Recompensa Anfetamina no Ratazana Pradaria Monogâmica (2007)

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Sumário

Existem muitos fatores que contribuem para o abuso de drogas. Entre estes estão a predisposição genética e a disponibilidade de drogas, variáveis ​​que foram bem modeladas com roedores de laboratório tradicionais e que demonstraram influenciar grandemente o comportamento de busca de drogas [1, 18, 22, 59]. No entanto, existem outras complexidades conhecidas por influenciar o consumo de drogas em humanos, como o ambiente social [31]. Essa variável é mais difícil de ser estudada no laboratório porque os indivíduos roedores tradicionais não exibem uma organização social análoga à mostrada por seres humanos [4]. Estudos em primatas não humanos demonstram a importância da hierarquia social na tomada de drogas [39]. No entanto, os experimentos com primatas não são práticos para a maioria dos laboratórios e, portanto, a compreensão da neurobiologia das interações entre comportamento social e abuso de drogas seria muito facilitada se fosse estudada em modelos de roedores. Aqui, demos um passo inicial para esse fim, estabelecendo uma espécie altamente social de roedores, a ratazana de pradaria monogâmica (Microtus ochrogaster), para estudos de drogas.

O rato da pradaria é um modelo poderoso para estudos de apego social [13, 23]. Machos e fêmeas desta espécie mostram acasalamento preferencial com um parceiro [20], exibem altos níveis de comportamento parental [36-38, 43], e formam títulos de pares duradouros, que são mantidos mesmo se um membro do par for perdido [57]. A formação de vínculo em pares é rotineiramente estudada no laboratório usando um teste de preferência de parceiro [60, 61] e tais estudos forneceram excelente visão sobre a regulação neural da ligação de pares [62]. Em particular, estudos recentes mostraram que a formação e manutenção de vínculos em pares dependem criticamente de componentes-chave dos circuitos de recompensa do cérebro, incluindo o nucleus accumbens e o pallidum ventral [2, 3, 24, 33-35]. Essas regiões do cérebro são críticas para o processamento de informações sobre outras recompensas naturais, como comida e sexo [9, 29, 46, 47], e este circuito é um alvo primário de todas as drogas de abuso [42].

Dado que a união de pares e a recompensa de drogas envolvem os mesmos sistemas neurais, é provável que haja interação significativa entre o comportamento social e a busca de drogas. Para facilitar a investigação dessas interações, estabelecemos a ratazana-da-pradaria como um modelo viável para estudos de drogas, estabelecendo preferências condicionadas por lugar (CPP) induzidas por anfetaminas (AMPH) nessa espécie. Nossos dados mostram que a dose de AMPH dependentemente dependeu da CPP em homens e mulheres, e que as mulheres são mais sensíveis ao tratamento medicamentoso. Essas descobertas fornecem a base para futuros estudos focados na interação entre a união de pares e a recompensa de drogas.

Materiais e Métodos

Consistentes

Consistente com o nosso teste piloto (ver Métodos), os homens mostraram significativamente mais tempo gasto na gaiola branca (16.7 ± 1.2 min) em comparação com a gaiola preta (11.7 ± 1.1 min) após o condicionamento de controle com injeções de solução salina (t = 4.29; p < 0.05) (Fig. 1a) Assim, a gaiola não preferida serviu como ambiente pareado com AMPH em experimentos subsequentes na tentativa de reverter essa preferência. Uma dose baixa de AMPH (0.1 mg / kg) resultou em nenhuma preferência por nenhum dos ambientes (t = 0.78; p> 0.2) (Fig. 1a) No entanto, o condicionamento com doses mais altas de AMPH (0.5 a 3.0mg / kg), em homens, resultou em preferências robustas para o ambiente pareado com droga (t = 2.49, 2.11 e 4.95, respectivamente; p <0.05) (Fig. 1a).

  

Figura 1

As anfetaminas induziram preferência de lugar condicionada em ratos machos e fêmeas da pradaria. a) Para os homens, os indivíduos controle (n = 5) mostraram uma preferência inerente pelo ambiente que posteriormente serviria como ambiente salino (barra aberta). Condicionamento AMPH ...

Ratazanas fêmeas da pradaria não mostraram preferência inerente por nenhuma das câmaras, pois não houve preferência por nenhuma das câmaras após o condicionamento de controle com solução salina (t = 0.52; p> 0.3) (Fig. 1b) A administração de baixas doses de AMPH (0.1mg / kg) resultou em uma tendência de preferência pelo ambiente pareado de drogas (t = 1.60; p = 0.07), enquanto 0.5mg / kg induziu um PPC robusto (t = 4.07; p <0.05 ) (Fig. 1b) Ao contrário do sexo masculino, doses mais elevadas de AMPH (1.0 e 3.0 mg / kg) falharam em induzir a PPC (t = 1.25 e 0.59, respectivamente; p> 0.1) (Fig. 1b).

Dado que doses mais altas de AMPH (1.0 e 3.0mg / kg) induziram CPP em homens mas não em mulheres, e a menor dose de AMPH (0.1mg / kg) pareceu ser mais efetiva em mulheres, parece que as mulheres são mais sensíveis a drogas tratamento em comparação com os homens. Estas diferenças não são devidas a diferenças nos níveis de atividade, uma vez que não houve diferença entre machos e fêmeas no número de entradas de gaiolas no aparelho CPP (machos 22.2 ± 1.4; fêmeas 20.1 ± 1.3; média ± erro padrão). Além disso, a atividade locomotora não mudou antes e após o condicionamento para machos ou fêmeas (tabela 1).

  

tabela 1

Número de cruzamentos de gaiola dentro de um aparelho de preferência de dois compartimentos antes do condicionamento (Pré-teste) e após o condicionamento (CPP). Não há diferença na atividade locomotora entre homens e mulheres. Também não há diferença na atividade locomotora ...

Discussão

Este estudo representa a primeira demonstração de recompensa de drogas na ratazana de pradaria monogâmica. Semelhante a outras espécies de roedores, a CPP induzida por AMPH em pragas de pradaria é dependente da dose [5, 58]. A maioria dos estudos de CPP induzida por AMPH foi realizada com ratos machos e estes estudos mostram que as doses mais eficazes de AMPH se situam entre 0.3 e 3.0 mg / kg [25, 55], um intervalo consistente com os resultados atuais dos machos da pradaria. Para os homens, a dose mais elevada utilizada (3.0mg / kg) parece ser menos eficaz do que as doses medianas (0.5 e 1.0mg / kg). Isto é consistente com estudos mostrando que doses mais altas de AMPH são menos efetivas, ou de fato, aversivas [11].

Para as mulheres, a resposta à dose foi deslocada para a esquerda, com a dose mais baixa utilizada (0.1mg / kg) mostrando uma tendência para CPP e doses mais elevadas, que foram eficazes no sexo masculino (1.0 e 3.0mg / kg), não induzindo CPP. Isso é consistente com estudos anteriores em outras espécies que mostraram que as fêmeas eram mais sensíveis aos psicoestimulantes [7, 49]. Mudanças semelhantes à esquerda foram demonstradas para a CPP induzida por AMPH em camundongos fêmeas [16, 32] e CPP induzida por cocaína em ratas51]. A AMPH e a cocaína também causam uma maior sensibilização comportamental, assim como maiores aumentos na liberação de dopamina no estriado e no núcleo accumbens em ratas [6]. Nosso estudo, portanto, fornece evidências adicionais de que as mulheres, em geral, são mais sensíveis aos efeitos das drogas do que os homens [50].

Um dos principais contribuintes para as diferenças sexuais na sensibilidade do psicoestimulante em ratos é os níveis séricos de estrogênio [12]. As fêmeas são mais sensíveis durante o estro e o estrogênio exógeno também aumenta os comportamentos induzidos por AMPH e a liberação de dopamina induzida por AMPH no nucleus accumbens [7, 8]. No entanto, ratos da pradaria são ovuladores induzidos [14, 27], e têm baixos níveis basais de estradiol sérico e cerebral [53]. Estradiol basal baixo pode explicar porque as diferenças entre os sexos nesta espécie não são mais pronunciadas, pois é consistente com estudos em ratos, mostrando que enquanto as fêmeas ovariectomizadas são ainda mais sensíveis a AMPH que os machos, mas as diferenças são menos robustas que as com ciclos de cio [8].

Outros sistemas hormonais também podem contribuir para diferenças sexuais na sensibilidade aos psicoestimulantes. Por exemplo, a corticosterona (CORT) desempenha um papel importante na mediação da recompensa das drogas [48] e adrenalectomia remove diferenças de sexo em CPP induzida por AMPH em ratos [51]. Os ratos da pradaria têm níveis muito altos de CORT sérico em comparação com roedores de laboratório tradicionais [56] e machos e fêmeas diferem significativamente nas mudanças nos níveis de CORT em resposta a uma variedade de tratamentos [19]. Além disso, diferenças genéticas entre homens e mulheres [17] também pode contribuir para a sensibilidade ao tratamento medicamentoso. Estudos futuros são necessários para abordar a biologia subjacente das diferenças entre os sexos e o tratamento medicamentoso em ratos da pradaria.

O estabelecimento da ratazana de pradaria para estudos de drogas fornece a base para futuras investigações de interações entre a união de pares e a recompensa de drogas. Embora seja conhecido há mais de duas décadas que a ligação materna é dependente da sinalização opióide [44], o papel dos opiáceos na ligação de pares monogâmicos é largamente desconhecido [54]. No entanto, uma compreensão detalhada da regulação da dopamina da ligação em pares emergiu [3] e é muito intrigante que o emparelhamento e a autoadministração de psicoestimulantes tenham mecanismos neurais semelhantes [3, 52]. Isso é consistente com a noção de que drogas abusadas controlam o comportamento porque usurpam circuitos cerebrais desenvolvidos para mediar comportamentos essenciais para a sobrevivência [10, 21, 28, 41], incluindo ligação social [15, 26, 45]. De fato, tem sido sugerido que indivíduos com ambientes sociais empobrecidos podem ter maior probabilidade de estimular artificialmente esses caminhos neurais [40, 45] e que o apoio social pode reduzir os impulsos viciantes [44]. Isto é apoiado por estudos que mostram que um ambiente social positivo é benéfico para a recuperação da dependência de drogas [30, 31]. Estudos futuros irão testar diretamente se pares de ratos são protegidos contra a recompensa do medicamento e, esperamos, melhorar o tratamento e a prevenção da dependência de drogas.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências