Interrupção do circuito parental materno pelo processo aditivo: a religação dos sistemas de recompensa e estresse (2011)

Psiquiatria Frente. 2011 Jul 6; 2: 37. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00037. eCollection 2011.

Helena JV Rutherford¹*, Sarah K. Williams²*, Sheryl Moy^2,3, Linda C. Mayes¹ e Josephine M. Johns^2,3

• ¹ Yale Child Study Center, Universidade de Yale, New Haven, CT, EUA
• ² Departamento de Psiquiatria, Universidade da Carolina do Norte-Chapel Hill, Chapel Hill, NC, EUA
• ³ Carolina Institute for Developmental Disabilities, Universidade da Carolina do Norte-Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina do Norte, EUA

O vício representa uma interação complexa entre os circuitos neurais de recompensa e estresse, com o aumento do uso de drogas refletindo uma mudança de reforço positivo para mecanismos negativos de reforço na dependência de drogas sustentáveis. Estudos pré-clínicos indicaram o envolvimento de regiões dentro da amígdala estendida como subservadoras dessa transição, especialmente sob condições estressantes. Na situação viciante, o sistema de recompensa serve para manter os comportamentos habituais associados ao alívio do afeto negativo, ao custo de atenuar a saliência de outras recompensas. Portanto, a dependência reflete a desregulação entre os principais sistemas de recompensa, incluindo o córtex pré-frontal (PFC), área tegmentar ventral (VTA) e núcleo accumbens (NAc), bem como o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal e amígdala estendida do sistema de estresse. . Aqui, consideramos as conseqüências das mudanças na função neural durante ou após o vício em parentalidade, um processo inerentemente gratificante que pode ser interrompido pelo vício. Especificamente, delineamos os estudos pré-clínicos e humanos que apoiam a desregulação dos sistemas de recompensa e estresse pelo vício e a contribuição desses sistemas para a parentalidade. Evidências crescentes sugerem um papel importante para o hipotálamo, PFC, VTA e NAc na parentalidade, com essas mesmas regiões sendo aquelas desreguladas no vício. Além disso, em adultos viciados, propomos que as dicas parentais acionam a reatividade ao estresse, em vez de recompensar a saliência, e isso pode aumentar os estados de afeto negativo, provocando tanto comportamentos de dependência quanto o potencial de negligência e abuso infantil.

O vício foi conceituado como um processo cíclico de prejuízo na autorregulação. Ambos os mecanismos de reforço positivo e negativo provavelmente contribuem para a manutenção do vício; o primeiro representando a resposta de recompensa após o uso inicial, representando este último uso contínuo para alívio do estado afetivo negativo de abstinência. Em um nível neurobiológico, enquanto a ativação do sistema de recompensa cerebral enfatiza o uso de drogas (isto é, reforço positivo), a ativação do sistema de estresse cerebral pode governar o sofrimento associado à retirada (isto é, reforço negativo). Na situação viciante, o alívio do estresse pela droga leva ao uso habitual de drogas, e o sistema de recompensa é “cooptado” para fins de manutenção do comportamento habitual que está ligado ao alívio do estresse ou das emoções negativas. Com essa cooptação, outras recompensas mais adaptativas não são tão salientes porque não fazem parte do elo de alívio-recompensa do estresse condicionado. É importante ressaltar que essas recompensas incluem afiliação social e relacionamentos, e esse tipo de cooptação tem profundas implicações para os comportamentos parentais entre adultos viciados e, de fato, para seus relacionamentos em geral. Nesses casos, os relacionamentos podem se tornar mais estressantes para o adulto viciado por causa das demandas por cuidado. Assim, em vez das recompensas normativas oferecidas pela afiliação, o relacionamento torna-se mais estressante e serve como uma sugestão para o comportamento compulsivo ou aditivo continuado, perpetuando o comportamento de evitação social ou materna.

Neste artigo, vamos delinear as evidências de estudos pré-clínicos e humanos para abordar as seguintes proposições descritas na Figura. 1: (a) processos aditivos são um reflexo de uma desregulação do equilíbrio entre sistemas de recompensa e a resposta ao estresse; (b) a criação de filhos envolve uma adaptação especial dos sistemas neurais reguladores de recompensa e estresse às sugestões relevantes da prole que se tornam altamente salientes para o adulto, agora um pai; e (c) na situação de dependência, os estímulos parentais não são recompensadores, mas estressantes. Essa elevada resposta ao estresse pode promover comportamentos de busca de drogas em vez de comportamentos parentais e atender às necessidades do bebê. Nós nos concentramos no vício em cocaína para explorar as evidências desse modelo.

FIGURA 1

Figura 1. A relação entre dependência e parentalidade. Em nosso modelo, o vício representa a desregulação dos sistemas de estresse e recompensa, ambos adaptados para apoiar a paternidade. Na situação viciada, propomos que as alterações cerebrais induzidas por drogas resultam no valor recompensador das dicas infantis atenuadas, substituídas por uma resposta neurofisiológica mais estressante. Essa resposta ao estresse a estímulos infantis pode aumentar o desejo por drogas de abuso, promover a busca de drogas e a recaída em mães abstinentes e perpetuar o ciclo de negligência.

Cocaína perturba comportamento materno: evidências de roedores e dados humanos

O uso e abuso de cocaína representam um problema significativo de saúde pública. Em 2008, 1.4 milhões de americanos preencheram os critérios do DSM-IV para o abuso de drogas e dependência por seu vício em cocaína (Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental, 2008). As taxas de consumo de cocaína em mulheres jovens aumentaram, e vários estudos relataram o uso de cocaína durante a gravidez (Kuczkowski, 2004). O uso continuado de cocaína no período pós-parto não é incomum e apresenta problemas significativos para a prática parental; especificamente, o abuso de substância materna está associado a aumentos significativos na negligência infantil (Dinheiro e Wilke, 2003). A complexidade do estudo dos efeitos da cocaína na parentalidade humana nos níveis comportamental e neurobiológico é complicada pela amplitude de variáveis ​​psicossociais e biológicas que estão associadas ao uso de cocaína e, portanto, apresentam desafios únicos à pesquisa empírica. Portanto, adotamos uma abordagem complementar que une o trabalho da ciência básica aos estudos humanos. Embora a maioria das espécies de mamíferos exiba alguma forma de cuidado parental em relação a seus filhotes, os roedores servem como excelentes modelos pré-clínicos para o estudo do início e manutenção do comportamento materno (MB), pois, semelhantes aos humanos, produzem bebês que requerem um imenso comprometimento. garantir a sobrevivência. A típica mãe de rato (mãe) passa o dia inteiro com os filhotes por 2 semanas após o parto, deixando apenas o ninho para procurar comida. Os roedores exibem comportamentos estereotipados em relação aos bebês (filhotes) que podem ser quantificados e têm correlações comportamentais para os seres humanos, incluindo amamentação e cuidados com o bebê, além de preparar um ambiente seguro para o bebê (criação de ninho). A agressão materna ou a defesa também surgem durante o período pós-parto, um comportamento que é análogo à “proteção” experimentada por novas mães humanas. Começamos este artigo considerando o suporte empírico da ruptura de cocaína para MB em estudos com humanos e roedores.

Em estudos em humanos, as consequências da exposição à cocaína e da administração da parentalidade foram exploradas principalmente por meio de observações de interações mãe-filho. Dentro do 12-48 h pós-parto, as mães que usaram cocaína durante a gravidez responderam de forma mais passiva e foram mais desprendidas do recém-nascido em comparação com as mães que estavam livres de drogas (Gottwald e Thurman, 1994). O trabalho precoce com lactentes sugeriu que as mães que usavam cocaína durante a gravidez evidenciaram a redução da expressão de afeto positivo e sensibilidade a estímulos infantis, bem como a menor criatividade e desenvoltura durante as interações diádicas (Burns et al., 1991, 1997). Há algumas evidências que sugerem que, embora as deficiências precoces (por exemplo, atenção reduzida em relação à criança, mudanças na atenção longe da criança) nas interações mãe-criança pareçam moduladas pela exposição pré-natal à cocaína, as avaliações de acompanhamento mostraram uma redução (Mayes et al., 1997) ou ausência dessas mesmas disfunções (Ball et al., 1997) sugerindo que os efeitos da exposição à cocaína podem mudar ao longo do tempo. Isso levou a estudos para explorar os efeitos da exposição pré-natal à cocaína nas interações maternas também em crianças pequenas, evidenciando interações desadaptativas e hostis das díades com a exposição à cocaína (Johnson et al., 2002; Uhlhorn et al., 2005; Molitor e Mayes, 2010). As conseqüências do consumo de cocaína durante a gravidez também foram exploradas durante os episódios de alimentação. Interações alimentares mais pobres foram relatadas em mães que usaram cocaína durante a gravidez e que tiveram uma recaída no pós-parto, em comparação com mães que não tiveram recaída (Blackwell e outros, 1998). Essas díades de alimentação demonstraram maior conflito (Eiden, 2001) bem como insensibilidade (Eiden et al., 2006) entre mãe e filho. É importante notar que as deficiências nas interações mãe-criança também podem estar relacionadas com a quantidade de cocaína consumida durante a gravidez (Tronick et al., 2005), bem como o uso pós-parto (Blackwell e outros, 1998; Johnson et al., 2002; Eiden et al., 2006). Embora até o momento não haja estudos de neuroimagem publicados em mães dependentes de cocaína, o trabalho piloto inicial sugere ativação diferencial do córtex pré-frontal (CPF) ao visualizar rostos infantis nessas mulheres em comparação com mães sem histórico de uso de cocaína (Strathearn e Kosten, 2008).

Estudos sobre a dinâmica mãe-bebê no roedor mostraram que a exposição à cocaína, por meio de regimes de tratamento agudo, intermitente ou crônico, perturba os aspectos da MB, com a extensão da ruptura dependente da dose, duração, tempo de teste e regime de tratamento (Johns et al., 1994; Nelson et al., 1998). Em um paradigma comumente usado, as mães recebem cocaína cronicamente em dias de gestação (GD 1-20; 30 mg / kg) ou via injeções únicas durante o período pós-parto e são testadas para MB dirigidas por filhotes após separação e reencontro com filhotes. Qualquer um dos regimes pode levar ao aumento da latência e diminuição da duração da amamentação, além de interrupções na lamber e construir ninhos. As barragens tratadas com cocaína também exibem comportamento agressivo materno mal-adaptativo, indicando que os déficits de comportamento social podem estender as relações passadas entre os filhotes (Johns et al., 1997b; McMurray et al., 2008). Essas perturbações não são causadas por hiperactividade ou retirada de cocaína (Johns et al., 1997b), sugerindo alterações nos circuitos de interação motivacional ou social.

Em contraste com o tratamento durante a gestação, a exposição repetida à cocaína antes da gravidez aumenta a recuperação e o comportamento de lambida em ratos e camundongos no início do pós-parto, sugerindo que a exposição adulta à cocaína altera a saliência e o comportamento em direção a estímulos posteriores naturalmente recompensadores, como filhotes (Sobrinho e Febo, 2010). No entanto, embora essas mães foram mais rápidas para recuperar filhotes, levaram mais tempo para iniciar outros MBs, sugerindo que a saliência pode estar em ter o filhote próximo, mas não no ato de cuidar dele. A ressonância magnética funcional (fMRI) em animais acordados permitiu a investigação da ativação de regiões cerebrais após exposição a estímulos recompensadores. De fato, a pré-exposição à cocaína também diminuiu a ativação da sucção de filhotes no córtex pré-frontal medial (mPFC), estriado e córtex auditivo, mas não afetou a dopamina basal (DA) ou o aumento percentual de DA na exposição aos filhotes no mPFC (Febo e Ferris, 2007), apoiando os papéis importantes nos processos de MB e vício que essas regiões possuem, um ponto ao qual voltaremos mais adiante nesta revisão.

Em conjunto, esses achados indicam que o uso de cocaína antes, durante e / ou após a gravidez pode alterar significativamente a MB no período pós-parto. Como o MB não é totalmente abolido, propomos que essas mudanças comportamentais possam indicar diferenças na saliência de recompensa dos filhos. Além disso, a transição da gravidez para o pós-parto é inerentemente estressante para as mães; entretanto, a adaptação bem-sucedida a esse novo ambiente pode ser considerada sob o controle de mecanismos alostáticos. A alostase tem sido definida como o processo ativo de responder a desafios do meio ambiente para manter a homeostase, geralmente por meio da ativação de respostas de estresse hormonal. A adaptação bem-sucedida a esse ambiente estressante e a capacidade de reagir adequadamente às necessidades de um bebê é fundamental para a sobrevivência do bebê e, portanto, tem sido conservada ao longo da evolução dos mamíferos. Foi proposto que a toxicodependência pode interromper a adaptação típica a ambientes stressantes não parentais (Le Moal, 2009); no entanto, se o mesmo é verdade para o período pós-parto permanece obscuro e oferece uma explicação potencial para os défices induzidos pelo fármaco descritos acima. A revisão apresentada aqui considera o envolvimento de estruturas neurais nos sistemas de recompensa e estresse na parentalidade (descrito na Figura 2).

FIGURA 2

Figura 2. A relação entre neurocircuitos de estresse, recompensa e parentalidade. Circuitos parentais (vermelho) compartilham muitas regiões com estresse (azul) e recompensa (amarelo). As regiões listadas no centro foram implicadas em todos os três circuitos, sugerindo que a interrupção em regiões de um circuito pode ter profundo impacto no funcionamento dos outros circuitos conectados. Pode ser visto pelo número de regiões incluídas no círculo Circuito Parental que o desempenho do cuidado parental ótimo (e os muitos tipos de comportamento que se enquadram nessa categoria) requer o funcionamento típico da maioria do cérebro. O código de cores na legenda indica os sistemas cerebrais anatômicos nos quais cada região pertence.

Iniciação do Comportamento Materno

Central para esta revisão é a noção de que existem mudanças neurobiológicas significativas que favorecem a transição para a parentalidade. Estes incluem uma variedade de alterações estruturais e neuroquímicas, indicando plasticidade, tanto nos níveis de controle sináptico e transcricional de controle. Ao longo deste artigo, nos referimos a mudanças na função neuronal, na expressão do receptor ou nos níveis dos peptídeos, como resultado da maternidade ou exposição a drogas, como plástico para indicar a natureza dinâmica dos neurônios. Críticos para a transição para a maternidade são mudanças significativas na função do hipotálamo e na produção do neuropeptídeo ocitocina (OT), e, portanto, primeiro consideramos o início da MB e o envolvimento do hipotálamo e da ocitocina antes de rever o estresse e recompensar o neural circuitos e sua adaptação para parentalidade.

hipotálamo

A área pré-óptica medial (MPOA) e o núcleo do leito ventral da estria terminal (BNST) são críticos para a iniciação e manutenção da MB, e representam uma região direcionadora que controla a mudança para comportamentos parentais (Numan, 2007). O MPOA tem conexões diretas com a área tegmentar ventral (VTA), núcleo accumbens (NAc), mPFC, BNST e núcleo paraventricular (PVN), permitindo exercer uma poderosa influência durante o período pós-parto. As lesões no MPOA abolem completamente os comportamentos de recuperação e de formação de ninhos em ratos. A enfermagem ainda é observada após as lesões, embora seja diminuída, e pode ser o resultado de filhotes buscando e anexando a uma barragem não responsiva. Estes resultados indicam que o MPOA é importante para as ações de incentivo em MB (Numan, 2007). A ativação neuronal aumentada de MPOA, medida por c-FOS, CREB e fMRI, é observada após exposição a filhotes e sinais de filhotes nas primeiras semanas pós-parto de 2 (Fleming e Korsmit, 1996; Febo et al., 2005; Jin et al., 2005). Notavelmente, a deficiência de CREB em linhas mutantes de ratos leva a aumentos na mortalidade de filhotes e déficits significativos na latência para recuperar filhotes e no número de filhotes trazidos de volta para o ninho (Jin et al., 2005). A DA e a serotonina (5-HT) mantêm os níveis basais nessa região ao longo da gravidez, no entanto a norepinefrina (NE) diminui durante esse período (Olazabal et al., 2004). No geral, os resultados sugerem que a ativação de CREB no MPOA poderia ser especialmente importante para o início e expressão de MB. Convergindo com isso em mães humanas, diferenças individuais na sensibilidade materna para sinais infantis revelaram modulação diferencial do hipotálamo, bem como na hipófise e nas regiões de CPF, quando as mães estavam vendo fotografias de seus próprios bebês, em comparação com bebês desconhecidos (Strathearn et al., 2009). Além disso, neste último estudo, a resposta do TO materno após uma interação lúdica correlacionou-se com a atividade no hipotálamo (assim como o estriado pituitário e ventral).

Oxitocina

A ocitocina desempenha um papel central no desencadeamento do aparecimento de MB em várias espécies de mamíferos, incluindo o rato e o humano, mas o seu papel na manutenção da MB é menos claro (Pedersen e Boccia, 2002; Feldman e outros, 2007). No roedor, os neurônios OT do PVN projetam-se centralmente para o bulbo olfatório principal (MOB), MPOA, NAc, amígdala (AMY), hipocampo e VTA (ver Figura 3). OT do projeto PVN e núcleo supra-óptico (SON) para a hipófise para liberação periférica na corrente sanguínea em resposta a estímulos produzidos pelo bebê ou estressantes (Uvnas-Moberg et al., 2005; Hatton e Wang, 2008). Trabalho usando linhas de mouse nulo para OT têm demonstrado que OT é essencial para a sobrevivência de ninhadas devido a efeitos na ejeção do leite, mas pode não ser crítico para outros aspectos das respostas maternas (Lee et al., 2009). Embora os mutantes nulos de OT apresentem respostas reprodutivas e nutricionais normais (Ferguson e outros, 2000, 2001), as ratas de camundongos com ruptura direcionada do gene do receptor OT têm déficits significativos na recuperação dos filhotes, incluindo latências mais longas para recuperar cada filhote e assumir uma postura agachada, e menor tempo gasto agachado sobre os filhotes (Takayanagi e outros, 2005). Além disso, mães humanas com um alelo de baixa atividade do receptor de OT apresentam menor sensibilidade materna no pós-parto (Bakermans-Kranenburg e van Ijzendoorn, 2008). Foi sugerido que alterações na função do ST estão subjacentes aos déficits maternos em camundongos com uma mutação em Peg3 (Gene expresso paternalmente 3). Fêmea Peg3 camundongos mutantes têm graves deficiências em MB e deficiência de descida de leite (Champagne et al., 2009). Esses déficits têm sido associados a reduções nos neurônios do TO no hipotálamo e à diminuição da ligação ao TO no MPOA e no septo lateral em Peg3 mutantes (Champagne et al., 2009).

FIGURA 3

Figura 3. Projeção oxitocinérgica no cérebro de roedores. A liberação de ocitocina é anatomicamente adequada para sinalizar recompensas, estresse e circuitos maternos. Os neurônios magnocelulares do PVN (oval vermelho) e do SON (oval azul) se projetam para a hipófise posterior para liberar o OT perifericamente em resposta a estímulos de sucção ou estresse. Os neurônios parvocelulares do PVN também se projetam para os circuitos de recompensa (VTA e NAc), circuitos de estresse (hipocampo, AMY e liberação intra-PVN) e circuitos maternos (MPOA / BNST e OB), e acredita-se que sejam críticos para interações sociais apropriadas. PVN, núcleo paraventricular do hipotálamo; FILHO, núcleo supra-óptico do hipotálamo; VTA, área tegmentar ventral; NAc, nucleus accumbens; Amy, amígdala; MPOA, área pré-óptica medial do hipotálamo; OB, bulbo olfatório. Esquemático do cérebro adaptado de Paxinos e Watson (1997).

Um artigo recente de Yoshida et al. (2009) sugeriram que um mecanismo subjacente para os efeitos do TA sobre o comportamento social e semelhante à ansiedade é a neurotransmissão serotoninérgica aumentada. A administração central de OT ao núcleo mediano da rafe levou à liberação significativa de 5-HT em camundongos (Yoshida et al., 2009). Supressão do 5-HT_1A or _1B o receptor pode alterar o tempo gasto no ninho, a recuperação de filhotes ou outras medidas de nutrição, e pode alterar os efeitos maternos nos perfis comportamentais da prole (van Velzen e Toth, 2010). Modificações do transportador de serotonina (5-HTT) podem conferir suscetibilidade aumentada aos efeitos da nutrição materna deficiente ou outros estressores ambientais, com consequências a longo prazo para a resiliência a condições adversas (Bakermans-Kranenburg e van Ijzendoorn, 2008; Kinnally et al., 2009; Heiming e Sachser, 2010). A neurotransmissão serotoninérgica aumentada por OT poderia ter eficácia similar na regulação da função de CREB relevante para resposta ao estresse, exposição à cocaína e outras drogas, e à MB. As interações recíprocas entre as vias de sinalização de OT e 5-HT no mesencéfalo e no hipotálamo podem ser severamente interrompidas após o uso de drogas e podem contribuir para déficits de MB.

Tanto o plasma como o OT cerebral podem interagir com a atividade do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA) (Uvnas-Moberg et al., 2005; Slattery e Neumann, 2008). Essa informação pode ter implicações para a pesquisa clínica em humanos, já que um estudo relatou recentemente que mães humanas que usaram cocaína durante a gestação reduziram os níveis plasmáticos de ST e maior estresse percebido (Light et al., 2004). O sistema OT é interrompido pela cocaína em várias regiões, paralelamente a perturbações comportamentais da MB (Johns et al., 1997a, 2005). Por exemplo, o tratamento crônico de ratos com cocaína pode reduzir significativamente os níveis de OT no MPOA, hipocampo e ATV dentro de 24 h de entrega (Johns et al., 1997a). A cocaína aguda no período pós-parto pode afetar os níveis de OT e os receptores OT em várias regiões cerebrais, incluindo a diminuição dos níveis no MPOA no dia pós-parto (PPD) 1 e o aumento dos níveis no AMY no PPD 6 (Jarrett e outros, 2006; McMurray et al., 2008). Curiosamente, OT também pode desempenhar um papel nos efeitos de recompensa de drogas. Estudos recentes em modelos de roedores mostraram que a administração de OT pode reduzir ou bloquear respostas relacionadas a psicoestimulantes em testes de preferência de lugar condicionada (PPC), autoadministração e restabelecimento do comportamento de busca de drogas (Yang et al., 2010). Esses dados sugerem um papel importante para o TO na interseção entre dependência, estresse e MB.

Adaptação do sistema de recompensa para os pais e o impacto da cocaína

Filhotes e puppies têm valor recompensador (motivacional) para as represas de ratos, mostrados nos paradigmas CPP e operante de resposta (Lee et al., 2000; Mattson e Morrell, 2005). De particular interesse, os filhotes geralmente induzem CPP maior que o efeito da cocaína, indicando a força da saliência motivacional dos filhotes (Seip e Morrell, 2009). No entanto, em estudos com roedores, até 30% de mães preferem uma câmara não associada a filhotes, e estas exibem maior sensibilização locomotora à cocaína, indicando que um subgrupo da população pode ser mais vulnerável ao impacto da cocaína nos circuitos de recompensa e, portanto, prejuízos em MB (Mattson e Morrell, 2005; Seip e Morrell, 2007). O circuito que controla o valor de incentivo das dicas de reforço parece ser transitoriamente alterado no pós-parto, pois as barragens não apresentam respostas aversivas (medidas pelo CPP) após receber injeções subcutâneas de cocaína em comparação com as fêmeas, sugerindo que a fisiologia interna pode desempenhar um papel importante nos efeitos condicionantes drogas (Seip et al., 2008).

Múltiplas revisões de circuito de recompensa propuseram que DA tem um papel proeminente na recompensa de drogas e que o "circuito de recompensa", como apresentado na Figura 4consiste em uma via mesencéfalo-prosencéfalo que conecta a VTA com o NAc e o mPFC, com informações convergindo no NAc para direcionar as respostas locomotoras para a busca de recompensas (Koob e Volkow, 2010; Sesack e Grace, 2010). O uso difundido de fMRI também permitiu investigar circuitos de recompensa em humanos, com regiões comparáveis ​​identificadas, incluindo o córtex orbitofrontal (OFC), amígdala, NAc, bem como o PFC e córtex cingulado anterior (ACC; McClure et al., 2004). Uma crescente literatura está emergindo que disseca comportamentos de busca de recompensa em processos cognitivos independentes: “querer”, “gostar” e “aprender” (Berridge, 2004; Berridge et al., 2009). Gostar é definido como a reação neural subjacente ao prazer sensorial, desencadeada pelo recebimento imediato de recompensa. Em contraste, “querer” é definido como o valor de incentivo motivacional da mesma recompensa. Foi postulado que a sinalização dopaminérgica descrita acima (VTA / Nac / mPFC) é mais importante para os aspectos “desejados” do comportamento. Essa teoria pode ajudar a explicar por que, embora alguns aspectos do cuidado materno tenham pouca probabilidade de ter alto impacto hedônico (isto é, amamentação inicial, agressão materna, interrupção do sono), as mães ainda “querem” fornecer cuidados maternos.

FIGURA 4

Figura 4. Circuitos de recompensa no cérebro de roedores. Esta fatia sagital mediana de cérebro de roedor descreve as principais regiões cerebrais implicadas na resposta a estímulos recompensadores. A área tegmentar ventral (VTA) do mesencéfalo envia projeções dopaminérgicas (setas azuis) para o núcleo acumbente (NAc) e córtex pré-frontal medial (mPFC). O NAc (assim como a habenula lateral, LHb) envia projeções GABAérgicas (setas vermelhas) para o VTA, enquanto o mPFC envia projeções glutamatérgicas (setas verdes) para o VTA. O mPFC e o NAc têm projeções glutamatérgicas recíprocas. Mudanças de atividade no NAc resultam em busca de recompensa ou comportamentos de incentivo (seta preta). Esquemático do cérebro adaptado de Paxinos e Watson (1997).

Área tegmental ventral

A atividade do neurônio DA na área tegmentar ventral é responsável pela liberação transitória e fásica do AD no NAc (Sombers e outros, 2009), bem como ao longo de todo o circuito de recompensas, e acredita-se que a atividade de VTA é crucial para a avaliação de incentivo e para os comportamentos orientados para objetivos (Koob e Volkow, 2010). A VTA consiste em neurônios de projeção DA, cercados por interneurônios GABAérgicos (para revisão Adell e Artigas, 2004). A exposição à cocaína afeta a função da ATV de maneiras que podem alterar sua capacidade de responder a estímulos naturalmente compensadores. Os níveis sinápticos de 5-HT, NE e DA são agudamente aumentados pela cocaína através de sua capacidade de bloquear seus transportadores, resultando em taxas de queima aumentadas (Thomas e Malenka, 2003). A cocaína também contribui para o aumento da queima, reduzindo a inibição, através da diminuição da queima de interneurónios VTA GABAérgica (Steffensen et al., 2008). Essas alterações induzidas pela cocaína não se habituam à exposição repetida; assim, a cocaína agudamente e cronicamente aumenta o tom excitatório na VTA, resultando em maiores taxas de disparo (Thomas e Malenka, 2003), potencialmente criando um limiar para disparar que novos estímulos (infantis) não podem alcançar. Hormônios ovarianos aumentam o efeito da cocaína na queima de VTA DA em ratasZhang et al., 2008), sugerindo mudanças podem ser acentuadas durante a gravidez, quando os hormônios ovarianos são altamente regulados. É importante ressaltar que a autoadministração de cocaína provoca uma potenciação duradoura na ATV que a autoadministração de sacarose não faz (Chen et al., 2008), sugerindo que a cocaína pode prevenir maior plasticidade na ATV que é necessária durante o período pós-parto.

Evidências de estudos com roedores sustentam um papel para os neurônios de projeção DA da VTA nos aspectos de incentivo da MB (Numan, 2007). As lesões do VTA, ou que separam os axônios do MPOA ao VTA, interrompem o MB (Numan, 2007). Inativação transitória do VTA, especialmente através do GABA_A receptores_, perturba a recuperação materna, a amamentação e a CPP para os filhotes (Numan et al., 2009; Seip e Morrell, 2009), embora não interrompam a CPP da cocaína, sugerindo que a atividade da ATV é crítica para as respostas aos estímulos dos filhotes. Camundongos que são naturalmente negligentes de seus filhotes apresentam maior ativação basal de c-FOS, embora não haja diferença no número de células DA na VTA (Gammie et al., 2008a). Isso sugere que ignorar os filhotes pode ser percebido como recompensador para essas barragens, talvez devido a uma redução no estresse. No entanto, se a remoção dos filhotes diminui o estresse e aumenta o sinal de recompensa em algumas barragens, mas outras ainda não foram testadas diretamente. As respostas do eletroencefalograma (EEG) e da fMRI na VTA são aumentadas pela exposição a estímulos olfatórios de filhotes e filhotes (Febo et al., 2005; Hernandez-Gonzalez e outros, 2005). A aplicação direta de OT ou opióides no VTA pode facilitar o MB (Pedersen e outros, 1994; Thompson e Kristal, 1996). Evidências recentes indicaram um papel direto para OT na regulação da queima de células VTA DA e liberação de DA no prosencéfalo (Shahrokh et al., 2010). Curiosamente, os antagonistas de OT reduzem a liberação de DA em mães altamente maternas, mas não em baixas mães maternas, sugerindo que pode haver um efeito “mínimo” sobre a habilidade de OT em dirigir a queima de células DA. Em conjunto, esses achados indicam que a interrupção na função da ATV pode afetar gravemente a MB e o valor recompensador dos filhotes para as mães. O tratamento gestacional com cocaína não afeta os níveis basais dos metabólitos NE, DA ou DA na VTA durante o período pós-parto; no entanto, o 5-HT basal e a OT estão diminuídos (Johns et al., 1997a; Lubin et al., 2003). Esses dados, juntamente com as mudanças na função da VTA induzidas pela cocaína, mencionadas anteriormente, sugerem que os neurônios da VTA podem ser menos responsivos ao TO e, assim, disparar menos, embora isso ainda precise ser testado diretamente.

Núcleo Accumbens

O NAc, dividido no núcleo e na casca, serve várias funções comportamentais. A concha está envolvida nas propriedades motivacionais de incentivo da recompensa de estímulos através do aumento das associações estímulo-recompensa, enquanto o núcleo está envolvido nos componentes de desempenho da busca de recompensa (Di Chiara, 2002; Russo et al., 2010). Nos humanos, o NAc media a antecipação e previsão da recompensa (Knutson e Cooper, 2005), com atividade regional variando dependendo da magnitude da recompensa (Haber e Knutson, 2009). O NAc consiste principalmente de neurônios e interneurônios de projeção GABAérgica. Os principais eferentes GABAeric do NAc se projetam para o hipotálamo lateral, VTA, substantia nigra, tronco cerebral e pallidum ventral, cuja atividade está correlacionada com a busca por recompensas (Koob e Volkow, 2010). A activação da transmissão inibitória da DA a partir da ATV no NAc em resposta à administração aguda de todas as principais drogas de abuso foi observada (Koob e Volkow, 2010). A cocaína aumenta agudamente os níveis de 5-HT e NE inibitórios (Li et al., 1996). Exposição crônica à cocaína aumenta em D₁ receptores no estriado (Ben Shahar e outros, 2007), semelhante à expressão em mães altamente maternas (Champagne et al., 2004), sugerindo que a exposição repetida a estímulos recompensadores pode ter efeitos semelhantes. Embora a expressão do transportador de DA permaneça inalterada, sua atividade aumenta com o consumo de cocaína (Oleson e outros, 2009). A exposição crônica à cocaína aumenta a expressão do transportador 5-HT, sem afetar a expressão do transportador NE (Belej et al., 1996). Aumentos na atividade do transportador podem indicar uma tentativa dos neurônios de retornar a um nível de disparo semelhante ao observado antes do uso de drogas. A exposição à cocaína diminui a força sináptica entre os Aferentes do CPF excitatórios para a camada NAc e causa diminuição prolongada do disparo no núcleo (Russo et al., 2010).

O NAc é importante para o início e manutenção do MB. A ablação do NA diminui significativamente o MB, e especificamente a lesão da concha do NAc interrompe o comportamento de recuperação sem interromper o agachamento, a lambedura ou a construção do ninho (Li e Fleming, 2003). O NAc mostra aumento da ativação neuronal, através da expressão de c-FOS e fMRI, em resposta aos filhotes durante a primeira semana pós-parto (Fleming e Korsmit, 1996; Febo et al., 2005). No entanto, nenhuma resposta é observada apenas para pup pups (Fleming e Korsmit, 1996). Em contraste, a ativação em resposta a choro de bebês (em relação ao ruído branco) foi observada em mães humanas nas regiões próximas ao NAc, bem como em regiões corticais e subcorticais mais extensas, primariamente inervadas pela dopamina (Lorberbaum et al., 2002).

Ratos lactantes têm DA basal inferior no NAc em comparação com ratos virgens (Olazabal et al., 2004), talvez permitindo maior sensibilidade a mudanças nos níveis. Tempo real in vivo medidas de voltametria e microdiálise demonstraram aumento do NAc shell durante a amamentação, e uma correlação direta da concentração de DA com a duração do comportamento de lambida (Champagne et al., 2004; Afonso et al., 2008). O tratamento com agonistas DA aumenta a lambida especificamente em mães que foram previamente caracterizadas como “low-licking” (Champagne et al., 2004), sugerindo que algum limite deve ser atingido para atingir taxas mais altas de lambida. Tratamentos farmacológicos similares no NAc mostraram mediar o “querer” de recompensas (Berridge et al., 2009). Recentemente, foi demonstrado que D₂ a ativação do receptor é importante para o MB normal (Zhao e Li, 2010). Embora D₂ a ligação do receptor não difere entre as mães que são altamente maternas e as que são de baixo nível de lambida / amamentação, as mães altamente maternas têm mais D₁ e D₃ receptores e menor ligação do transportador DA na camada NAc em comparação com as barragens de baixoChampagne et al., 2004). Em uma linhagem de camundongos criados para negligência materna, observa-se uma expressão muito maior de c-FOS imediatamente após o início da negligência em comparação com as mães controle (Gammie et al., 2008a), com o efeito maior no núcleo do que no shell. Tomadas em conjunto, a sinalização dopaminérgica no NAc é crítica para MB, e como o uso de drogas pode alterar drasticamente a sinalização, isso pode levar a MB prejudicada. No entanto, pouco se sabe sobre como a exposição a medicamentos pode afetar a plasticidade dentro do NAc durante a gravidez, o parto e a lactação, e isso será um foco de pesquisas futuras.

Córtex pré-frontal

O PFC está envolvido em uma variedade de funções cognitivas, todas as quais são componentes críticos na mudança para a dependência de drogas, dependência ou MB. A compreensão do papel do CPF é complexa, especialmente dada a ampla variação no grau de parcelas corticais em estudos em humanos e em animais (incluindo ACC, OFC, mPFC e infralímbico) observados entre os estudos (Dalley et al., 2004). O ACC tem sido associado à integração e valorização da informação social devido às suas conexões diretas com AMY, estriado ventral, hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal (PAG) e córtex auditivo (Dalley et al., 2004), bem como ordenar sequência temporal de comportamentos. O OFC, que tem um papel bem estabelecido nas relações de tomada de decisão e estímulo-recompensa, recebe informações de todas as modalidades sensoriais, bem como do estriado ventral e da amígdala. Danos ao OFC podem resultar em mudanças na ansiedade / medo e comportamentos agressivos, sugerindo sua importância nas interações sociais. Os córtices pré-límbicos e infralímbicos, que são subdivisões do mPFC residindo dorsal e ventralmente respectivamente, foram associados à função e atenção da memória de trabalho. No entanto, eles desempenham papéis diferentes na aprendizagem, com o córtex pré-límbico contribuindo para associações ação-resultado e infralímbica contribuindo para a formação de hábito em roedores. Tanto o mPFC quanto o OFC foram implicados no controle da impulsividade (Dalley et al., 2004), um ponto para o qual voltaremos mais tarde. Dado que todas essas funções são críticas para interações sociais apropriadas, entender como o uso de drogas altera sua função irá destacar como essas regiões podem estar envolvidas em comportamentos pós-parto alterados.

O uso crônico de drogas tem sido associado a déficits na sinalização de monoamina no CPF; no entanto, ainda não está claro se esses déficits são causativos ou preditivos (revisões: Dalley et al., 2008; Koob e Volkow, 2010; Sesack e Grace, 2010). Evidências recentes sugerem mecanismos moleculares subjacentes à disfunção induzida por drogas. O metabolismo da glicose aumenta após cocaína aguda, mas diminui após a auto-administração de cocaína, indicando uma resposta neuronal adaptada (Hammer Jr. e Cooke, 1994). A cocaína aumenta o fluxo sanguíneo em estudos de fMRI envolvendo ratos machos, fêmeas e lactantes (Febo et al., 2004; Ferris et al., 2005). Esta “ativação” aumentada do CPFm, medida pelo aumento do fluxo sanguíneo, pode resultar do aumento da atividade de interneurônios GABAérgicos em vez de neurônios de projeção glutamatérgica, uma vez que a cocaína provoca uma maior inibição dos neurônios de projeção mPFC.Peterson e outros, 1990), sugerindo uma maior inibição dos neurônios de projeção nessa área. Consumo de cocaína resulta em centenas de mudanças na expressão gênica da plasticidade sináptica, medida por microarray (Freeman et al., 2010), bem como uma regulação positiva de D₁ atividade do receptor e do fator liberador de corticotropina (CRF)Ben Shahar e outros, 2007; Corominas et al., 2010). Tomados em conjunto, esses dados sugerem múltiplos mecanismos para um declínio na função mPFC através do uso de cocaína. O ACC, o OFC, o infralímbico e o córtex pré-límbico mostram uma expressão aumentada de c-FOS em resposta a sinais associados à cocaína em comparação com os controles salinos (Ciccocioppo et al., 2001), indicando um papel importante para a aprendizagem de drogas nessas áreas. Dado que essas regiões estão provavelmente respondendo à exposição à cocaína através de mudanças plásticas na expressão gênica, esses neurônios podem não responder com a quantidade apropriada de neuroplasticidade necessária para a transição para realizar MBs. Um único estudo de administração de cocaína antes da gravidez demonstrou ativação diminuída para sucção de filhotes no mPFC, mas não afetou o DA basal ou o aumento percentual de DA após a exposição aos filhotes no mPFC (Febo e Ferris, 2007). No entanto, se a cocaína durante a gravidez afeta o desenvolvimento de alterações plásticas no PFC durante a gravidez e lactação, semelhantes aos observados em homens ainda não foram testados diretamente.

O papel do PFC na organização do comportamento é crítico para a transição para MB, com interrupções na função PFC resultando em déficits para o MB. O antagonismo farmacológico dos canais de sódio ou a ativação de GABA no mPFC mostrou que esta região é necessária para o comportamento de recuperação de represas de ratos (Febo et al., 2010). Esses experimentos não alteraram o comportamento de aproximação em relação aos filhotes, apenas a decisão de recuperá-los para o ninho, indicando uma mudança na motivação e não em comportamentos investigatórios. A lesão excitotóxica no CPFm também perturba a recuperação de filhotes, lambidas e o padrão ou ordem geral de MBs, indicando a importância dessa região na memória de trabalho e na atenção no período pós-parto (Afonso et al., 2007). A amamentação em filhotes aumenta a resposta da fMRI no CPF medial e lateral e no córtex insular de ratos lactantes, um efeito que é dependente do OT (Febo et al., 2005). Os dados do EEG sugerem que a atividade do mPFC muda em resposta aos odores de cachorro (Hernandez-Gonzalez e outros, 2005). Como mencionado acima, o DA contribui para o funcionamento do PFC. Os níveis de DA são mais baixos em ratos no final da gravidez em comparação com os ratos fêmeas virgens (Olazabal et al., 2004), o que pode resultar em maior atividade geral, dado que o DA age para inibir a atividade no mPFC (Peterson e outros, 1990). Recentemente, a alta impulsividade tem sido associada a déficits em MB, que podem estar associados a alterações na função mPFC (Lovic et al., 2010). Desde mPFC DA é um importante mediador da impulsividade (Dalley et al., 2008) e pode ser interrompido pelo abuso de drogas, as diferenças na organização comportamental durante a MB podem ocorrer após o uso de drogas (embora isso ainda não tenha sido testado diretamente). Notavelmente, já no PPD1, o córtex cingulado apresenta expressão aumentada de c-FOS em resposta aos filhotes e continua a responder aos estímulos durante a primeira semana (Fleming e Korsmit, 1996). Além disso, o córtex infralímbico responde a sugestões enquanto o córtex pré-límbico não (Fleming e Korsmit, 1996), sugerindo a importância da regionalização específica dos circuitos.

Em mães humanas, embora a atividade disseminada no cérebro seja observada quando exposta a sinais infantis, a OFC está emergindo como uma região central nos circuitos parentais, sendo engajada de forma confiável através de estudos, assim como em diferentes modalidades. A atividade na OFC direita foi maior quando as mães ouviram choro infantil comparado ao ruído branco (Lorberbaum et al., 1999, 2002), e a atividade bilateral de OFC aumentou quando as mães viram fotografias de seus próprios filhos em comparação com uma criança desconhecida (Nitschke et al., 2004). Ligando o cérebro e o humor auto-relatado, esta atividade bilateral na OFC tem sido significativamente correlacionada com escores de humor positivos enquanto visualiza rostos infantis (Nitschke et al., 2004), com atividade da OFC esquerda correlacionando com humor positivo e atividade da direita da OFC correlacionando com escores de humor negativos em um estudo subseqüente (Noriuchi et al., 2008). Neste último relatório, outras regiões mostraram sensibilidade à familiaridade infantil, incluindo o PFC dorsolateral, insula, putamen e PAG. No trabalho pré-clínico, pensa-se que o PAG medeia a posição imóvel da amamentação, uma vez que a exposição a crias filhotes seletivamente ativa a PAG em maior extensão do que a exposição a filhotes não amamentados (Lonstein e Stern, 1997). O PAG também tem sido fortemente implicado no controle do comportamento agressivo no período pós-parto e na mediação do medo ou ansiedade (Lonstein et al., 1998). Vale a pena notar que o lateral OFC (e PAG) responde seletivamente a sugestões de ligação materna, com regiões sobrepostas, incluindo striatum, insula e ACC dorsal, respondendo a sugestões de ligação materna e romântica (Bartels e Zeki, 2004). A magnetoencefalografia também demonstrou o papel da OFC na sensibilidade ao estímulo infantil e sugere ainda que OFC pode exercer um papel de cima para baixo na percepção da face infantil (Kringelbach et al., 2008). Em uma amostra contendo pais e não-pais, 130 ms início pós-estímulo houve um aumento significativo na atividade no mOFC em resposta à visualização de rostos infantis, mas não de rostos adultos. Além disso, essa sensibilidade precoce às faces infantis não foi observada em áreas tradicionalmente associadas ao processamento facial (isto é, córtex fusiforme). No entanto, após 165 ms a partir da apresentação da face, observou-se uma divergência comparável de atividade em resposta a rostos de bebês e adultos no córtex fusiforme. Esses achados sugerem que a mOFC não é apenas sensível a estímulos infantis, mas também pode modular a atividade subseqüente em regiões fusiformes para processamento preferencial de estímulos faciais infantis.

Habenula Lateral

Outra região do prosencéfalo que pode contribuir para o MB é a habenula lateral (LHb; Geisler e Trimble, 2008). A atividade da LHb está correlacionada com a falta de uma recompensa esperada, assim como com estímulos estressantes, sugerindo um papel para o processamento da saliência e valor de estímulos recompensadores e angustiantes. O LHb mostra um aumento de c-FOS para sinais associados a cocaína e cocaína, mas esta resposta diminui após exposição repetida (Franklin e Druhan, 2000), sugerindo que a exposição à cocaína perturba a capacidade do LHb em diminuir a atividade da ATV. Isso pode ser especialmente importante se os neurônios VTA atingirem um nível de disparo que não pode mudar mais em resposta a estímulos infantis. Esta estrutura é ativada em resposta aos filhotes no PPD7 e reage aos sinais pup no PPD 10 (Felton et al., 1998). Curiosamente, a resposta de c-FOS é diminuída em represas que exibem forte CPP para filhotes. Isto pode ser explicado pelo papel do LHb na saliência da recompensa negativa (Mattson e Morrell, 2005). O LHb também demonstrou ter entrada e saída excitatórias após MB (Geisler e Trimble, 2008). Esta é uma área intrigante de pesquisas futuras, pois pode desempenhar um papel crítico na determinação da saliência de diferentes estímulos durante o pós-parto.

Em resumo, várias estruturas centrais foram identificadas no circuito neural de recompensa e descrevemos as evidências para sugerir sua adaptação à parentalidade. A modulação destes neurocircuitos pela cocaína implica uma via neurobiológica através da qual o uso da substância pode afetar o comportamento dos pais. O papel do circuito de recompensa, especificamente a DA mesocorticolímbica, também tem sido implicado na ligação social de forma mais ampla nos estudos pré-clínicos de MB e pareamento de pares (Insel, 2003). Este será um caminho importante para futuras pesquisas para entender como a cocaína influencia a MB, bem como a formação e manutenção do apego materno.

Adaptação do sistema de estresse para os pais e o impacto da cocaína

Além dos circuitos neurais de recompensa, há também recrutamento significativo de neurocircuitos de estresse em MB em humanos e roedores. Além disso, uma riqueza de dados comportamentais implica estresse na busca de drogas e recaída (Corominas et al., 2010; Koob e Volkow, 2010). Portanto, voltamos nossa atenção para os circuitos neurais do sistema de estresse, seu envolvimento na MB e modulação pela cocaína.

Eixo HPA

O sistema canônico de estresse do eixo HPA parece desempenhar um papel crítico no desenvolvimento do abuso de drogas, enquanto os circuitos de estresse extra-hipotalâmico [BNST, hipocampo, porção medial do NAc e amígdala central (CeA)] parecem ter um papel mais importante na motivação. efeitos da retirada aguda e da recaída induzida pelo estresse (Aston-Jones e Harris, 2004; Corominas et al., 2010; Koob e Volkow, 2010). Foi hipotetizado que o vício resulta de uma mudança neuroadaptacional em como as recompensas são processadas, especificamente uma perda de reforço positivo e substituição por reforço negativo dentro de um circuito basal denominado amígdala estendida (Koob e Volkow, 2010). Essa mudança duradoura na forma como os sistemas de estresse cerebral processam estímulos ambientais semelhantes (alostase) após a exposição à droga ou eventos estressantes repetidos foi definida como carga alostática (McEwen e Gianaros, 2011). Alterações na carga alostática são derivadas da exposição crônica a estressores psicológicos ou fisiológicos.

Agudamente, o eixo HPA é ativado por uma variedade de eventos externos e internos (veja 5). O PVN no hipotálamo libera CRF no suprimento de sangue hipofisário, estimulando a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da glândula pituitária para o suprimento de sangue circulante. O ACTH atua na medula supra-renal para liberar glicocorticoides (GC), ou seja, cortisol (humanos) ou corticosterona (CORT; roedores) para a circulação, onde exerce inúmeros efeitos fisiológicos. É importante ressaltar que o CORT exerce um feedback negativo por meio da ativação do GC na pituitária, PVN e hipocampo, devolvendo o sistema à homeostase. Além da liberação de CRF no sangue, os neurônios de PVN se projetam para outros sítios do sistema nervoso central, como o BNST, CeA e VTA (Palkovits e outros, 1998; Rodaros et al., 2007), resultando em uma variedade de respostas neuronais nas regiões do cérebro (para revisão, ver Corominas et al., 2010). O PVN reversivelmente remodela estruturalmente durante a gravidez e lactação para permitir uma maior entrada excitatória (Panatier e Oliet, 2006), o que sugere que este é um momento especialmente dinâmico para mudanças nos sistemas de estresse cerebral. Se o uso de drogas altera a responsividade do PVN durante o período pós-parto, isso pode ter efeitos deletérios, já que o PVN também contém células que produzem OT (Slattery e Neumann, 2008), e o PVN foi encontrado para ativar em resposta aos filhotes por PPD7 (Fleming e Korsmit, 1996; Febo et al., 2005).

FIGURA 5

Figura 5. Circuitos de estresse no cérebro de roedores. O núcleo paraventricular (PVN) no hipotálamo envia projeções do fator de liberação de corticotrofina (CRF) (setas verdes) para a amígdala central (CeA), núcleo do leito da estria terminal (BNST) e glândula pituitária. A glândula pituitária libera hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na corrente sanguínea que viaja para a glândula adrenal. A glândula adrenal libera corticosterona (CORT) na corrente sanguínea. O CORT atua como um sinal de feedback negativo (setas vermelhas) na pituitária, PVN e hipocampo, que envia projeções excitatórias para o PVN (setas da linha verde). O PVN recebe uma entrada excitatória adicional do CeA e do BNST. Esquemático do cérebro adaptado de Paxinos e Watson (1997).

Existe uma relação bidirecional estabelecida entre abuso de substâncias e sintomatologia relacionada ao estresse em humanos e modelos animais (Sinha, 2001; Goeders, 2002; Koob e Volkow, 2010). A cocaína ativa ativamente o eixo HPA (Goeders, 2002), uma resposta que é regulada por hormônios sexuais femininos (Russo et al., 2003), sugerindo que a gravidez, e os hormônios esteróides femininos com alta circulação circulante, podem ser um período especialmente sensível para os efeitos do hormônio do estresse induzido pela cocaína. Efeitos crônicos dependem do regime de tratamento; por exemplo, as respostas do HPA não se habituam nem sensibilizam para a administração diária de cocaína, embora as respostas de ACTH e CORT às doses excessivas se habituem a exposições repetidas (Goeders, 2002). No entanto, a auto-administração de cocaína provoca um aumento da resposta CORT e diminuição do feedback negativo que coincide com os receptores GC mais baixos no PVN, mas não em outras regiões do prosencéfalo (Rodaros et al., 2007), indicando outros centros cerebrais podem exibir resposta continuada. A reatividade da HPA é aumentada durante a abstinência aguda e a desregulação persiste durante a abstinência prolongada (Goeders, 2002; Corominas et al., 2010). É importante ressaltar que a cocaína crônica pode aumentar os níveis de CORT significativamente durante a gravidez (Quinones-Jenab e outros, 2000), embora o impacto na regulamentação de feedback seja menos claro. Dados complementares mostraram que o estresse ea sinalização HPA podem facilitar a auto-administração do psicoestimulante (Goeders, 2002), indicando um mecanismo de que o estresse pode influenciar a busca posterior de drogas no pós-parto.

O papel do sistema de estresse HPA em MB está apenas começando a ser entendido, e está claro que a regulação rígida está envolvida durante a transição da gravidez, lactação e desmame. Como mencionado acima, a alostase ou a resposta dinâmica dos sistemas de estresse cerebral e HPA a ambientes em constante mudança, provavelmente desempenha um papel crítico, no entanto, o papel dos mecanismos alostáticos tem grande necessidade de estudo. Os períodos gestacional e pós-parto são caracterizados por altos níveis basais de CORT, reação hormonal hiporresponsiva ao estresse e baixos níveis de ansiedade (Slattery e Neumann, 2008). Mudanças nas respostas ao estresse materno foram correlacionadas com déficits no cuidado materno (Smith et al., 2004; Bosch et al., 2007; Chen et al., 2010). Estresse durante a gravidez pode reduzir MB em roedores, no entanto, se os ratos eram propensos a ter MB baixo, o estresse não os afetou, sugerindo que o cuidado ideal só pode ser reduzido até certo ponto (Champagne e Meaney, 2006). A administração de CORT a ratos grávidas ou lactantes diminui a amamentação e aumenta os comportamentos negligentes (Bosch et al., 2007; Brummelte e Galea, 2010). Estressores repetidos durante o período pós-parto podem inibir a lactação em roedores, sugerindo efeitos hormonais diretos (Lau e Simpson, 2004). Por outro lado, a remoção dos hormônios do estresse circulantes reduz, mas não elimina o MB (Rees et al., 2004). A lactação depende dos níveis periféricos de OT e a OT é conhecida por interagir de forma bidirecional com a atividade da HPA, com o tratamento crônico da TOT levando à redução das respostas agudas ao estresse (Uvnas-Moberg et al., 2005), sugerindo que o TA pode ajudar a mediar a hiporresponsividade ao estresse no período pós-parto (Slattery e Neumann, 2008).

Muitos neurotransmissores envolvidos na regulação do estresse estão alterados no período pós-parto, incluindo 5-HT, DA, NE, vasopressina, OT e CRF (Slattery e Neumann, 2008). Esses sinais atuam principalmente dentro do PVN para direcionar a resposta ao estresse, especialmente a liberação de CRF e OT. O CRF serve como um sinal de “estresse” não apenas pela ativação do eixo HPA, mas também por meio da sinalização para a amígdala e VTA estendidas, resultando no aumento da saliência de sinais ao redor de um evento estressante (Gulpinar e Yegen, 2004; Corominas et al., 2010). Tem sido proposto que as alterações pós-parto na responsividade ao estresse são causadas pela redução na produção de CRF no PVN (Slattery e Neumann, 2008), presumivelmente através de níveis elevados de OT, que podem atenuar a regulação positiva do ARNm do CRF em resposta ao estresse (Lightman et al., 2001; Windle et al., 2004). Em uma série de estudos usando linhagens de camundongos mutantes, Gammie e colegas mostraram que a sinalização CRF modula componentes de MB (Gammie et al., 2007, 2008b; D'Anna e Gammie, 2009). Destruição direcionada de CRFR1 reduziu significativamente a enfermagem, enquanto CRFR2 represas knockout exibem menor agressão materna em um teste de intruso residente. Uma vez que a exposição a um intruso não familiar pode ser altamente estressante para uma mãe, é possível que a função do CRF seja especialmente importante para MB relacionada a condições adversas ou ansiogênicas. Alterações na sinalização mediada por CRF, como observado com o tratamento repetido com cocaína (Corominas et al., 2010), poderia assim perturbar a defesa normal da descendência. Vamos agora considerar as principais regiões neurais que estão envolvidas na resposta ao estresse, vício e parentalidade; especificamente o hipocampo e a amígdala estendida, antes de rever a importante interação entre os circuitos de estresse e recompensa.

Hipocampo

A atividade hipocampal exerce uma influência inibitória, via conexões diretas dos neurônios do hipocampo ventral com o PVN, e regula a liberação de hormônios do estresse (Herman e outros, 2005). O hipocampo possui conexões excitatórias recíprocas, através do córtex entorrinal, com o mPFC, ACC, insular e outros córtices de associação, sugerindo seu papel na coordenação de informações espaciais e sociais, bem como contribuindo para a resposta ao estresse durante a gravidez e lactação. A exposição crônica à cocaína altera a sinalização da monoamina, bem como várias vias de sinalização da quinase (Dworkin et al., 1995; Freeman et al., 2001), sugerindo que a cocaína pode regular negativamente a capacidade da formação hipocampal de moderar a resposta ao estresse do PVN.

O hipocampo exibe aumento do sinal BOLD em resposta à sucção de filhotes (Febo et al., 2005), e lesões desta área irão perturbar especificamente MB (Kimble e outros, 1967), sugerindo talvez um papel para aprender locais seguros para a enfermagem. O córtex entorrinal, diretamente adjacente ao hipocampo, exibe a resposta BOLD positiva à sucção de filhotes (Febo et al., 2005), indicando um envolvimento da memória social. A neurogênese adulta no hipocampo é diminuída em ratos sensibilizados pela mãe, um efeito ligado ao aumento dos níveis circulantes de CORT (Pawluski e Galea, 2007) e é semelhante ao observado após o consumo de cocaína (Venkatesan et al., 2007), sugerindo que o aumento da CORT pela exposição à cocaína pode diminuir ainda mais a neurogênese, embora isso ainda deva ser testado. Os níveis de monoamina hipocampal não se alteram durante a gravidez ou após a exposição à cocaína gestacional (Lubin et al., 2003; Olazabal et al., 2004), indicando que mudanças potenciais na função podem depender da sinalização CRF e CORT. Além disso, os níveis de OT estão diminuídos no hipocampo em ratos virgens e no pós-parto após a exposição crônica à cocaína gestacional (Johns et al., 1997a; Lubin et al., 2001), que pode sugerir como interação com CRF e CORT.

Amígdala Estendida

A amígdala estendida contribui para o processamento das emoções (particularmente medo e ansiedade), refinando a entrada límbica nos sistemas motores (Alheid, 2003; Koob e Volkow, 2010) e pode estar envolvido na integração de informações corticais com a função do eixo HPA. A amígdala extensa consiste no CeA, amígdala medial (MeA), amígdala sublenticular estendida, BNST e porções medial e caudal do NAc (Alheid, 2003). O CeA e o BNST têm conexões recíprocas com o PVN e são uma fonte independente de CRF (Alheid, 2003). A exposição à cocaína resulta em alterações a longo prazo na atividade da CRF nestas regiões (Corominas et al., 2010). O tratamento crônico com cocaína tem efeitos de curto e longo prazo sobre a resposta neuronal ao estresse, aumentando a ativação dependente de CRF na amígdala e o BNST em resposta ao estresse em homens (Kash et al., 2008); no entanto, seus efeitos nas fêmeas são menos claros. A sinalização mediada pelo CRF tem sido implicada na neuroadaptação durante um regime crônico de cocaína e na reintegração da recompensa de cocaína (Corominas et al., 2010). Embora a maioria deste trabalho tenha se concentrado na retirada da cocaína, isso sugere que a exposição crônica altera a sinalização de CRF. Além disso, a liberação condicionada de NE, que pode ser alterada pela exposição à cocaína, no BNST em resposta a estressores pode elevar a ansiedade, o que aumenta o valor de recompensa dos medicamentos por meio de reforçamento negativo (Aston-Jones e Harris, 2004; Koob e Volkow, 2010). No geral, essas linhas de evidência sustentam um papel para esta região como um ponto crítico de convergência entre os circuitos de recompensa e estresse no vício. A cocaína aguda pode aumentar o TO na amígdala (Elliott et al., 2001), enquanto o tratamento crônico com cocaína durante a gravidez reduz a ligação do receptor OT no NLET e amígdala no início do pós-parto (Johns et al., 2004; Jarrett e outros, 2006).

Interrupções na atividade prolongada da amígdala podem ter grandes efeitos prejudiciais na MB. A ativação das regiões da amígdala e do BNST pode levar a decréscimos em MB (Rasia-Filho et al., 2000; Walker et al., 2003; Bosch et al., 2005). Em particular, a ativação do MeA pode inibir as mães de se aproximarem dos filhotes. Além disso, as represas de camundongos caracterizadas por negligência materna têm maior expressão de c-FOS no MeA e CeA em comparação com as mães controle (Numan, 2007; Gammie et al., 2008a). O MeA e a amígdala cortical (CeA) são ativados pela exposição aos filhotes durante a primeira semana pós-parto, mas não pela exposição aos filhotes (Fleming et al., 1994a; Fleming e Walsh, 1994b; Stack et al., 2002). A amígdala basolateral (BLA) não é ativada até o PPD3 e responde a estímulos no PPD10, consistente com seu papel na aprendizagem de pistas (Pego et al., 2008). OT no AMY é importante para regular ansiedade e comportamento agressivo materno, e é aumentado após a exposição crônica à cocaína (Bosch et al., 2005; McMurray et al., 2008). Dadas as complexas mudanças que ocorrem na amígdala estendida durante o pós-parto, é provável que o uso anterior de drogas possa interromper o curso normal da plasticidade funcional.

A interação de circuitos de estresse e recompensa

Importante, estresse altera o circuito de recompensa. Embora a ênfase do estresse na função dos circuitos de recompensa tenha se concentrado na sinalização de CRF na amígdala ampliada, a ativação do GC também é importante. O estresse crônico aumenta a sinalização glutamatérgica e a função sináptica na concha de NAc e a ATV semelhante à observada após a exposição ao psicoestimulante (Meshul et al., 1998; Campioni et al., 2009; Lodge e Grace, 2005). As alterações induzidas pela cocaína na atividade da ATV e na liberação do NAc DA dependem do CRF e do CORT (Cleck et al., 2008; Kash et al., 2008). Os GCs podem modular a sensibilidade ao DA em neurônios NAc, especialmente em ratos lactantes (Der-Avakian e outros, 2006; Byrnes et al., 2007). O papel dos GCs na sensibilização do NAc para psicoestimulantes pode ser especialmente importante, dada a grande quantidade de GC circulante durante a gravidez e lactação (Byrnes et al., 2007). O fator de transcrição CREB foi implicado em mudanças persistentes no cérebro após a exposição a drogas de vício ou eventos ambientais estressantes, e é expresso em todo o circuito de recompensa (Briand e Blendy, 2010). Níveis aumentados de CREB fosforilada podem ser um mecanismo importante nos efeitos agudos e crônicos da administração e sensibilização de cocaína (Briand e Blendy, 2010), e no restabelecimento das respostas condicionadas à cocaína induzidas pelo estresse (Kreibich e Blendy, 2004). Rompimento de CREB Esta função pode levar a uma maior sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína, mas interrompe a potencialização do comportamento relacionado com a droga após episódios de stress (Dinieri et al., 2009), enquanto CREB a superexpressão pode atenuar os efeitos locomotores da cocaína (Kreibich et al., 2009; Briand e Blendy, 2010). A interrupção da sinalização através do receptor de CRF 1 pode bloquear o aumento induzido pelo estresse de respostas condicionadas à cocaína, bem como aumentos induzidos pelo estresse na CREB fosforilada (Kreibich et al., 2009). Tomados em conjunto, estes dados sugerem que as alterações induzidas pela cocaína na sinalização de estresse podem interagir sinergicamente com mudanças nos circuitos de recompensa para afetar a resposta materna.

Finalmente, é importante observar a proposta de que a manutenção dos processos alostáticos requer a sinalização coordenada entre o hipocampo, a amígdala e o CPF (McEwen e Gianaros, 2011). Uma vez que é claro que essas regiões são importantes para a reação ao estresse e início e manutenção da MB, e são afetadas negativamente pela exposição à cocaína, elas destacam regiões que merecem mais pesquisas em modelos parentais expostos a drogas.

Parenting Cues como Stressful Cues in Addiction

Como analisamos aqui, os circuitos neurais dos sistemas de recompensa e estresse contribuem para o início do uso de substâncias, bem como para o uso continuado e a dependência subsequente. Muitas das principais estruturas neurais dentro desses circuitos também são aquelas que são observadas em estudos de parentalidade, sugerindo que esses circuitos neurais sobrepostos se apresentam como mecanismos pelos quais drogas de abuso podem modular o comportamento parental. Esses achados relacionados ao modelo apresentado na introdução desta revisão são apresentados na Figura 6. O componente final do nosso modelo postula que, na situação viciada, os estímulos infantis são mais estressantes do que recompensadores, e que níveis elevados de estresse aumentam o desejo por substâncias de abuso que, através da experiência passada, foram associadas ao alívio do afeto negativo. Portanto, o ato de cuidar de um bebê pode promover comportamentos de busca de drogas no uso atual de mães, bem como desencadear recaídas em mães abstinentes.

FIGURA 6

Figura 6. Papel das alterações cerebrais na relação entre o uso de drogas e a parentalidade. O uso de drogas é conhecido por causar uma série de alterações cerebrais (caixas de cerceta e setas). Essas alterações podem influenciar umas às outras (setas vermelhas de ponta dupla), amplificando ou diminuindo as alterações, dependendo do contexto comportamental e biológico. É importante ressaltar que essas mudanças demonstraram, de forma independente, que contribuem para os comportamentos de cuidado parental e, quando perturbadas pelo uso de drogas, resultam em sensibilidade reduzida ao valor recompensador dos bebês e ao aumento do estresse. A resposta ao estresse pode ser suficiente para desencadear o desejo por drogas, levando ao uso continuado de drogas e à recaída em mães abstinentes. Além disso, a busca por drogas para reduzir o estresse também pode perpetuar o ciclo de negligência.

Em um nível neurobiológico, a relação entre parentalidade, vício e estresse está em sua infância. No entanto, o uso de substâncias tem sido bem associado à sintomatologia relacionada ao estresse (Sinha, 2001), e no início do estresse tem sido destacado como modulando o comportamento dos pais (Webster-Stratton, 1990). Acredita-se que os níveis crescentes de estresse na paternidade estejam relacionados a recursos insuficientes (por exemplo, renda, estabilidade emocional) para gerenciar as demandas de cuidar de uma criança, e isso é aumentado em mães dependentes, que relatam níveis mais altos de estresse do que não substância usando mães (Kelley, 1998). Estes dados sugerem que mães dependentes podem exibir uma mudança mal-adaptativa no controle alostático do estresse durante o período pós-parto. Pesquisas adicionais evidenciaram o estresse parental como um importante mediador para os fatores de risco maternos e seu impacto no comportamento dos pais (Suchman e Luthar, 2001). Esses estudos iniciais apóiam a noção de parentalidade como um estressor, e agora vamos considerar a relação entre estresse e desejo, que é parte integrante de nosso modelo.

Evidências acumuladas mostraram que os indivíduos com desejo mais intenso quando expostos ao estresse têm maior probabilidade de recaída, e que o uso de drogas proporciona um meio de regulação do estresse, ainda que mal-adaptativo e auto-perpetuante (Sinha e Li, 2007). Nestes estudos, os participantes são expostos a um estressor interpessoal e as alterações na resposta hemodinâmica são então comparadas à exposição a uma condição neutra não estressora. Em indivíduos não usuários de substâncias, a exposição ao estresse mostrou aumentar a resposta hemodinâmica nas regiões frontais (1), incluindo a CPFm direita e ACC ventral; e (2) regiões límbicas e mesencefálicas, incluindo o cingulado posterior, o estriado esquerdo, o tálamo, o caudado e o putâmen bilaterais e as regiões do hipocampo esquerdo e para-hipocampal (Sinha et al., 2004). Trabalhos adicionais do mesmo grupo de investigação (Sinha et al., 2005) demonstraram que, embora algumas alterações na resposta hemodinâmica sejam comuns em indivíduos normais e dependentes de cocaína, os controles saudáveis ​​mostram atividade aumentada no CCA, ao passo que os participantes dependentes de cocaína têm uma diminuição na atividade nessa mesma região que se estende para o LTA. córtex frontal. Os autores interpretam essa diferença no funcionamento do ACC em relação às diferenças na regulação emocional e no controle cognitivo entre os dois grupos e a relação dessas funções com os comportamentos aditivos. Replicando sua descoberta anterior, a exposição ao estresse aumentou a atividade nas regiões hipocampal e para-hipocampal em controles saudáveis, mas esta resposta estava ausente em participantes dependentes de cocaína, que mostraram uma resposta aumentada na região dorsal do estriado e caudado bilateral. A atividade nesta última região correlacionou-se positivamente com os escores de craving de autorrelato, consistentes com o papel dessa estrutura no vício. O aumento da atividade no CPF dorsolateral direito, assim como no sulco temporal posterior insular e superior esquerdo, também se correlacionou com o aumento dos escores no auto-relato de fissura e sofrimento em participantes dependentes de cocaína. As implicações desses achados são que, enquanto a dependência modula a resposta ao estresse, essa modulação da atividade se correlaciona com os autorrelatos do craving da droga, sugerindo um vínculo putativo entre craving, stress e vício. Isso é ainda mais enfatizado ao se descobrir que o aumento da atividade em regiões incluindo o PFC medial, após a indução do estresse, prediz o tempo de recaída, correlacionando com a quantidade de uso de drogas em cada ocasião, bem como o número de dias que o uso da droga ocorreu após a recaída (Sinha e Li, 2007). Uma riqueza de literatura, grande demais para detalhar aqui, começou a descobrir os mecanismos moleculares e os padrões de ativação cerebral de comportamentos similares de recaída induzidos por estresse em modelos animais. Importante para nossas hipóteses são dados que sugerem que DA e CRF são moléculas sinalizadoras críticas na VTA, amígdala estendida e PFC (Erb, 2010; Van den Oever e outros, 2010; Sábio e Morales, 2010), além de estar associado a alterações na carga alostática.

Encontrar tanto que a exposição ao estresse resulta em respostas cerebrais que podem diferenciar indivíduos dependentes de indivíduos não viciados e que a atividade neural se correlaciona com o desejo e a recaída indicam a importância da vulnerabilidade ao estresse na manutenção do vício. Especificamente, esses estudos indicam que a exposição ao estresse aumenta o desejo que resulta em comportamento de busca de drogas e recaída. Colocando esses resultados na presente revisão, propomos que os estímulos parentais provocarão reatividade semelhante à tensão (por exemplo, Kelley, 1998) que poderia induzir comportamentos de busca de drogas na mãe viciada, provavelmente contribuindo para o comportamento negligente que é tão altamente correlacionado com a dependência de drogas nas mães (por exemplo, Dinheiro e Wilke, 2003). É o objetivo de nossos estudos pré-clínicos e humanos em curso explorar isso empiricamente.

Conclusão

Na revisão apresentada aqui, identificamos a contribuição das vias de recompensa e estresse para os circuitos neurais da parentalidade, ressaltando a modulação dessas vias pelo vício. Nós descrevemos o vício como a desregulação dos sistemas de recompensa e estresse, os mesmos sistemas que são adaptados para a criação dos filhos para aumentar a saliência de sinais infantis. Propomos que, na situação de dependência, os estímulos parentais não são tão recompensadores quanto seriam normalmente e poderiam ser estressantes, o que, com uma provável desregulação dos mecanismos de adaptação ao estresse, pode levar ao aumento da procura de medicamentos e ao comportamento negligente dos pais. Enquanto nos concentramos mais especificamente na dependência de cocaína, os princípios deste modelo provavelmente serão válidos para outros processos de dependência, devido aos papéis comuns dos sistemas de estresse e recompensa na iniciação e manutenção do uso de substâncias. Além disso, reconhecer as relações precoces entre mãe e filho como fonte de estresse será importante quando se considerar abordagens terapêuticas apropriadas para a prevenção, bem como para o tratamento do abuso materno de substâncias (por exemplo, Pajulo et al., 2006; Suchman et al., 2008). Isso é enfatizado por altas taxas de recaída no pós-parto precoce de mães que se abstêm de substâncias de abuso durante a gravidez, apoiando a noção de que o período pós-parto se apresenta como um momento específico de vulnerabilidade ao estresse em mães recentes. De fato, a discussão aqui apresentada sugere que as abordagens terapêuticas que visam a regulação do estresse podem ser importantes para a capacidade de progenitorar, manter a abstinência no vício e diminuir a incidência de abuso infantil e negligência. Alvos neurobiológicos em potencial poderiam incluir CRF e OT, já que eles demonstraram ser os principais sistemas de sinalização para estresse, dependência e parentalidade.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores foram apoiados pelo Prêmio Número P01DA022446 (Josephine M. Johns) do Instituto Nacional sobre Drug Abuse. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas ou dos Institutos Nacionais de Saúde.

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Palavras-chave: vício, recompensa, estresse, parentalidade, pré-clínico, humano

Citação: Rutherford HJV, Williams SK, Moy S, Mayes LC e Johns JM (2011) Rompimento dos circuitos parentais maternos pelo processo aditivo: a religação dos sistemas de recompensa e estresse. Frente. Psiquiatria 2: 37 doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00037

Recebido: 22 February 2011; Paper pendente publicado: 06 April 2011;
Aceito: 09 June 2011; Publicado online: 06 July 2011.

Editado por:

Rina EidenUniversidade de Buffalo, EUA

Revisados ​​pela:

Sue CarterUniversidade de Illinois em Chicago, EUA
Kelly Lambert, Randolph-Macon College, EUA

Direitos autorais: © 2011 Rutherford, Williams, Moy, Mayes e Johns. Este é um artigo de acesso aberto sujeito a uma licença não exclusiva entre os autores e a Frontiers Media SA, que permite o uso, distribuição e reprodução em outros fóruns, desde que os autores originais e a fonte sejam creditados e outras condições da Frontiers sejam cumpridas.

* Correspondência: Helena JV Rutherford, Centro de Estudos Infantis de Yale, Universidade de Yale, 230 South Frontage Road, New Haven, CT 06520, EUA. o email: [email protected]; Sarah K. Williams, Departamento de Psiquiatria, Universidade da Carolina do Norte-Chapel Hill, 436 Taylor Hall, CB # 7096, Chapel Hill, NC 27599, EUA. o email: [email protected]