figs. 4E e F).

 

FIG. 4

Os efeitos da administração repetida de AMPH (1 mg / kg / dia por 3 dias consecutivos) nos níveis de ligação do receptor de dopamina no ratazana da pradaria. O tratamento repetido com AMPH não alterou os níveis de ligação ao receptor tipo D1 (A e B) ou D2 (C e D) no ...

4.1. Animais

Prisioneiros fêmeas da pradaria criados em cativeiro (Microtus ochrogaster) descendentes de populações no sul de Illinois foram desmamados aos 21 dias de idade e depois alojados em pares de irmãos do mesmo sexo em gaiolas de plástico (29 × 18 × 13 cm) contendo cama de cedro. Eles foram mantidos em um ciclo 14: 10 light: dark (luzes acesas no 0700 h) com ad libitum acesso a comida e água. A temperatura foi mantida a 21 ± 1 ° C. Todos os animais utilizados neste estudo estavam entre 90 e 120 dias de idade. Os experimentos foram conduzidos de acordo com as diretrizes do Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais da Universidade Estadual da Flórida.

4.2. Paradigma de preferência de lugar condicionado

O aparato de CPP era idêntico ao anteriormente descrito e consistia de duas gaiolas de plástico visualmente distintas (brancas vs. pretas) e conectadas umas às outras por um tubo oco (Aragona e outros, 2007; Liu et al., 2010). Usamos um paradigma de condicionamento desenvolvido recentemente em machos da pradaria (Liu et al., 2010). Resumidamente, todos os indivíduos receberam um 30 min pré-teste no dia 1 e a quantidade de tempo gasto em cada gaiola foi quantificada. A gaiola na qual um indivíduo passou menos tempo durante o pré-teste foi designada como a gaiola de dupla emparelhada e a outra foi designada como a gaiola emparelhada com solução salina. O condicionamento ocorreu durante duas sessões diárias de 40 por dia durante os três dias seguintes (dias 2 – 4). Durante as sessões matinais (0900 h), os participantes receberam injeções intraperitoneais (ip) de 0.0, 0.1, 0.2 ou 1.0 mg / kg de sulfato de d-AMPH (Sigma, St. Louis, MO, EUA) dissolvidos em soro fisiológico, imediatamente antes de serem colocados na gaiola emparelhada com drogas. Durante as sessões da tarde (1500 h), os indivíduos receberam uma injeção ip de solução salina imediatamente antes de serem colocados na gaiola emparelhada com solução salina. Este programa de treinamento de dois testes por dia foi empregado em ratos (Campbell e lança, 1999; Zhou e outros, 2010) e foi usado em nosso estudo anterior em ratos-do-matoLiu et al., 2010). Além disso, esse paradigma foi escolhido porque nossos dados piloto não indicaram diferenças no comportamento entre indivíduos tratados com paradigmas de injeção / condicionamento contrabalançados e fixos (dados não publicados) e porque os planejamentos padronizados de injeção e coleta de tecidos foram importantes para a medição da expressão do marcador DA em experimentos subseqüentes. bem como para comparações diretas com dados de machos da pradaria macho (Liu et al., 2010). No dia 5, todos os indivíduos foram testados quanto à presença de um CPP num pós-teste 30 min. O número de vezes que os animais cruzaram entre gaiolas foi registrado durante o pré e pós-teste e usado como um índice da atividade locomotora.

4.3. Preparação de tecidos

Os indivíduos foram rapidamente decapitados 30 min após a injeção na Experiência 2 e 24 h após a injeção final nas Experiências 3 e 4. Seus cérebros foram rapidamente removidos e imediatamente congelados em gelo seco, antes de serem armazenados a –80 ° C. Os cérebros da Experiência 2 foram seccionados coronalmente a 300 μm e as secções foram montadas em lâminas Superfrost / plus. O atlas cerebral do rato Paxinos e Watson (Paxinos e Watson, 1998) foi usado para identificar várias regiões do cérebro, incluindo o PFC (placas 8 – 10), NAcc (placas 9 – 11), CP (placas 10 – 12) e VTA (placas 40 – 43), do qual perfuradores de tecido bilateral de um 1 mm diâmetro foram tomadas (Fig. 2A) e armazenados a −80 ° C até serem processados. Embora não seja uma região cerebral mesocorticolímbica, a PC foi incluída em nossa análise porque ela, como o NAcc e o PFC, recebe dados DAergic da VTA (Oades e Halliday, 1987), mas não parece estar envolvido na regulamentação DAergic da formação de preferências de parceiros de ratazana-da-pradaria (Aragona e outros, 2003, 2006; Liu e Wang, 2003). Para as experiências 3 e 4, os cérebros foram cortados coronalmente em conjuntos 10 de secções 14 μm que foram montadas em descongelação em lâminas Superfrost / plus.

4.4. Extração DA e análise HPLC-ECD

A extração de DA foi realizada conforme descrito anteriormente (Aragona e outros, 2002), com excepção de amostras de tecidos que foram sonicadas em 50 μL de ácido perclórico 0.1 M com 0.02% EDTA. A concentração de DA foi avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica (HPLC-ECD) conforme descrito anteriormente (Curtis et al., 2003) com as seguintes exceções. A fase móvel consistia em 75 mM di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, 1.7 mM 1-octanossulfónico, sódio de sódio, 0.01% trietilamina, 25umEDTA e 7% acetonitrilo e o pH foi ajustado para 3.0 com 85% de ácido fosfórico. O caudal foi de 0.5 ml / min. A curva padrão e a área do pico foram calculadas como descrito anteriormente (Aragona e outros, 2003). O limite de detecção foi ~ 10 pg por amostra.

4.5. Hibridização in situ para mRNA do receptor D1 e D2

Conjuntos alternados de seções do cérebro do Experimento 3 foram processados ​​para no local etiquetagem por hibridao de ARNm do receptor DA. Ribossondas sentido e anti-sentido (generosamente fornecidos pelo Dr. O. Civelli na Universidade da Califórnia, Irvine, CA), foram utilizados para a marcação de ARNm do receptor D1 e D2 e preparados como descrito anteriormente (Liu et al., 2010). As sondas foram marcadas individualmente a 37 ° C para 1 h em um buffer otimizado para transcrição, consistindo de 0.5 μg / μl do respectivo molde de DNA, [³⁵S] -CTP, 4 mM de ATP, UTP e GTP, ditiotreitol 0.2 M (DTT), RNasin (40 U / μl) e RNA polimerase (20 U / μl). O modelo de DNA foi então digerido com 1 U / μl de DNaseI. As sondas foram purificadas usando colunas de cromatografia (Bio-Rad, Hercules, CA) e, em seguida, diluídas em tampão de hibridização composto por 50% de formamida desionizada, 10% de sulfato de dextrano, 3 × SSC, tampão de fosfato de sódio 10 mM (PB, pH 7.4), 1 × solução de Denhardt, tRNA de levedura de 0.2 mg / ml e DTT 10 mM para render 5 × 10⁶ cpm / ml.

As secções de cérebro foram fixadas em 4% paraformaldeído em solução tampão de fosfato 0.1 M (PBS) a 4 ° C durante 20 min, enxaguadas em PBS durante 10 min e tratadas com 0.25% de anidrido acético em trietanolamina (pH 8.0) para 15 min para reduzir ligação não específica. As lâminas foram então lavadas em 2 × salina citrato de sódio (SSC), desidratadas através de concentrações crescentes de etanol (ETOH) (70, 95 e 100%), e secas ao ar.

Cada diapositivo recebeu 100 μl solução de hibridização contendo o ³⁵A sonda marcada com S foi coberta com uma capa e depois incubada a 55 ° C numa câmara humidificada durante a noite. Após a incubação, as lamelas foram removidas em 2 × SSC, as lâminas foram lavadas duas vezes em 2 × SSC para 5 min e depois lavadas a 37 ° C para 1 h em tampão RNase (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA e 0.4 M NaCl, pH 8.0) contendo 25 mg / ml de RNaseA. Em seguida, as lâminas foram lavadas em concentrações decrescentes de SSC (2 × SSC, 1 × SSC e 0.5 × SSC) para 5 min cada e foram incubadas em 0.1 × SSC a 65 ° C por 60 min. Finalmente, as lâminas foram levadas à temperatura ambiente, desidratadas através de concentrações crescentes de ETOH, e secas ao ar. As seções foram aplicadas ao filme BioMax MR (Kodak, Rochester, NY) por diferentes períodos de tempo, dependendo da sonda e da região de interesse, para gerar autorradiogramas ideais. Para o NAcc e CP, as secções marcadas com ARNm de D1R e D2R foram apostas a película para 14 e 60 h, respectivamente, enquanto que as secções marcadas para a ligação a D1 e D2 foram apostas para 15 e 6.5 h, respectivamente. Para o VTA, as secções marcadas para o ARNm de D2R foram apostas para 60 h e as marcadas para a ligação do tipo D2 foram ajustadas para 40 h. Um controle de RNA sensível também foi testado para cada sonda e não produziu rotulagem, como esperado.

4.6. Autorradiografia do receptor DA

Para o Experimento 4, foram processados ​​conjuntos alternados de secções cerebrais para autoradiografia do tipo D1 e do tipo D2. O ligando semelhante a D1 [¹²⁵I] SCH23982 e o ligante semelhante a D2 [¹²⁵I] 22-iodospiperona foram obtidos da Perkin Elmer (Waltham, MA). A autorradiografia do receptor DA foi realizada conforme descrito anteriormente (Aragona e outros, 2006).

4.7. Análise de dados

Para o Experimento 1, um CPP foi definido por um aumento significativo no tempo gasto na gaiola emparelhada com fármaco durante o pós-teste em comparação com o pré-teste, medido por um teste pareado. t-teste. A atividade locomotora foi analisada por meio de medidas repetidas de duas vias ANOVA comparando a locomoção pré-versus pós-teste (variável intra-sujeito) e a locomoção por tratamento (variável entre sujeitos). Para a experiência 2, a concentração de DA de cada amostra foi normalizada utilizando a concentração total de proteína dessa amostra para controlar a quantidade de tecido recolhido. O valor normalizado da concentração de DA (pg / µg de tecido) foi então convertido em percentagem da concentração média de DA do controlo da solução salina. Para cada região do cérebro, a concentração percentual de DA entre os grupos foi comparada com uma t-teste. Nas Experiências 3 e 4, os autorradiogramas foram analisados ​​quanto às densidades ópticas de marcação de ARNm ou ligação ao receptor nos NAcc, CP e VTA utilizando um programa de imagem computorizado (NIH IMAGE 1.60) (o PFC não foi incluído na análise porque esta região não mostrou resposta para o tratamento com AMPH na Experiência 2). A extensão rostral / caudal da análise de imagem para o NAcc, CP e VTA foi a mesma descrita para o Experimento 2. A distinção neuroanatômica entre NAcc e CP foi feita usando o atlas cerebral de ratos Paxinos e Watson (Paxinos e Watson, 1998como um guia, referenciando tanto a forma da marcação quanto a localização da comissura anterior. Seções para cada área do cérebro foram anatomicamente pareadas entre os indivíduos, e médias individuais para cada indivíduo foram obtidas através da medição da densidade óptica bilateralmente em três seções de cada região do cérebro por animal. A densidade de fundo foi subtraída da medição de cada seção. As densidades ópticas finais foram convertidas em percentagem da média de controlo da solução salina. As diferenças nos grupos de mRNAs ou níveis de ligação dentro da região do cérebro foram analisadas para cada receptor DA usando um t-teste. O nível de significância foi estabelecido em p

Agradecemos a Kevin Young e Adam Smith pela leitura crítica do manuscrito. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health concede DAF31-25570 para KAY, MHF31-79600 para KLG e DAR01-19627, DAK02-23048 e MHR01-58616 para ZXW.

Abreviaturas: AMPH, anfetamina; ANOVA, análise de variância; CP, putamen caudado; CPP, preferência de local condicionado; DTT, ditiotreitol; DA, dopamina; ETOH, etanol; HPLC, cromatografia líquida de alta performance; ip, intraperitoneal; PCF, córtex pré-frontal medial; NAcc, nucleus accumbens; PBS, solução salina tamponada com fosfato; SSC, citrato de sódio salino; PB, tamp fosfato de sio; VTA, área tegmental ventral

1. Ackerman JM, White FJ. Sensibilidade do auto-receptor de dopamina somatodendrítica A10 após a retirada do tratamento repetido com cocaína. Neurosci. Lett. 1990; 117: 181 – 187. [PubMed]
2. Aghajanian GK, Bunney BS. "Autoreceptores" dopaminérgicos: caracterização farmacológica por meio de estudos de registro de células individuais em micro-ortoporização. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977; 297: 1 – 7. [PubMed]
3. Aragona BJ, Wang Z. Regulação da dopamina de escolha social em uma espécie de roedor monogâmico. Frente. Behav. Neurosci. 2009; 3: 1 – 11.
4. Aragona BJ, Curtis Jr., Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Investigação comportamental e neuroquímica da aprendizagem do tempo circadiano no rato. J. Biol. Ritmos 2002; 17: 330 – 344. [PubMed]
5. Aragona BJ, Liu Y, JT Curtis, Stephan FK, Wang Z. Um papel crítico para dopamina nucleus accumbens na formação de preferência de parceiros em machos pradarias. J. Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
6. Aragona BJ, Y Liu, Yu YJ, Curtis JT, JM Detwiler, Insel TR, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina diferencialmente mediada a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos. Nat. Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
7. Aragona BJ, Detwiler JM, recompensa de Wang Z. Anfetamina na ratazana monogamous da pradaria. Neurosci. Lett. 2007; 418: 190 – 194. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
8. Bardo MT, Bevins RA. Preferência por lugar condicionado: o que isso adiciona à nossa compreensão pré-clínica da recompensa das drogas? Psicofarmacologia (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
9. Becker JB. Efeito directo do 17 beta-estradiol no estriado: diferenças entre os sexos na libertação de dopamina. Sinapse. 1990; 5: 157 – 164. [PubMed]
10. Becker JB, Hu M. Diferenças sexuais no abuso de drogas. Frente. Neuroendocrinol. 2008; 29: 36 – 47. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
11. Becker JB, Ramirez VD. Diferenças entre os sexos na anfetamina estimularam a liberação de catecolaminas do tecido estriado de ratos in vitro. Cérebro Res. 1981; 204: 361 – 372. [PubMed]
12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Diferenças de gênero nas respostas comportamentais à cocaína e à anfetamina. Implicações para mecanismos de mediação de diferenças de gênero no abuso de drogas. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 937: 172 – 187. [PubMed]
13. Berke JD, Hyman SE. Dependência, dopamina e os mecanismos moleculares da memória. Neurônio 2000; 25: 515 – 532. [PubMed]
14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, P Sokoloff, Giros B, Schwartz JC. Localização do ARNm do receptor de D3 da dopamina no cérebro de rato utilizando a histoquímica de hibridização in situ: comparação com o ARNm do receptor de D2 da dopamina. Cérebro Res. 1991; 564: 203 – 219. [PubMed]
15. Camp DM, Robinson TE. Suscetibilidade à sensibilização. I. Diferenças entre os sexos nos efeitos duradouros do tratamento crônico com D-anfetamina na locomoção, no comportamento estereotipado e nas monoaminas cerebrais. Behav. Cérebro Res. 1988; 30: 55 – 68. [PubMed]
16. Campbell J, Spear LP. Efeitos do manuseio precoce na ativação locomotora induzida por anfetaminas e preferência de local condicionado no rato adulto. Psicofarmacologia (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Substratos fisiológicos de monogamia de mamíferos: o modelo de ratazana da pradaria. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995; 19: 303 – 314. [PubMed]
18. Castner SA, Becker JB. Diferenças entre os sexos no efeito da anfetamina na expressão gênica imediata no estriado dorsal do rato. Cérebro Res. 1996; 712: 245 – 257. [PubMed]
19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, DS Segal, Schmitz DA. Perfis de resposta de dopamina e estereotipia Caudate-putamen após anfetamina intravenosa e subcutânea. Sinapse. 1999; 31: 125 – 133. [PubMed]
20. Clausing P, Bowyer JF. Evolução temporal da temperatura cerebral e níveis de microdialisato de caudato / putamen de anfetamina e dopamina em ratos após múltiplas doses de D-anfetamina. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 890: 495 – 504. [PubMed]
21. Curtis JT, Wang Z. Efeitos de anfetaminas em roedores de microtina: um estudo comparativo utilizando espécies de ratazana monogâmicas e promíscuas. Neurociência. 2007; 148: 857 – 866. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Efeitos diferenciais de interações intraespecíficas no sistema de dopamina do estriado em ratos sociais e não-sociais. Neurociência. 2003; 118: 1165 – 1173. [PubMed]
23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamina e monogamia. Cérebro Res. 2006; 1126: 76 – 90. [PubMed]
24. Di Chiara G, Tanda G., Frau R, Carboni E. Sobre a liberação preferencial de dopamina no nucleus accumbens por anfetamina: evidência adicional obtida por sondas de diálise concêntricas implantadas verticalmente. Psicofarmacologia (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, MP de Martres, Schwartz JC, Sokoloff P. Caracterização fenotípica de neurônios que expressam o receptor D3 de dopamina no cérebro de rato. Neurociência. 1995; 65: 731 – 745. [PubMed]
26. Drevets WC, Gautier C, Preço JC, DJ Kupfer, PE Kinahan, Grace AA, Preço JL, Mathis CA. A liberação de dopamina induzida por anfetaminas no estriado ventral humano se correlaciona com a euforia. Biol. Psiquiatria. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Diferenças sexuais na toxicodependência: uma revisão de estudos em animais e humanos. Saúde da Mulher (Lond. Engl.) 2008; 4: 51 – 65. [PubMed]
28. Gingrich B, Liu Y, C Cascio, Wang Z, Insel TR. Os receptores dopaminérgicos D2 no nucleus accumbens são importantes para o apego social em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
29. Henry DJ, White FJ. A administração repetida de cocaína causa um aumento persistente da sensibilidade do receptor de D1 dopamina no núcleo do rato accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 882 – 890. [PubMed]
30. Henry DJ, White FJ. A persistência da sensibilização comportamental ao paralelismo da cocaína aumentou a inibição dos neurônios do núcleo accumbens. J. Neurosci. 1995; 15: 6287 – 6299. [PubMed]
31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Efeitos eletrofisiológicos da cocaína no sistema dopaminérgico mesoacumba: administração repetida. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, FJ Branco, Vezina P. A administração da anfetamina da área tegmentar ventral repetida altera a sinalização do receptor D1 da dopamina no núcleo accumbens. Sinapse. 2002; 45: 159 – 170. [PubMed]
33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Bases biológicas das diferenças entre os sexos na propensão à autoadministração de cocaína. Neuropsicofarmacologia. 2004; 29: 81 – 85. [PubMed]
34. Insel TR, Preston S e Winslow JT. Acasalamento no macho monogâmico: conseqüências comportamentais. Physiol. Behav. 1995; 57: 615 – 627. [PubMed]
35. Kelley AE, Berridge KC. A neurociência das recompensas naturais: relevância para drogas que causam dependência. J. Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocin e dopamine interagem para regular a formação de vínculo em pares em fêmeas de pradaria. Neurociência. 2003; 121: 537 – 544. [PubMed]
37. Liu Y, Aragona BJ, KA Jovem, Dietz DM, M Kabbaj, Mazei-Robison M, EJ Nestler, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina media o comprometimento da ligação social induzido por anfetamina em uma espécie de roedor monogâmico. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
38. Lynch WJ. Diferenças sexuais na vulnerabilidade à auto-administração de medicamentos. Exp. Clin. Psicofarmacol. 2006; 14: 34 – 41. [PubMed]
39. Lynch WJ, Carroll ME. Diferenças sexuais na aquisição de cocaína e heroína por via intravenosa autoadministrada em ratos. Psicofarmacologia (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. As ações eletrofisiológicas das drogas dopaminérgicas e dopaminérgicas nos neurônios da substantia nigra pars compacta e área tegmentar ventral. Life Sci. 1992; 51: 711 – 718. [PubMed]
41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, R Picetti, Calabresi P, Bernardi G., Borrelli E. Perda da função de autorreceptor em neurônios dopaminérgicos de camundongos deficientes em receptores de dopamina D2. Neurociência. 1997; 79: 323 – 327. [PubMed]
42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Receptores de dopamina: da estrutura à função. Physiol. Rev. 1998; 78: 189 – 225. [PubMed]
43. Narayanan NS, DJ Guarnieri, DiLeone RJ. Hormônios metabólicos, circuitos de dopamina e alimentação. Frente. Neuroendocrinol. 2010; 31: 104 – 112. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
44. Nesse RM, Berridge KC. Uso de drogas psicoativas em perspectiva evolutiva. Ciência. 1997; 278: 63 – 66. [PubMed]
45. Nestler EJ. Mecanismos moleculares da dependência de drogas. Neurofarmacologia. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
46. Nestler EJ. Existe um caminho molecular comum para o vício? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Sistema tegmental ventral (A10): neurobiologia. 1. Anatomia e conectividade. Cérebro Res. 1987; 434: 117 – 165. [PubMed]
48. Palmiter RD. A dopamina é um mediador fisiologicamente relevante do comportamento alimentar? Tendências Neurosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]
49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. O papel dos sistemas emocionais do cérebro nos vícios: uma perspectiva neuro-evolutiva e novo modelo animal de 'auto-relato'. Vício. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
50. Paxinos G, Watson C. O cérebro de ratos em coordenadas estereotáxicas. Imprensa Acadêmica; San Diego, CA: 1998.
51. Pierce RC, Kalivas PW. Um modelo de circuitos da expressão de sensibilização comportamental para psicoestimulantes semelhantes a anfetaminas. Cérebro Res. Cérebro Res. Rev. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Comparações anatômicas e de afinidade entre os receptores dopaminérgicos D1 e D2 no sistema nervoso central de ratos. Neurociência. 1989; 30: 767 – 777. [PubMed]
53. Richtand NM, Kelsoe Jr., Kuczenski R, Segal DS. Quantificação dos níveis de mRNA dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 associados ao desenvolvimento de sensibilização comportamental em ratos tratados com anfetamina. Neurochem. Int. 1997; 31: 131 – 137. [PubMed]
54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. O ciclo estral afeta a autoadministração de cocaína em um programa de taxa progressiva em ratos. Psicofarmacologia (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
55. Robinson TE, Becker JB. Alterações duradouras no cérebro e no comportamento produzidas pela administração crónica de anfetaminas: uma revisão e avaliação de modelos animais de psicose por anfetaminas. Cérebro Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
56. Robinson TE, Kolb B. Modificações estruturais persistentes no núcleo accumbens e nos neurônios do córtex pré-frontal produzidos por experiências anteriores com anfetaminas. J. Neurosci. 1997; 17: 8491 – 8497. [PubMed]
57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Sensibilização persistente da neurotransmissão da dopamina no estriado ventral (nucleus accumbens) produzida por experiência anterior com (+) - anfetamina: um estudo com microdiálise em ratos que se movimentam livremente. Cérebro Res. 1988; 462: 211 – 222. [PubMed]
58. Robinson TE, Gorny G. Mitton E, Kolb B. A auto-administração da cocaína altera a morfologia dos dendritos e das espinhas dendríticas no núcleo accumbens e no neocórtex. Sinapse. 2001; 39: 257 – 266. [PubMed]
59. Roth ME, Carroll ME. Diferenças entre os sexos na aquisição da auto-administração de metanfetaminas por via intravenosa e subsequente manutenção em regime de taxa progressiva em ratos. Psicofarmacologia (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F., Piazza PV, Borrelli E. Alterações na dopamina extracelular induzida pela morfina e cocaína: controle crucial pelos receptores D2. J. Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
61. Sora eu, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Falta de efeito do tratamento com haloperidol ou metanfetamina nos níveis de mRNA de duas isoformas do receptor D2 da dopamina no cérebro de ratos. Jpn. J. Psiquiatria Neurol. 1992; 46: 967 – 973. [PubMed]
62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L., Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Clonagem, caracterização molecular e designação cromossômica de um gene que codifica um segundo subtipo de receptor de dopamina D1: padrão de expressão diferencial no cérebro de ratos comparado com o receptor D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 1991; 88: 7491 – 7495. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funções distintas das duas isoformas dos receptores dopaminérgicos D2. Natureza. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
64. Wang Z, Yu G, C Cascio, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Regulamentação mediada por receptor de dopamina D2 de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster): um mecanismo para ligação de pares? Behav. Neurosci. 1999; 113: 602 – 611. [PubMed]
65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. MRNA do receptor de dopamina D1 e D2 em cérebro de rato. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 1859–1863. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
66. Branco FJ, Kalivas PW. Neuroadaptações envolvidas na dependência de anfetaminas e cocaína. Dependência de álcool de drogas. 1998; 51: 141 – 153. [PubMed]
67. Branco FJ, Wang RY. Neurônios da dopamina A10: papel dos autoreceptores na determinação da taxa de disparo e sensibilidade aos agonistas da dopamina. Life Sci. 1984a; 34: 1161 – 1170. [PubMed]
68. Branco FJ, Wang RY. Caracterização farmacológica de autorreceptores de dopamina na área tegmentar ventral de ratos: estudos micro-topográficos. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275 – 280. [PubMed]
69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Desenvolvimento de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster): o papel da experiência social e sexual. Horm. Behav. 1992; 26: 339 – 349. [PubMed]
70. Winslow JT, Hastings N, CS Carter, Harbaugh CR, Insel TR. papel da vasopressina central na ligação de pares em ratos da pradaria monogâmica. Natureza. 1993; 365: 545 – 548. [PubMed]
71. KA jovem, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. A neurobiologia da união de par: insights de um roedor socialmente monogâmico. Frente. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
72. KA jovem, Gobrogge KL, Wang ZX. O papel da dopamina mesocorticolímbica na regulação das interações entre drogas de abuso e comportamento social. Neurosci. Biobehav. Rev. 2011; 35: 498 – 515. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
73. Zahm DS. Perspectiva neuroanatômica integrativa sobre alguns substratos subcorticais de resposta adaptativa com ênfase no nucleus accumbens. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 85 – 105. [PubMed]
74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Efeito da ricnofilina nos níveis de neurotransmissor central em cérebro de rato condicionado preferencial induzido por anfetamina. Fitoterapia. 2010; 81 (7): 844 – 848. [PubMed]