Regulação dopaminérgica da escolha social em uma espécie de roedor monogâmico (2009)

Estudo Completo: Regulação da Escolha Social da Dopamina em uma Espécie de Roedor Monogâmica

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Sumário

Há uma crescente apreciação de que a tomada de decisão social em humanos é fortemente influenciada pelo processamento hedônico e emocional. O campo da neuroeconomia social mostrou que os sistemas neurais importantes para a recompensa estão associados à escolha social e preferências sociais em humanos. Aqui, mostramos que a neurobiologia das preferências sociais em uma espécie monogâmica de roedores, a ratazana da pradaria, também é regulada por sistemas neurais envolvidos em recompensa e processamento emocional. Especificamente, descrevemos como a transmissão da dopamina mesolímbica medeia diferencialmente a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos nesta espécie. Assim, o processamento de recompensas exerce tremenda regulação sobre os comportamentos de escolha social que servem de base para uma organização social bastante complexa. Concluímos que as pradarias são um excelente sistema modelo para a neurociência da escolha social e que a tomada de decisão social complexa pode ser explicada de forma robusta por recompensa e processamento hedônico.

Palavras-chave: nucleus accumbens, ratazana da pradaria, monogamia, apego social, vínculo par, tomada de decisão social, neuroeconomia social

Introdução

Nos contextos sociais, a tomada de decisão é significativamente influenciada pela preocupação positiva ou negativa com o bem-estar dos outros (Fehr e Camerer, 2007). Os seres humanos exibem fortes preferências sociais que são reveladas através do comportamento de escolha, no qual as pessoas se comportam de maneira altruísta, agem com um forte senso de justiça e têm tremendas capacidades de confiança (Krueger et al., 2007; Sanfey, 2007; Tankersley et al. 2007; Zak et al. 2004). De fato, a tomada de decisão social em humanos é tão complexa que pode parecer ser o resultado da cognição social que é exclusiva de nossa espécie (Skuse e Gallagher, 2009). No entanto, do ponto de vista evolucionário, comportamentos pró-sociais como cooperação e confiança são apenas ostensivamente irracionais ou altruístas (Rilling et al., 2002; Sanfey, 2007). Tais comportamentos são o resultado de processos seletivos que favoreceram a reciprocidade entre grupos sociais próximos, nos quais era adaptável para indivíduos gastar quantidades relativamente pequenas de energia para ajudar membros não relacionados do grupo a fim de receber benefícios relativamente grandes da organização social resultante ( Pfeiffer et al. 2005; Rutte e Taborsky, 2007; Trivers, 1971). Dessa perspectiva, podemos esperar que comportamentos pró-sociais análogos sejam expressos por outras espécies que possam servir como modelos laboratoriais eficazes e, assim, permitir a investigação dos mecanismos neurais do comportamento de escolha social e da tomada de decisão.

Aqui, descrevemos como o uso de um desses sistemas modelo, a ratazana pradaria socialmente monogâmica (Microtus ochrogaster), avançou significativamente nossa compreensão da regulação neural do comportamento de escolha social (Carter et al., 1995; Dewsbury, 1987; Getz e Carter, 1996; Jovem e Wang 2004). Primeiro, fornecemos uma breve visão geral do comportamento da ratazana-das-pradarias e sugerimos que a organização social complexa dessa espécie pode ser amplamente alcançada por dois comportamentos de “escolha”: a preferência inicial de um parceiro familiar e a decisão de evitar ou rejeitar agressivamente novos parceiros potencialmente ( Carter e Getz, 1993; Getz e Hofmann, 1986; Insel e Jovem, 2001). Destacamos dados de vários estudos recentes que descrevem a regulação do comportamento social da ratazana-da-pradaria pela transmissão neural importante para o processamento de emoções e recompensas, sinalização da dopamina (DA) dentro do núcleo accumbens (NAc) (Aragona e Wang, 2007; Aragona et al. 2003, 2006). Finalmente, comparamos esses achados com estudos que examinaram a regulação neural da tomada de decisão social em humanos (Fisher et al., 2005; Kosfeld et al. 2005; Rilling et al. 2002). Essas comparações revelam semelhanças notáveis ​​entre a neurociência dos comportamentos de escolha social entre humanos e ratos-da-pradaria, sugerindo que as pradarias são um excelente sistema modelo para o estudo da tomada de decisão social. Além disso, o fato de que uma extensão bastante grande da organização social das pradarias pode ser largamente explicada por comportamentos de escolha bastante simples regulados pelo processamento emocional podem ter implicações muito interessantes para o estudo da neuroeconomia social (Cacioppo et al., 2000; Lee, 2008).

O modelo de ratazana da pradaria

As ratazanas da pradaria são pequenos roedores (∼40 g) (Figura (Figure1A) 1A) distribuído principalmente nas pradarias dos Estados Unidos centrais (Cushing et al., 2001; Corredor, 1981; Hoffmann e Koeppl, 1985). Estes roedores estão entre a minoria de espécies de mamíferos (3-5%) que mostram uma organização social monogâmica (Dewsbury, 1987). A base desta organização social é o 'par de vínculo', que é definido como a relação estável entre membros de um par de criadores que compartilham o território comum e os deveres parentais (Aragona e Wang, 2004). Esta espécie foi inicialmente identificada como monogâmica por estudos de campo que mostraram que pares macho-fêmea viajam juntos (Getz et al., 1981), compartilhe um ninho com uma ou mais ninhadas de filhotes (Getz e Hofmann, 1986), e repelir agressivamente intrusos não relacionados de seu território (Getz, 1978). Além disso, ratazanas macho da pradaria mostram altos níveis de cuidados parentais (Getz e Carter, 1996; Thomas e Birney, 1979) e tem sido sugerido que ambos os pais são necessários para a sobrevivência dos filhotes, que selecionou para ligações de pares altamente duradouros (Emlen e Oring, 1977; Kleiman, 1977; McGuire et al. 1993; Wang e Novak, 1992). De fato, o par de títulos é tão estável que um membro sobrevivente do par não aceitará um novo mate, mesmo se o outro membro do título estiver perdido (Getz e Carter, 1996; Thomas e Wolff, 2004). Isso representa um forte exemplo de comportamento que não é do interesse próprio do animal e, portanto, está em conflito com os modelos econômicos clássicos de tomada de decisão racional.

Figura 1 

O modelo de ratazana da pradaria. (UMA) Foto de uma ratazana de pradaria do macho adulto. (B) Desenho animado do aparelho de preferência de parceiros. Cada gaiola é idêntica e a comida e a água estão disponíveis ad libitum durante o teste 3-h. (C) Machos de pradaria machos emparelhados com um estrogênio-aprontado ...

É importante ressaltar que os comportamentos monogâmicos observados na natureza também são expressos de forma confiável sob condições de laboratório (Carter e Getz, 1993; Carter et al. 1995). Por exemplo, os ratos da pradaria preferencialmente acasalam com um parceiro familiar versus um romance coespecífico (Dewsbury, 1975, 1987; Gray e Dewsbury, 1973). Após o acasalamento, os ratazanas permanecem juntos durante a gestação (McGuire e Novak, 1984; Thomas e Birney, 1979) e isso facilita uma gravidez bem sucedida (McGuire et al., 1992). Tal como no seu ambiente natural, os machos da pradaria mostram níveis muito elevados de cuidados parentais no laboratório (Oliveras e Novak, 1986). Mais importante ainda, a ligação de pares pode ser avaliada com segurança em laboratório, medindo as preferências sociais inferidas a partir de comportamentos de escolha associados à formação e manutenção da ligação do par (Williams et al., 1992; Winslow et al. 1993; Jovem e Wang 2004).

Testes laboratoriais de formação e manutenção de ligações em pares

Esta revisão enfocará dados coletados de indivíduos do sexo masculino (Aragona e Wang, 2007; Aragona et al. 2003, 2006). No entanto, tem havido um trabalho extenso realizado em fêmeas de ratos-do-campo (Cho et al., 1999; Fowler et al. 2002; Insel e Hulihan, 1995; Williams et al. 1992; Witt et al. 1991) e será anotado quando os dados foram coletados usando indivíduos do sexo feminino. Um primeiro passo necessário na formação de um par de pares é que os machos devem preferir seu parceiro familiar em relação a novos parceiros, o que é muito incomum para machos na maioria das espécies de mamíferos, pois eles preferem acasalar com novas fêmeas (Fiorino et al. 1997). No entanto, os machos da pradaria preferem acasalar com uma fêmea familiar (Dewsbury, 1987) e a apresentação de novas fêmeas não induz a cópula em proles de pradaria machos sexualmente saciados (Gray e Dewsbury, 1973).

Além de escolher se acasalar com uma fêmea familiar, a união de pares também exige que os homens escolham coabitar com seus parceiros familiares. Isso é determinado em laboratório por um simples teste de escolha social chamado de 'teste de preferência do parceiro' (Williams et al., 1992). Para este teste, um sujeito é colocado em um aparelho de três câmaras e está livre para se movimentar em torno das câmaras (Figura (Figure1B) .1B). O companheiro familiar (parceiro) e uma fêmea desconhecida (estranho) servem como animais de estímulo que são amarrados em gaiolas separadas. (Figure1B) .1B). Os indivíduos inicialmente exploram o aparato e interagem com ambos os animais de estímulo e, em seguida, deitam ao lado do parceiro ou do estranho (Williams et al., 1992; Winslow et al. 1993). Se os indivíduos passam muito mais tempo em contato lado a lado com os parceiros em relação a estranhos (avaliados por tentão o grupo é dito para mostrar uma preferência de parceiro (Aragona e Wang, 2004; Curtis e Wang, 2005; Liu et al. 2001).

Muitos estudos demonstraram que os machos da pradaria emparelhados com uma fêmea preparada com estrogénio para 24 h de acasalar mostram de forma confiável as preferências dos parceiros (Aragona et al., 2003; Lim e Young, 2004; Liu et al. 2001) (Figura (Figure1C) .1C). No entanto, se os indivíduos do sexo masculino coabitam com as mulheres por apenas 6 h sem acasalamento, os participantes mostram contato não seletivo lado-a-lado e, portanto, não mostram as preferências dos parceiros (Aragona e Wang, 2007; Curtis e Wang, 2005; Liu et al. 2001) (Figura (Figure1D) .1D). Assim, utilizamos o '24 Um paradigma de acasalamento para induzir confiavelmente as preferências dos parceiros nas condições de controle e examinar se as manipulações farmacológicas podem prevenir a formação de vínculo de pares induzidos pelo acasalamento. Além disso, usamos o paradigma '6-h cohabitation' para examinar se manipulações farmacológicas podem induzir preferências de parceiros na ausência de acasalamento (Wang e Aragona, 2004; Jovem e Wang 2004).

Enquanto uma preferência de parceiro é necessária para um par bond, não é suficiente para sua manutenção de longo prazo. Pares de homens ligados também optam por rejeitar agressivamente novos parceiros (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al. 2007). Isto é referido como "agressão seletiva" e é estudado em laboratório usando um teste intruso-residente no qual o sujeito é exposto a novos coespecíficos e comportamento agressivo é quantificado (Wang et al., 1997; Winslow et al. 1993). Enquanto 24 h de acasalamento aumenta a agressão seletiva (Wang et al., 1997; Winslow et al. 1993), o comportamento agressivo aumenta muito mais em relação aos intrusos do sexo masculino (em comparação com as novas fêmeas) e os indivíduos do sexo masculino não perseguem ou picam os intrusos do sexo feminino após 24 h de acasalamento (Wang et al., 1997). Por outro lado, após uma coabitação prolongada (2 semanas) em que as fêmeas engravidam, os machos tornam-se extremamente agressivos em relação às novas fêmeas (mostrando altos níveis de perseguição e mordida) (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al. 2007) e essa decisão de rejeitar agressivamente novos parceiros é fundamental para a manutenção estável da ligação de pares.

Nesta revisão, consideraremos até que ponto a organização social monogâmica de ratos-do-mato pode ser explicada por (1) a escolha inicial para se reproduzir com uma única fêmea, a 'preferência do parceiro' e (2) a escolha subsequente de rejeitar potenciais novos companheiros, agressão seletiva. Ter esses índices laboratoriais bem estabelecidos permite um exame detalhado da neurobiologia subjacente a esses comportamentos. Como a união de pares envolve uma miríade de processos cognitivos e psicológicos, não é surpreendente que uma ampla gama de sistemas neurais seja importante para sua regulação, incluindo: a ocitocina (Bales et al., 2007; Bamshad et al. 1993; Insel e Shapiro, 1992; Liu e Wang, 2003; Witt et al. 1990vasopressina (Bamshad et al., 1994; Rede e Jovem, 2005; Lim et al. 2004b; Liu et al. 2001; Winslow et al. 1993), corticosterona (DeVries et al., 1995, 1996; Lim et al. 2007), estrogênio (Cushing e Wynne-Edwards, 2006), glutamato e GABA (Curtis e Wang, 2005). Essa lista certamente crescerá à medida que mais experimentos forem conduzidos e quase nada se sabe sobre como esses sistemas interagem para regular a união de pares. Assim, uma quantidade extraordinária de trabalho permanece. No entanto, recentemente realizamos uma série de estudos que demonstram o envolvimento significativo da transmissão da DA mesolímbica na formação e manutenção de vínculo em pares em fêmeas de capoeira macho (Aragona e Wang, 2004). 2007; Aragona et al. 2003, 2006).

Nucleus Accumbens Dopamine e Pair Bond Formation

A formação de ligações em pares é uma associação natural formada entre parceiros monogâmicos (Aragona et al., 2006; Wang e Aragona, 2004; Jovem e Wang 2004) e a aprendizagem associativa é significativamente regulada pela transmissão da DA mesolímbica (Di Chiara e Bassareo, 2007; Kelley, 2004; Sensato, 2004). Em particular, a transmissão de DA dentro do NAc é crítica para aspectos importantes do processamento de recompensas (Berridge e Robinson, 2003; Everitt e Robbins, 2005; Roitman et al. 2005, 2008; Salamone e Correa, 2002; Wheeler et al. 2008) que podem estar subjacentes às análises de custo-benefício relacionadas ao comportamento de escolha e à tomada de decisão (Phillips et al., 2007). Portanto, realizamos uma série de estudos que investigaram a regulação da formação de preferências de parceiros por transmissão de DA dentro do NAc (Aragona e Wang, 2007; Aragona et al. 2003, 2006).

Semelhante a outras espécies de roedores (Jansson et al., 1999), NAc da ratazana-da-pradaria é densamente inervado por terminais dopaminérgicos que surgem do mesencéfalo ventral (Figura (Figure2A) 2A) (Aragona et al., 2003; Curtis e Wang, 2005; Gobrogge et al. 2007). Também consistente com estudos realizados em ratos (Becker et al., 2001; Pfaus et al. 1995; Robinson et al. 2002), medidas de microdiálise indicam que o acasalamento aumenta a concentração de DA extracelular dentro do NAc de fêmeas de pradaria (Gingrich et al., 2000) e estudos de extração de tecidos mostram que o acasalamento também aumenta a transmissão de dopamina (como indicado pelo turnover da dopamina) em machos da pradaria (Figura (Figure2B) 2B) (Aragona et al., 2003). Estes estudos sugerem que o acasalamento evoca aumentos modestos na concentração de DA dentro do NAc durante a cópula em capoeiras.

Figura 2 

Regulação da dopamina da formação de ligações em pares. (UMA) Corte coronal mostrando a marcação imunocitoquímica da tirosina-hidroxilase do estriado dorsal e ventral a partir de uma ratazana adulta da pradaria. CP = putamen caudado, NAc = concha NAc nucleus accumbens, OT = olfativa ...

Nós hipotetizamos que os aumentos evocados por acasalamento na transmissão de DA eram necessários para a formação de preferência de parceiro (Aragona et al., 2003). Para testar isso, primeiro examinamos se o bloqueio dos receptores DA dentro do NAc impedia as preferências dos parceiros induzidos pelo acasalamento (Figura (Figure2C) .2C). Consistente com estudos anteriores (Williams et al., 1992; Winslow et al. 1993), animais de controlo que receberam micro-infusões de líquido cefalorraquidiano artificial (LCR) dentro do NAc antes do período de coabitação 24-h (com acasalamento) mostraram preferências robustas de parceiros induzidos por acasalamento (Figura (Figure2C) .2C). No entanto, o bloqueio dos receptores DA com o antagonista não seletivo do receptor DA (haloperidol) antes do período de acasalamento, aboliu a formação de preferência do parceiro induzida pelo acasalamento (Figura (Figure2C) .2C). É importante ressaltar que o bloqueio do receptor DA não alterou a atividade locomotora ou o comportamento de acasalamento, indicando que a transmissão do DA dentro do NAc durante o acasalamento influenciou diretamente a escolha social que foi uma consequência do acasalamento (Aragona et al., 2003).

Em seguida, testamos se a ativação farmacológica dos receptores DA dentro do NAc era suficiente para induzir a formação de preferência do parceiro na ausência de acasalamento (Aragona et al., 2003). Como descrito anteriormente (Williams et al., 1992; Winslow et al. 1993), indivíduos controle que receberam infusões de LCR no NAc antes do período de coabitação 6-h não mostraram preferências de parceiros (Figura (Figure2D) .2D). No entanto, a infusão de dose baixa do agonista DA não-seletivo (apomorfina) induziu uma preferência significativa do parceiro, enquanto que a infusão de altas doses de apomorfina não induziu (Figura (Figure2D) .2D). Estes dados mostram que a ativação farmacológica dos receptores DA dentro do NAc é suficiente para facilitar a escolha de parceiros familiares.

Regulamento de oposição de formação de vínculo em pares pelas vias de sinalização de receptores D1 e D2 no NAc Shell

A facilitação das preferências dos parceiros por doses baixas de apomorfina é indicativa do mecanismo específico do receptor subjacente à regulação da DA deste comportamento. Existem duas famílias de receptores DA: D1-like (receptores D1 e D5) e D2-like (D2, D3 e D4) (Neve et al., 2004). Enquanto a apomorfina se liga tanto aos receptores D1 como aos do tipo D2, ela se liga aos receptores do tipo D2 com uma afinidade muito maior (Missale et al., 1998). Assim, hipotetizamos que a dose baixa de apomorfina preferencialmente ativou os receptores D2- mas não D1-like e, portanto, induziu a formação de preferência de parceiro através de um mecanismo mediado por D2 em pragas masculinas da pradaria (Aragona et al., 2006). Adicionalmente, a falha da dose elevada de apomorfina em induzir preferências de parceiros sugere que a ativação de receptores semelhantes a D1 dentro do NAc na verdade previne a formação de ligações de pares. Estas hipóteses foram avaliadas testando os efeitos de drogas dopaminérgicas específicas de receptores em nossos dois paradigmas estabelecidos para examinar a formação de preferências de parceiros.

Consistente com dados de fêmeas de pradaria (Gingrich et al., 2000; Wang et al. 1999), ativação específica de receptores do tipo D2 dentro da concha NAc (mas não do núcleo NAc) induzida por preferências de parceiros na ausência de acasalamento (Figura (Figure3A) .3UMA). A activação de receptores semelhantes a D1 na camada NAc não só não induziu as preferências dos parceiros, mas também impediu as preferências dos parceiros induzidas pela activação semelhante a D2 (ou seja, quando os agonistas D1 e D2 foram co-administrados) (Figura (Figure3A) .3UMA). É importante ressaltar que a ativação do tipo D1 dentro do shell NAc também bloqueia as preferências de parceiro induzidas pelo acasalamento (Figura (Figure3B) .3B). Juntos, esses dados demonstram que a ativação de receptores do tipo D1 dentro do invólucro do NAc impede a formação de preferências do parceiro.

Figura 3 

Regulagem oposta da formação de ligações de pares por sistemas de sinalização de dopamina do tipo D2 e D1 dentro do shell NAc. (UMA) Activação de receptores do tipo D2 dentro do invólucro NAc por micro-infusão do quinpirole agonista específico do D2 (D2 atrás) induzida por preferências de parceiros ...

Os receptores D1 e similares a D2 têm os efeitos opostos sobre a sinalização de cAMP (Neve et al., 2004). Os receptores tipo D2 ativam proteínas G inibitórias que impedem a conversão de ATP em AMPc pela adenil ciclase (Missale et al., 1998). Por outro lado, a ativação de receptores do tipo D1 ativa proteínas G estimuladoras que aumentam a produção de cAMP e, portanto, a ativação da proteína quinase A (PKA) (Missale et al., 1998). A diminuição da produção de AMPc pode ser estudada pelo bloqueio farmacológico dos sítios de ligação de AMPc na PKA usando um análogo de cAMP (Rp-cAMPS) enquanto o aumento da produção de AMPc é avaliado usando um análogo de cAMP que liga PKA e libera suas subunidades reguladoras (Sp-cAMPS) (Lynch e Taylor, 2005; Self et al. 1998).

Dado que a ativação do tipo D2 dentro do shell NAc medeia a formação de preferência do parceiro, supomos que a atividade reduzida de PKA também facilitaria esse comportamento. Consistente com a regulação D2 da formação de ligações de pares, diminuindo a atividade das preferências de parceiros induzidas por PKA (usando Rp-cAMPS) na ausência de acasalamento (Figura (Figure3C) .3C). Por outro lado, o aumento da ativação de PKA (usando o Sp-cAMPS) não induziu as preferências dos parceiros (Figura (Figure3C) .3C). Como esperado, a atividade diminuída de PKA não alterou a formação de vínculo de par induzida pelo acasalamento (Figura (Figure3D) .3D). No entanto, consistente com a ativação do tipo D1 prevenindo a formação de ligações de pares, o aumento da ativação de PKA impediu a formação de ligações de pares induzida por acasalamento (Figura (Figure3D) .3D). Juntos, estes dados indicam que a formação de ligações de pares é facilitada pela ativação do tipo D2 e subsequente diminuição da atividade da via de sinalização de cAMP. Por outro lado, a ativação do tipo D1 e a subsequente ativação aumentada de PKA impedem a formação de ligações de pares.

Up-Regulation de receptores DA semelhantes a D1 dentro do NAc de Pair Bonded Animals

Há dramáticas alterações comportamentais, na medida em que os machos da pradaria transitam de sexualmente ingênuos para totalmente pareados (Carter et al., 1995). Especificamente, os machos sexualmente ingênuos mostram principalmente comportamentos pró-sociais em relação às novas fêmeas, ao passo que os machos pareados evitam ou atacam as novas fêmeas. Dado o papel significativo da transmissão de DA dentro do NAc na formação de preferência de parceiros, esperávamos que as alterações neste sistema de sinalização de DA estivessem associadas a alterações de comportamento associadas à união de pares (Aragona et al., 2006). Usamos a autorradiografia do receptor para comparar a densidade do receptor DA entre ratos da pradaria machos sexualmente ingênuos e machos que foram pareados com uma fêmea para 2 semanas. Durante essa coabitação prolongada, machos e fêmeas dividiram um ninho e as fêmeas engravidaram (Aragona et al., 2006). Exemplos representativos de ligação ao receptor demonstram claramente que os receptores tipo D1 (Figura (Figure4A) 4A) mas não receptores tipo D2 (Figura (Figure4B) 4B) são substancialmente aumentados dentro do NAc em pares de machos ligados. Dados quantitativos mostram que a ligação ao receptor semelhante a D1 foi significativamente aumentada dentro do NAc em pares de machos ligados em comparação com o de controles pareados por irmãos (Figura (Figure4C) .4C). Um grupo de controlo separado mostrou que o acasalamento por si só não era suficiente para aumentar a ligação ao receptor tipo D1 (Aragona et al., 2006). Assim, animais emparelhados possuem um sistema de sinalização D1 aprimorado dentro do NAc e, como esse sistema é antagônico à formação de preferência de parceiros, nós testamos em seguida se essa reestruturação neural é responsável pela manutenção da união de pares.

Figura 4 

Up-regulation de receptores tipo D1 dentro do NAc de animais emparelhados. (UMA) Exemplos representativos da ligação do receptor semelhante a D1 no estriado dorsal e ventral de machos da pradaria adultos machos sexualmente ingênuos (à esquerda) e pares de machos ligados (emparelhados com ...

Reorganização neural dentro da manutenção do Bond de pares Underlies da NAc

Dado que os pares de animais ligados aumentaram a expressão do receptor tipo D1 dentro do NAc e mostram altos níveis de agressão contra novas fêmeas, nós testamos se esta reestruturação neural estava associada ao aumento da agressão. Especificamente, usamos um teste intruso-residente para determinar se a regulação para cima de receptores tipo D1 dentro do NAc media a rejeição agressiva de parceiros potencialmente novos, isto é, agressão seletiva (Gobrogge et al., 2007; Wang et al. 1997; Winslow et al. 1993). Neste teste, a parceira foi retirada da gaiola e ambas as filiais (Figura (Figure5A) 5A) e agressivo (Figura (Figure5B) 5B) o comportamento do sujeito masculino foi examinado após a introdução de uma fêmea 'intrusa' (Wang et al., 1997; Winslow et al. 1993). Os machos pareados apresentaram níveis significativamente mais altos de comportamento afiliativo em relação a seus parceiros familiares, quando comparados àqueles mostrados por machos sexualmente ingênuos, apresentados com uma fêmea nova (Figura 1). (Figure5C) .5C). Enquanto pares de machos ligados não mostram quase nenhum comportamento afiliativo em relação a novas fêmeas (estranhos) (Figure5C), 5C), o comportamento de afiliação é retornado aos níveis expressos por indivíduos sexualmente ingênuos se D2 ou receptores tipo D1 forem bloqueados dentro do NAc (Figura (Figure55B).

Figura 5 

Regulação da dopamina na manutenção da união de pares, como indicado pela agressão seletiva para novas fêmeas. (UMA) Foto de parceiros ligados em pares envolvidos em comportamento afiliativo (geralmente contato amontoado ou lado a lado). (B) Par, ligado, macho, (right), mostrando, agressivo ...

Nenhum macho sexualmente ingênuo, apresentado com uma fêmea nova nem com pares de machos vinculados, apresentou um comportamento agressivo (Figura 1). (Figure5D) .5D). Entretanto, os machos pareados foram extremamente agressivos quando apresentados a novas fêmeas (estranhos), mostrando um aumento significativo no número de ataques (Figura 1). (Figure5D) .5D). O comportamento agressivo foi abolido pelo bloqueio dos receptores tipo D1 (mas não do tipo D2) dentro do NAc (Figura (Figure5D) .5D). Estes dados mostram que a regulação para cima dos receptores do tipo D1 descritos acima (Figure4) 4) media a agressão seletiva. Assim, a plasticidade dentro do sistema DA mesolimbico é subjacente à decisão de rejeitar potencialmente novos parceiros e, assim, manter a ligação inicial do par.

Resumo da regulação da dopamina sobre a formação e manutenção de vínculos pareados

A regulação mesolímbica da ligação de pares pode ter implicações nos processos cognitivos e psicológicos associados à escolha social e à tomada de decisão. A transmissão de DA que medeia a formação de preferência de parceiro ocorre especificamente dentro da porção rostral da concha de NAc (Aragona et al., 2006) (Figura (Figure6A) .6UMA). Esta sub-região é fundamental para o processamento de afeto positivo e aspectos não condicionados da aprendizagem associativa (Di Chiara e Bassareo, 2007; Ikemoto, 2007; Pecina et al. 2006). Assim, a transmissão de DA dentro do shell NAc pode regular a formação de preferência do parceiro por meio de processamento de recompensa aprimorado ou motivação de incentivo (Berridge, 2007; Di Chiara e Bassareo, 2007). Além disso, a transmissão de DA dentro da camada NAc também é importante para as ligações mãe-descendentes, o que é uma ligação social inerentemente compensadora (Champagne et al., 2004; Li e Fleming, 2003; Numan et al. 2005). Juntos, esses dados sugerem que o processamento de recompensas é um componente crítico da formação de preferências de parceiros em capoeiras de pradarias.

Figura 6 

Regulação diferencial de formação de ligações de pares e manutenção por transmissão de dopamina dentro do NAc. (UMA) Desenhos animados baseados em (Arbuthnott e Wickens, 2007) mostrando a porção da concha de NAc onde as manipulações de DA efetuam a formação de ligações de pares. (B) Diagrama ...

Dentro do shell NAc, a regulação DA da formação de preferência de parceiros é altamente específica. A liberação de DA induzida por cruzamento ativa seletivamente os receptores do tipo D2 e diminui a sinalização de cAMP para promover a formação de ligações de pares (Figura (Figure6B) .6B). Por outro lado, a ativação de receptores tipo D1 e o aumento da ativação da sinalização de cAMP impedem a formação de ligações de pares (Figura (Figure6C) .6C). Estes dados indicam que, em circunstâncias naturais, a transmissão de DA não é uniformemente aumentada, pois está sob condições de laboratório (Schultz, 2002). Em vez disso, os estudos de ligação em pares sugerem que as interações sociais da ratazana resultam em aumentos modestos na concentração extracelular de DA que ativam seletivamente os receptores do tipo D2 de alta afinidade enquanto não ativam os receptores do tipo D1 de baixa afinidade (Richfield et al. 1989). No entanto, será necessário que estudos futuros testem isso medindo a transmissão de DA em tempo real (Aragona et al., 2008; Day et al. 2007; Phillips et al. 2003) durante as interações sociais da ratazana-da-pradaria para determinar se in vivo A transmissão da DA é consistente com a farmacologia comportamental descrita nesta revisão.

Comparado ao seu estado basal (Figura (Figure6D), 6D), pares de machos ligados mostram um aumento robusto na expressão de superfície de receptores tipo D1 dentro do NAc (Figura (Figure6E) .6E) Nós sugerimos que isso pode ser um aumento compensatório após a falta de ativação do receptor tipo D1 durante as interações sociais que promovem a formação de ligações em pares (Aragona et al., 2006). Como pares de machos ligados mostram uma regulação positiva em receptores semelhantes a D1 dentro do NAc e a ativação desses receptores previne a formação de ligações em pares, sugerimos que quando um par de machos em seu ambiente natural encontra uma nova fêmea, DA é liberado em muito alta concentração (Robinson et al., 2002) suficiente para activar receptores do tipo D1 de baixa afinidade (Richfield et al., 1989), especialmente porque parece haver um maior número de receptores antagonistas do tipo D1 em pares de vespas. Isso promove a rejeição agressiva de novos parceiros e, portanto, representa um mecanismo elegante para a manutenção do par inicial. Tomados em conjunto, estes dados demonstram que a transmissão de DA com o NAc medeia diferencialmente a formação de preferência de parceiro inicial e a subsequente rejeição de potenciais parceiros novos. Isto é conseguido, pelo menos em parte, pela neuroplasticidade (regulação positiva dos receptores do tipo D1) dentro deste sistema de sinalização mesolímbico DA. Isto representa um exemplo poderoso em que uma organização social monogâmica complexa pode ser significativamente explicada por dois comportamentos de escolha bastante diretos que são ambos mediados por processamento emocional / recompensa por sinalização mesolímbica de DA.

Interações entre dopamina e ocitocina e formação de preferências de parceiros

Apesar do papel crítico do DA na ligação de pares, o DA interage com múltiplos sistemas de neuropeptídeos na sua regulação deste comportamento (Lim et al., 2004b, 2007; Jovem e Wang 2004). Em particular, as interacções DA com os receptores de ocitocina no NAc são essenciais para a formação de ligações de pares (Liu e Wang, 2003). A ativação de receptores tipo D2 dentro do NAc facilita a formação de preferência de parceiro na ausência de acasalamento, no entanto, o bloqueio de receptores de oxitocina dentro desta região (por co-infusão de um antagonista do receptor de oxitocina e um agonista do receptor tipo D2) impede preferências induzidas pelo parceiro por ativação D2 (Liu e Wang, 2003). Além disso, a facilitação da formação de preferências de parceiros por ativação de receptores de ocitocina não é eficaz se os receptores do tipo D2 estiverem bloqueados (Liu e Wang, 2003). É importante ressaltar que este estudo foi realizado em fêmeas de capoeira de pradaria (Liu e Wang, 2003), entretanto, também mostramos que os receptores de ocitocina dentro do NAc são críticos para a formação de preferências de parceiros em machos (M. Smeltzer e Z. Wang, observações não publicadas). Embora o mecanismo das interações DA-ocitocina seja desconhecido, lesões seletivas de terminais dopaminérgicos em pragas de pradaria não reduziram a expressão do receptor de ocitocina dentro do NAc (Lim et al., 2004a). Isso indica que os receptores de ocitocina nessa região são pós-sinápticos. Além disso, como a oxitocina e os receptores do tipo D2 são acoplados a moléculas de sinalização da proteína G inibitórias (Burns et al., 2001), a ativação de ambos os tipos de receptores pode facilitar a formação de preferência do parceiro pela inibição das vias de sinalização do AMPc (Aragona e Wang, 2007). Embora os dados existentes sugiram que a formação da ligação de pares seja mediada pela co-ativação tanto da ocitocina quanto dos receptores DA do tipo D2 (Gingrich et al., 2000; Liu e Wang, 2003; Young et al. 2001), é possível que eles representem sistemas paralelos que coexistem dentro do NAc. Futuros estudos são necessários para entender se os sistemas receptores DA e da ocitocina interagem diretamente e, em caso afirmativo, determinar se essas interações ocorrem nas mesmas células ou conectadas. Ainda assim, estudos adicionais são necessários para entender as interações DA com os sistemas de sinalização críticos para a união de pares, mas localizados fora do NAc (como a vasopressina no interior do pálio ventral; Lim et al., 2004b).

Comparação entre o Regulamento Neural da Recompensa Social em Prairie Voles e Humanos

Curiosamente, a regulação neural da escolha do parceiro em humanos também envolve sistemas de sinalização DA (Fisher et al., 2005) Especificamente, a apresentação de uma foto do parceiro aumenta a ativação dos circuitos dopaminérgicos de maneira semelhante à causada pela recompensa monetária (Aron et al., 2005; Zald et al. 2004). Assim, a escolha do parceiro em humanos pode envolver processos motivacionais ou recompensadores primários (Fisher et al., 2005) que são consistentes com os observados em capoeiras. Como tal, a base neural das preferências dos parceiros em ratos-do-campo representa um excelente modelo para esses aspectos da escolha do parceiro em humanos. Além disso, esses achados sugerem que a compreensão da neurobiologia do processamento de recompensa é fundamental para a compreensão da neurobiologia da escolha social e da tomada de decisão (Loewenstein et al., 2008; Sanfey, 2007; Zak, 2004). De fato, tem sido sugerido que comportamentos pró-sociais podem ser alcançados pela ativação de circuitos de recompensa que promovem o comportamento cooperativo, em parte, facilitando emoções positivas (Harbaugh et al., 2007), incluindo sentimentos de confiança (Rilling et al., 2002).

A confiança é um componente essencial da organização social humana e estudos recentes têm mostrado que um neuropeptídeo crítico para a regulação de pares de pares na ocitocina, é crítico para o comportamento de confiança em humanos (Zak et al., 2004) O envolvimento da oxitocina no comportamento de confiança foi examinado por meio de um jogo de confiança, no qual um jogador atua como um 'investidor' que deve escolher se dá ou não dinheiro a um segundo jogador. Se o 'investidor' dá dinheiro ao segundo jogador, a quantidade de dinheiro no jogo é aumentada e o 'investidor' espera que (durante a vez do segundo jogador) o segundo jogador retribua, devolvendo ao investidor mais dinheiro do que originalmente investido (Kosfeld et al., 2005). Este é um jogo de teste, então não há nada que impeça o segundo jogador de simplesmente manter todo o dinheiro. Assim, há um custo significativo para o primeiro jogador confiar que o segundo jogador irá retribuir. Curiosamente, a administração intra-nasal de ocitocina aumentou a capacidade do 'investidor' de superar o risco associado à confiança e aumentou a quantidade de dinheiro que o 'investidor' dá ao segundo jogador (Kosfeld et al., 2005). Portanto, a ocitocina parece desempenhar um papel crítico no comportamento pró-social tanto em seres humanos quanto em ratos da pradaria.

Conclusão

A revisão atual enfatiza algumas semelhanças surpreendentes entre a neurobiologia subjacente a comportamentos pró-sociais em humanos e ratos da pradaria. Como tal, o modelo de ratazana-das-pradarias é provavelmente uma ferramenta poderosa para investigar a regulação neural da escolha social de formas mais invasivas que não são possíveis quando se usam seres humanos. Embora o campo de arganaz das pradarias ainda esteja engatinhando, os experimentos com essa espécie demonstram claramente que a transmissão da DA mesolímbica é essencial para a escolha social. Dado que este sistema medeia aspectos de recompensa e processamento emocional, seu envolvimento na tomada de decisão social entre os seres humanos pode explicar por que os humanos freqüentemente exibem fortes preferências sociais em vez de sempre agirem por puro respeito próprio (Camerer e Fehr, 2006; Fehr e Camerer, 2007; Sanfey, 2007). À medida que o campo da neuroeconomia social avança, ele continua a considerar se a tomada de decisão social é melhor conceituada como tomada de decisão racional que é complicada porque envolve mais de um agente e, portanto, requer aloritmos de aprendizado mais sofisticados (Lee, 2008), ou se é mais informativo considerar a tomada de decisão social como amplamente guiada pela motivação social emocional e pelo processamento hedônico (Sanfey et al., 2003; Skuse e Gallagher, 2009). Embora a tomada de decisão social certamente envolva tanto o raciocínio quanto o processamento emocional, os dados do modelo da ratazana-das-pradarias demonstram como uma organização social complexa pode ser alcançada por um número relativamente pequeno de comportamentos de escolha bastante simplistas significativamente mediados pelo processamento de recompensas. Isso sustenta a visão de que a seleção favorecia organismos que lidavam com decisões complexas agindo de acordo com o grau de prazer ou desprazer que provavelmente estaria associado à sua resposta comportamental (Cabanac et al., 2009). Assim, enquanto os cérebros parecem capazes de uma impressionante capacidade de lógica e razão, fenómenos muito complexos, como a tomada de decisão social e a cognição, também podem ser explicados de maneira robusta pelo processamento hedônico e emocional.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a Shanna L. Harkey por fotos e Jeremy H. Day, Joshua L. Jones e Bobby W. Pastrami pela leitura do manuscrito. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health concede MHR01-58616, DAR01-19627 e DAK02-23048 para ZXW.

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