O vínculo social diminui as propriedades recompensadoras da anfetamina através de um mecanismo mediado pelo receptor D1 da dopamina (2011)

J Neurosci. Manuscrito do autor; disponível no PMC Dec 1, 2011.

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PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

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Sumário

Embora os efeitos protetores dos laços sociais sobre o uso / abuso de drogas tenham sido bem documentados, sabemos pouco sobre os mecanismos neurais subjacentes. Usando a ratazana da pradaria (Microtus ochrogaster) - um roedor socialmente monogâmico que forma ligações de par a longo prazo após o acasalamento - demonstramos que o condicionamento de anfetamina (AMPH) induziu uma preferência de lugar condicionado (PPP) em machos sexualmente ingênuos (SN), mas não emparelhados (PB). Embora o tratamento com AMPH tenha induzido uma magnitude similar de liberação de DA no nucleus accumbens (NAcc) de machos SN e PB, houve efeitos diferenciais na ligação do receptor NAcc D1 (D1R). Especificamente, o tratamento com AMPH aumentou a ligação de D1R em SN, mas diminuiu a ligação de D1R em homens PB. O antagonismo NAcc D1R, mas não D2R, bloqueado CPP induzido por AMPH em homens SN e ativação NAcc D1R antes do condicionamento AMPH permitiu CPP induzida por AMPH em homens PB. Juntos, nossos dados demonstram que a experiência de colagem em pares diminui as propriedades recompensadoras de AMPH através de um mecanismo mediado por D1R.

INTRODUÇÃO

É bem reconhecido que o uso e abuso de drogas têm profundas conseqüências em uma variedade de comportamentos sociais, incluindo laços sociais (Young et al., 2011a). Reciprocamente, fatores sociais, como a presença ou ausência de fortes vínculos sociais durante o desenvolvimento ou durante a vida adulta, podem afetar o uso de drogas e a vulnerabilidade ao abuso de drogas. Por exemplo, fortes anexos de pais adolescentes foram associados à diminuição das chances de problemas de uso de substâncias (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Além disso, em indivíduos que já são viciados, relações estreitas entre os cônjuges ajudam na recuperação da dependência de drogas (Kosten et al., 1987). Por outro lado, os fracos apegos sociais podem aumentar a vulnerabilidade ao abuso de substâncias, uma vez que os estilos de apego adulto inseguro estão positivamente associados ao abuso de álcool e de substâncias ilícitas (Brennan e Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Os mecanismos neurais subjacentes à interação entre vínculo social e uso / abuso de drogas ainda são em grande parte desconhecidos, no entanto, o sistema de dopamina mesolímbica (DA) - particularmente a neurotransmissão de DA dentro do nucleus accumbens (NAcc) - pode estar envolvido (Young et al., 2011a). Estudos na ratazana da pradaria (Microtus ochrogaster) - um roedor socialmente monogâmico que forma ligações duradouras entre parceiros adultos (isto é, ligações de pares) (Insel e Hulihan, 1995; Mattson e outros, 2001) - mostraram que o NAcc DA medeia tanto a formação como a manutenção de ligações de pares (Gingrich et al., 2000; Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006). Além disso, a neurotransmissão NAcc DA é ativada por todas as drogas de abuso conhecidas (Di Chiara e Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob e Nestler, 1997; Nestler, 2005) e exposição repetida a drogas psicoestimulantes altera a liberação de DA e sensibilidade do receptor, bem como a morfologia dos neurônios NAcc (Henry et al., 1989; Robinson e Kolb, 1999). Acredita-se que essas mudanças estejam por trás das modificações induzidas por drogas nos comportamentos (Robinson e Becker, 1986), incluindo comportamentos sociais (Fiorino e Phillips, 1999).

Como tanto o comportamento de união dos pares como a sua regulação pela neurotransmissão DA dentro do NAcc foram bem caracterizados na ratazana das pradarias (Gingrich et al., 2000; Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006), esforços recentes têm sido feitos para estabelecer esta espécie como um modelo animal para examinar a interação comportamental entre vínculo social e uso / abuso de drogas, bem como seus mecanismos neurais subjacentes. Demonstrou-se que a AMPH tem propriedades recompensadoras em pragas da pradaria, já que o condicionamento AMPH induz uma preferência de lugar condicionado (PPC) em ambos os sexos (Aragona e outros, 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), e este processo é mediado pela neurotransmissão DA no NAcc (Curtis e Wang, 2007; Liu et al., 2010). O mais interessante é que a exposição repetida à AMPH inibe a formação de preferências de parceiros induzidas pelo acasalamento em pragas masculinas e esse comprometimento da ligação de pares induzido pela AMPH é regulado - pelo menos em parte - pela ativação do receptor do tipo NAcc DA D1 (D1R) (Liu et al., 2010). No presente estudo, investigamos os efeitos da experiência de pareamento na CPP induzida por AMPH. Nós hipotetizamos que a experiência de união de pares diminuiria os efeitos recompensadores do AMPH e que o NAcc DA poderia estar envolvido nesse fenômeno comportamental.

MATERIAIS E MÉTODOS

Assuntos

Os sujeitos eram ratos machos da pradaria (M. ochrogaster) de uma colónia de reprodução laboratorial. Os indivíduos foram desmamados aos 21 dias de idade e alojados em pares de irmãos do mesmo sexo em gaiolas de plástico (12 × 28 × 16 cm). Água e comida foram fornecidos ad libitum. Todas as gaiolas foram mantidas sob um ciclo 14: 10 claro-escuro e a temperatura foi mantida a 20 ° C. Indivíduos em torno de 75 dias de idade foram continuamente alojados com o seu irmão do mesmo sexo (e, portanto, mantidos sexualmente ingênuos (SN)) ou emparelhados com uma fêmea intacta não relacionada por duas semanas para se tornar par ligado (PB). Ambos os indivíduos SN e PB foram testados em cerca de 90 dias de idade.

Condicionamento AMPH e teste CPP

Esses procedimentos foram realizados conforme descrito anteriormente (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Resumidamente, o aparelho de teste para CPP consistia em duas gaiolas (12 × 28 × 16 cm); um preto com tampo de metal e um branco com tampo de malha, unidos por um tubo oco (7.5 × 16 cm). Embora os ratos da pradaria geralmente tendam a preferir o branco sobre a gaiola escura (Aragona e outros, 2007), há uma grande quantidade de diferenças individuais nesta preferência. Portanto, no dia 1, testamos todos os sujeitos para suas preferências iniciais de gaiola durante um pré-teste 30 min. Durante este teste, todos os indivíduos tiveram acesso livre a ambas as gaiolas e quantificamos a quantidade de tempo que cada indivíduo gastou em cada gaiola. Nos dias 2 – 4, os indivíduos receberam duas sessões de condicionamento 40, com 6 de intervalo entre si. Na sessão da manhã, os participantes receberam 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, EUA) dissolvidos em solução salina 0.9% (grupos SN-AMPH e PB-AMPH) ou solução salina isolada (grupos SN-saline e PB-saline) ) e foram colocados na gaiola em que passaram menos tempo durante o pré-teste (gaiola condicionada). Na sessão da tarde, todos os participantes receberam uma injeção de soro fisiológico e foram colocados na outra gaiola. No dia 5, os participantes foram testados novamente quanto às preferências da gaiola em um pós-teste 30 min. Imediatamente após o pós-teste, os sujeitos foram rapidamente decapitados e seus cérebros foram congelados em gelo seco. As secções do cérebro foram subsequentemente processadas para a ligação autoradiográfica do receptor D1R e do tipo D2 (D2R).

Microdiálise cerebral e análise HPLC-ECD

Sondas de microdiálise foram construídas conforme descrito anteriormente (Curtis e Wang, 2007) e foram implantados no NAcc esquerdo (coordenadas estereotáxicas de bregma: 2.1 anterior mm, lateral 0.6 mm, 6.3 ventral mm) sob anestesia com pentabarbitol sódico (1mg / 10kg de peso corporal). Os animais foram deixados a recuperar durante a noite e foram então testados na manhã seguinte. As sondas foram perfundidas continuamente a 2.3 µl / min com uma solução isotónica para sódio, potássio, cálcio e magnésio (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 e 0.9 mM MgCl2 (Sved e Curtis, 1993)).

Após a recuperação durante a noite, foram recolhidas quatro amostras 20 min da linha de base em frascos contendo 5µl de ácido perclórico 0.1N. Posteriormente, os sujeitos receberam uma injecção intraperitoneal (ip) de AMPH (1.0mg / kg) e as amostras de dialisado foram continuamente recolhidas em intervalos min 20 durante 3 horas. As amostras de dialisato foram imediatamente congeladas a -80 ° C até serem analisadas. As quantidades de DA e DOPAC em cada amostra foram determinadas usando cromatografia líquida de alta performance com detecção eletroquímica (HPLC-ECD) conforme descrito anteriormente (Curtis e Wang, 2007). No final do período de amostragem, os participantes foram sacrificados para avaliar o posicionamento da sonda.

Autorradiografia do receptor DA

Cortes cerebrais coronais (20 µm) em intervalos de 120-µm foram processados ​​para a ligação autoradiográfica do receptor DA utilizando um método estabelecido (Aragona e outros, 2006). Resumidamente, as secções foram lavadas em 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) e incubadas em tampão iónico Tris-HCl 50 mM contendo 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 e 1 mM MgCl2 com [125I] SCH23982 (ligando D1R) ou [125I] 2'-iodospiperona (ligante D2R) (Perkin Elmer). Posteriormente, as secções foram fixadas em 0.1% paraformaldeído e lavadas completamente em tampão iónico Tris-HCl. As lâminas foram mergulhadas em água destilada, secadas e expostas ao filme BioMax MR (Kodak) para gerar autorradiogramas. As densidades ópticas de ligação de D1R e D2R no NAcc e CP foram quantificadas em 3 secções do cérebro anatomicamente combinadas por animal a partir de autorradiogramas utilizando um programa de imagem computorizado (NIH IMAGE 1.64).

Canulação estereotáxica e microinjeção

Os indivuos foram anestesiados com pentobarbital de sio e as culas de a inoxidel bilateral com calibre 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) foram implantadas estereotaxicamente e tinham como alvo o NAcc, como descrito anteriormente (Aragona e outros, 2003). Os indivíduos foram autorizados a recuperar por 3 7 dias. Em cada um dos dias 3 de condicionamento, 30 min antes de injeções de AMPH, os indivíduos receberam microinjeções de líquido cefalorraquidiano artificial (CSF; 200nl / lado) ou CSF contendo o agonista D1R, SKF 38393, o antagonista D1R, SCH 23390 ou o Antagonista D2R, eticlopride (Sigma, St. Louis, OH). Após o teste CPP, todos os indivíduos foram rapidamente decapitados e seus cérebros foram extraídos para verificar os locais de injeção histologicamente. Indivíduos com cânulas perdidas foram excluídos da análise de dados.

Quantificação de dados e análise estatística

CPP foi determinado por um par de amostras t teste comparando o tempo que os sujeitos gastaram na gaiola condicionada entre pré e pós-testes. Entradas de gaiola entre pré e pós-testes também foram analisadas por um t teste para avaliar se AMPH ou um agonista D1R ou antagonista D1R ou D2R afetou a atividade locomotora. Quantidades absolutas da linha de base DA e DOPAC nos dialisados ​​foram comparadas entre os grupos t teste. Para a avaliação dos efeitos da AMPH ao longo do tempo, as quantidades de DA e DOPAC em cada amostra inicial e pós-AMPH foram expressas como uma percentagem da quantidade média inicial. Estes valores foram então analisados ​​por medidas repetidas ANOVA, seguidas de um teste post hoc de Student-Neuman-Keuls (SNK). Finalmente, as diferenças de grupo nas densidades de ligação de D1R e D2R no NAcc e CP foram analisadas por um ANOVA two-way seguido por um teste SNK posthoc.

Design experimental

Experimento O 1 foi projetado para revelar os efeitos da experiência de união de pares na CPP induzida por AMPH. Os machos SN e PB foram pré-testados no aparelho CPP. Eles foram então divididos em grupos 4 que receberam injeções de salina (n = 5 para SN e n = 9 para homens PB) ou AMPH (1.0mg / kg; n = 8 para SN e n = 8 para homens PB) durante sessões de condicionamento matinal nos próximos três dias (Liu et al., 2010). Depois disso, todos os indivíduos receberam um pós-teste de CPP.

O experimento 2 comparou a liberação de DA induzida por AMPH no NAcc entre machos SN (n = 6) e PB (n = 5). Os sujeitos foram implantados com uma sonda de microdiálise destinada ao NAcc. Após recuperação durante a noite com perfusão contínua de uma solução isotónica através das sondas, foram recolhidas quatro amostras 20 min de dialisado da linha de base. Posteriormente, os sujeitos receberam uma injeção ip de AMPH (1.0mg / kg) e as amostras de dialisato foram continuamente coletadas a cada 20 minutos por 3 horas. Estas amostras foram subsequentemente analisadas quanto às concentrações de ácido DA e 3,4-Di-hidroxifenilacético (DOPAC) utilizando análise por HPLC-ECD (Curtis e Wang, 2007).

O experimento 3 examinou o efeito das interações entre o pareamento e o tratamento com AMPH na ligação do receptor DA no NAcc. As secções de cérebro dos sujeitos testados na Experiência 1 foram processadas para a ligação D1R e D2R utilizando a autoradiografia do receptor.

Experimento O 4 testou o papel dos receptores DA NAcc na CPP induzida por AMPH. Os machos SN foram implantados com cânula guia bilateralmente, visando o NAcc. Após uma recuperação 3 d, os indivíduos receberam um pré-teste CPP e foram aleatoriamente designados para um dos grupos experimentais 5 que receberam injeções intra-NAcc de CSF (n = 8) ou CSF contendo um baixo (4ng / lado; n = 8 ) ou dose elevada (100ng / lado; n = 6) de um antagonista D1R, SCH 23390, ou uma dose baixa (4ng / lado; n = 8) ou alta (100ng / lado; n = 7) de um antagonista D2R, eticloprida. Trinta minutos mais tarde, os indivíduos receberam uma injeção de AMPH (1.0mg / kg; ip). Este procedimento foi repetido por 3 dias consecutivos durante o condicionamento AMPH. Depois disso, os sujeitos receberam um pós-teste de CPP.

Experimento 5 examinou o papel dos D1Rs NAcc na mediação de CPP induzida por AMPH em homens PB. Os sujeitos PB foram divididos em três grupos que receberam injeções intra-NAcc de CSF (n = 10) ou CSF contendo um agonista D1R, SKF 38393 (0.4ng / lado; n = 12), ou um antagonista D1R, SCH 23390 (4ng / lado , n = 10), antes do condicionamento AMPH. A canulação cerebral, as injeções de AMPH e os testes de CPP foram os mesmos descritos no Experimento 4.

RESULTADOS

Experiência de colagem em pares diminui as propriedades recompensadoras de AMPH

Em nosso estudo anterior, o tratamento com AMPH prejudicou as preferências dos parceiros induzidos pelo acasalamento em pragas masculinas, indicando um efeito inibitório da exposição ao AMPH no comportamento de união de pares (Liu et al., 2010). No presente estudo, testamos a relação recíproca: os efeitos da experiência de pareamento na recompensa AMPH. Três dias de condicionamento com 1.0 mg / kg de AMPH induziram CPP em homens SN (t = 2.45, p <0.05), mas não em homens que foram pareados com uma mulher por 2 semanas (ou seja, homens PB) (Figura 1a). Injeções salinas não tiveram efeito em nenhum dos grupos. É importante ressaltar que não foram encontradas diferenças nas freqüências de cruzamento da gaiola entre pré e pós-testes, sugerindo que o CPP prejudicado em homens PB não se deveu à atividade locomotora alterada durante o teste comportamental (Figura 1b).

Figura 1  

O condicionamento com anfetamina (AMPH) induz uma preferência de lugar condicionada (PPP) em machos da pradaria sexualmente ingênuos (SN), mas não emparelhados (PB). (a) machos SN ou PB que receberam solução salina (SN-salina ou PB-salina, respectivamente) durante 3 dias de condicionamento ...

O tratamento com AMPH induz a liberação de DA no NAcc em machos SN e PB

Não houve diferenças significativas entre os machos SN e PB nas quantidades absolutas de DA ou DOPAC em amostras de linha de base de microdiálise (Figura 2, inserções). A administração de AMPH produziu aumentos significativos na AD extracelular (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). No entanto, a magnitude e a duração desses aumentos não diferiram entre os machos SN e PB - os níveis de DA foram significativamente maiores do que a linha de base em ambos os grupos para cada um dos primeiros dois períodos de amostragem (40 min no total) e, em seguida, retornaram lentamente à linha de base (Figura 2, Painel superior). A administração de AMPH diminuiu significativamente o DOPAC extracelular no NAcc em machos SN e PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) e, novamente, esses efeitos foram semelhantes em ambos os grupos. Nem os machos SN nem PB recuperaram os níveis de linha de base antes do final da amostragem (Figura 2, painel inferior).

Figura 2  

Níveis de dopamina extracelular (DA) e ácido 3,4-Dihydroxyphenylacetic (DOPAC) no nucleus accumbens (NAcc) de machos sexualmente ingênuos (SN) e parados (PB) após o tratamento com anfetamina. Quantidades absolutas de DA e DOPAC em dialisatos de linha de base ...

Tratamento com AMPH diferencia diferencialmente a ligação de D1R no NAcc de machos SN e PB

Estudos anteriores demonstraram que o tratamento com AMPH aumenta a expressão do gene e da proteína DXccUMxR NAcc (Liu et al., 2010). Além disso, a experiência de colagem em pares eleva a ligação de D1R (Aragona e outros, 2006) no NAcc dos machos da pradaria. Portanto, nós hipotetizamos que as alterações na ligação do receptor DA no NAcc podem estar por trás da interação comportamental entre o pareamento e a recompensa do AMPH. Nós processamos seções cerebrais de indivíduos usados ​​nos testes de CPP para a ligação autoradiográfica do receptor DA. A análise ANOVA de dois fatores indicou uma interação significativa entre a experiência social (SN ou PB) e o tipo de injeção (solução salina ou AMPH) na ligação do D1R no NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). O teste posthoc revelou que as densidades de ligação D1R no NAcc dos grupos SN-AMPH e PB-solução salina eram comparáveis ​​e significativamente maiores do que aquelas dos grupos SN-salina e PB-AMPH (Figura 3a). Nem o tratamento com AMPH nem a experiência de pareamento alteraram a densidade da ligação de D2R no NAcc (Figura 3b). Além disso, não foram encontradas diferenças de grupo na ligação D1R ou D2R no putamen caudado (os dados não são mostrados).

Figura 3  

Par de ligação e AMPH interagem para afetar a ligação do receptor DA. (a) O condicionamento AMPH aumentou significativamente a densidade da ligação NAcc D1R em machos SN (SN-AMPH), em comparação com controles injetados com solução salina (SN-saline). No entanto, machos PB injetados com solução salina ...

Ativação NAcc D1R media recompensa de AMPH em machos SN

Em machos da pradaria macho, injeções subcutâneas de um antagonista D1R, mas não D2R, antes das sessões de condicionamento AMPH eliminaram a CPP induzida por AMPH (Liu et al., 2010). Dado o papel estabelecido da DA NA na recompensa de AMPH em outras espécies de roedores (Yokel e sábio, 1975; Kehoe e outros, 1996), hipotetizamos que o acesso a D1Rs no NAcc durante o condicionamento é essencial para a CPP induzida por AMPH em ratos machos da pradaria SN. Descobrimos que os homens SN que receberam injeções de líquido cefalorraquidiano (CSF) no NAcc exibiram CPP induzida por AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Figura 4). No entanto, a administração intra-NAcc de um antagonista D1R, SCH 23390, a uma dose baixa (4 ng / lado) ou alta (100 ng / lado) antes de sessões de condicionamento, eliminou a CPP induzida por AMPH (Figura 4). Em contraste, a administração intra-NAcc de um antagonista de D2R, eticlopride, a um nível baixo (4 ng / lado; t = 3.25, p <0.01) ou alto (100 ng / lado; t = 2.30, p <0.05) dose, não bloqueou o CPP induzido por AMPH (Figura 4). Não foram encontradas diferenças nas frequências dos cruzamentos de gaiola entre os pré e pós-testes em qualquer grupo, indicando nenhum efeito do tratamento na atividade locomotora (os dados não são mostrados).

Figura 4  

O envolvimento dos receptores NAcc DA D1 (D1R) e D2 (D2R) na CPP induzida por AMPH em ratos machos da pradaria sexualmente ingênuos. Todos os indivíduos receberam AMPH durante as sessões de condicionamento. Em cada um dos dias 3 de condicionamento, 30 min antes de AMPH ...

A ativação de D1Rs no NAcc permite CPP induzida por AMPH em homens PB

Estudos anteriores mostraram que a ativação do NAcc D1R é essencial para CPP induzida por AMPH e agressão seletiva, e prejudica a formação de preferência do parceiro em pragas macho da pradaria (Aragona e outros, 2006; Liu et al., 2010). Dado o papel dos D1Rs nesses comportamentos e a descoberta de que a ligação NAcc D1R é menor em machos PB-AMPH do que em machos PB-salinos e SN-AMPH (Figura 3a), hipotetizamos que a diminuição da atividade de D1R no NAcc pode ser responsável pela falta de CPP induzida por AMPH em homens PB. Para testar esta hipótese, nós injetamos um LCR ou LCR contendo um agonista ou antagonista D1R especificamente no NAcc antes de cada uma das três sessões de condicionamento e então testamos a presença de CPP induzida por AMPH. Como esperado, os homens PB que receberam injeções de LCR não mostraram CPP induzida por AMPH (Figura 5). Contudo, homens PB que receberam injeções intra-NAcc do agonista D1R (t = 4.69, p <0.001), mas não o antagonista, exibiu CPP induzido por AMPH (Figura 5). Não houve diferenças nas frequências dos cruzamentos de gaiola entre o pré e o pós-teste para qualquer grupo (os dados não são mostrados).

Figura 5  

A ativação do receptor tipo D1 (D1R) no NAcc permite CPP induzida por AMPH em ratos machos de pradaria. Todos os sujeitos foram pareados e receberam AMPH durante as sessões de condicionamento. Em cada um dos dias 3 de condicionamento, 30 min antes de AMPH ...

DISCUSSÃO

Estudos em humanos e modelos animais demonstraram uma forte relação entre uso / abuso de drogas e comportamento social (Young et al., 2011a). Devido ao seu papel bem conhecido na geração de comportamentos motivados, o sistema de DA mesolímbico está em uma posição chave para mediar a interação entre drogas de abuso e comportamento social. Nós demonstramos recentemente que a exposição repetida à AMPH prejudica a formação de ligações em pares em ratos machos da pradaria e que NAcc DA medeia esse efeito (Liu et al., 2010). No presente estudo, demonstramos que a experiência de colagem em pares dificulta a CPP induzida por AMPH e que esse efeito também é mediado pela NAcc DA. Em conjunto, esses estudos demonstram uma interação recíproca entre a união de pares e a recompensa de AMPH e sugerem um papel para o NAcc DA na regulação de tais interações.

No presente estudo, usamos um paradigma CPP previamente estabelecido (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) investigar os efeitos da experiência de pareamento nas propriedades recompensadoras do AMPH. Usamos o termo ambíguo "propriedades recompensadoras" para descrever o impacto da AMPH no condicionamento do local porque nos permite abordar simultaneamente os componentes individuais da recompensa - incluindo hedônica, aprendizagem associativa e motivação de incentivo (Berridge e Robinson, 2003) - que foram implicados em processos subjacentes ao condicionamento de locais (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham e Patel, 2007), sem distinguir entre eles. Nossos resultados demonstram que o condicionamento AMPH induziu um CPP em SN, mas não PB, machos e, como tal, oferece a primeira evidência empírica de que a experiência de colagem em pares diminui as propriedades recompensadoras de AMPH. Embora este seja o único estudo a investigar os efeitos da experiência de pareamento nas propriedades recompensadoras de drogas de abuso, estudos anteriores demonstraram que outras experiências / fatores sociais também podem influenciar a recompensa das drogas. Por exemplo, ratos criados com múltiplas coortes sociais auto-administram menos AMPH (Bardo et al., 2001) e cocaína (Schenk et al., 1987) em sessões repetidas do que ratos criados sozinhos. Da mesma forma, ratos criados em um ambiente enriquecido que continha objetos novos e coortes sociais autoadministraram menos AMPH, extinguiram o comportamento de auto-administração mais cedo, e exigiram doses mais altas de AMPH para restabelecer a busca de drogas do que ratos alojados sozinhos (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Além disso, as ratas treinadas para pressionar por cocaína mostraram um número significativamente menor de respostas após engravidar e após o parto (Hecht et al., 1999), sugerindo que o processo reprodutivo e as alterações neurobiológicas envolvidas na experiência materna podem diminuir as propriedades reforçadoras da cocaína. Esta noção é ainda apoiada pela descoberta de que ratos virgens preferiam um ambiente associado à cocaína e prontamente expressavam uma CPP induzida pela cocaína (Seip et al., 2008), enquanto que as barragens de lactação preferiram fortemente um ambiente associado a filhotes em relação a um associado à cocaína (Mattson e outros, 2001). Juntos, esses estudos implicam que os fatores sociais podem reduzir as propriedades recompensadoras dos psicoestimulantes. Nossos resultados estendem essas descobertas e demonstram que a experiência de colagem em pares prejudica a recompensa de AMPH em ratos da pradaria.

As propriedades recompensadoras das drogas psicoestimulantes de abuso, como a AMPH, são dependentes dos aumentos induzidos pela droga na liberação de NAcc e a subsequente ativação dos receptores DA (Yokel e sábio, 1975; Di Chiara e Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe e outros, 1996). Portanto, alterações em qualquer um desses fatores podem estar por trás dos efeitos da experiência de pareamento na recompensa AMPH. Os níveis de DA libertados têm sido intimamente correlacionados com os efeitos subjetivos positivos das drogas de abuso (Volkow et al., 1999; Drevets e outros, 2001; Leyton, 2010) e liberação de NAcc induzida por psicoestimulante foi alterada pela experiência social em alguns casos (por exemplo, isolamento precoce na vida: (Kehoe e outros, 1996; Kosten et al., 2005)), mas não outros (por exemplo, habitação social enriquecida: (Bardo et al., 1995)). No presente estudo, o tratamento com AMPH aumentou o nível de DA extracelular no NAcc, o que é consistente com os relatórios anteriores (Di Chiara e Imperato, 1988; Curtis e Wang, 2007; McKittrick e Abercrombie, 2007). Além disso, o AMPH induziu uma diminuição imediata e prolongada do nível de DOPAC extracelular em ambos os grupos. Esse achado é consistente com os estudos anteriores e o papel conhecido da AMPH na inibição da monoamina oxidase - uma enzima envolvida na degradação da DA (Verde e el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis e Wang, 2007). Em ambos os casos, a magnitude e o padrão temporal das alterações extracelulares no NAcc foram comparáveis ​​entre os machos SN e PB, sugerindo que é improvável que os efeitos de pareamento na recompensa de AMPH estejam relacionados à liberação ou metabolismo de DA NAcc.

Embora a experiência de união de pares não tenha influenciado a liberação ou o metabolismo da DA induzida por AMPH, ela influenciou os efeitos da AMPH na ligação do receptor NAcc DA (isto é, expressão e / ou afinidade do receptor DA). Por exemplo, de acordo com estudos anteriores, o tratamento com AMPH aumentou a expressão de NAcc D1R em homens SN (Liu et al., 2010) e a experiência de colagem em pares também elevou a ligação NAcc D1R (Aragona e outros, 2006). No entanto, o efeito do AMPH na ligação NAcc D1R foi revertido em homens PB, em comparação com os homens SN, como PB homens mostraram uma diminuição significativa na ligação D1R após o tratamento com AMPH. Não foram encontradas diferenças de grupo na ligação NAcc D2R nos estudos actuais ou anteriores (Aragona e outros, 2006; Liu et al., 2010). Juntos, esses dados demonstram que a experiência de colagem em pares e a exposição AMPH levam a alterações específicas do D1R dentro do NAcc de machos SN. Além disso, como AMPH afetou a ligação NAcc D1R em ratos SN e PB, nossos dados indicam que a ligação social pode ser um importante fator mediador nos efeitos da AMPH no sistema mesolímbico DA. Correspondentemente, descobriu-se que a cocaína induz uma mudança de sinal robusta positiva dependente de oxigênio no sangue (BOLD) em todo o sistema mesolímbico DA em fêmeas virgens, mas uma resposta BOLD amplamente negativa em mães lactantes, medida pela ressonância magnética funcional (Ferris et al., 2005) - indicando ainda que a experiência social / sexual pode desempenhar um papel importante na resposta neurobiológica às drogas de abuso. Alterações na ligação ao receptor, como as descritas acima, podem ter efeitos profundos no comportamento, porque modificam a resposta do cérebro aos neurotransmissores liberados. Nos homens SN, por exemplo, os aumentos na ligação D1R induzidos por AMPH podem desempenhar um papel importante durante o condicionamento AMPH, pois o bloqueio intra-NAcc de D1R, mas não D2R, inibiu a CPP induzida por AMPH - um achado consistente com os de outras espécies (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Consequentemente, em machos PB, a diminuição da ligação NAcc D1R pode estar subjacente à falta de uma CPP induzida por AMPH, uma vez que a ativação de NAcc D1R durante o condicionamento AMPH permitiu CPP induzida por AMPH em homens PB. Coletivamente, estes dados indicam que as diminuições induzidas pela AMPH na expressão / afinidade de NAcc D1R podem ser subjacentes aos efeitos da experiência de colagem de pares na recompensa de AMPH.

Dois interessantes paralelos entre nossos achados e os de outros estudos que investigaram a relação entre drogas de abuso e comportamento social merecem destaque. Em primeiro lugar, as ligações de pares e exposições repetidas de AMPH resultaram, cada uma, independentemente, em alterações semelhantes no sistema DA mesolímbico de ratazanas macho da pradaria (isto é, ligação de D1R aumentada (Aragona e outros, 2006) e expressão (Liu et al., 2010) no NAcc). Da mesma forma, a experiência sexual e a exposição repetida a psicoestimulantes aumentaram a densidade de espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios dentro da camada de NAcc em ratos (Robinson e Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Além disso, a sucção de filhotes em mães lactantes e a administração de cocaína em fêmeas virgens induziu padrões semelhantes de ativação BOLD positiva no sistema mesocorticolímbico (Ferris et al., 2005). Juntos, esses dados apóiam a noção de que drogas de abuso usurpam mecanismos neurais e circuitos que medeiam comportamentos adaptativos (Panksepp et al., 2002). Em segundo lugar, nossos dados sugerem que as respostas neurobiológicas diferenciais à AMPH em homens SN e PB podem estar por trás das diferenças de grupo no comportamento induzido por AMPH. Da mesma forma, os ratos lactantes mostraram uma supressão da atividade dentro do sistema DA mesocorticolímbico em resposta à cocaína (em oposição ao aumento da atividade observada em fêmeas virgens) (Ferris et al., 2005) e uma redução da auto-administração de cocaína (Hecht et al., 1999), apoiando ainda mais a noção de que mudanças fisiológicas associadas à experiência social podem atenuar as propriedades recompensadoras das drogas de abuso.

A presença de fortes laços sociais na idade adulta pode diminuir a vulnerabilidade ao abuso de drogas (Kosten et al., 1987). No entanto, os mecanismos neurais subjacentes a esse fenômeno comportamental são relativamente desconhecidos - talvez devido à falta de um modelo animal apropriado. No presente estudo, estabelecemos o rato-da-pradaria como um modelo animal para investigar os mecanismos neurais subjacentes aos efeitos protetores do vínculo social adulto na vulnerabilidade ao abuso de drogas. Nossas descobertas indicam que a experiência de colagem em pares diminui as propriedades recompensadoras de AMPH e que o sistema DA mesolímbico - particularmente a neurotransmissão de DA no NAcc - medeia esse efeito. Estes resultados, juntamente com os dos nossos estudos anteriores (Liu et al., 2010), estabelecer uma base para investigação futura dos mecanismos neurais subjacentes à relação recíproca entre uso / abuso de drogas e vínculo social, que pode, em última instância, fornecer informações importantes sobre a prevenção ou o tratamento do abuso de drogas.

Agradecimentos

Agradecemos a Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin e Adam Smith pela leitura crítica deste manuscrito. Além disso, agradecemos a Terry E. Robinson por ler um rascunho inicial deste manuscrito e por fornecer suas valiosas sugestões. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health concede DAF31-25570 para KAY, HDR01-48462 para JTC e DAR01-19627, DAK02-23048 e MHR01-58616 para ZXW.

REFERÊNCIAS

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, recompensa de Wang Z. Anfetamina na ratazana monogamous da pradaria. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 194. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, JT Curtis, Stephan FK, Wang Z. Um papel crítico para dopamina nucleus accumbens na formação de preferência de parceiros em machos pradarias. J Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Y Liu, Yu YJ, Curtis JT, JM Detwiler, Insel TR, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina diferencialmente mediada a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, TV Khroyan, Neisewander JL. Efeitos da administração intra-escrotal de SCH-23390 na locomoção induzida por cocaína e preferência de local condicionado. Sinapse. 1998; 30: 181 – 193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. O enriquecimento ambiental diminui a auto-administração intravenosa de anfetaminas em ratos fêmeas e machos. Psicofarmacologia (Berl) 2001; 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Boliche SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. O enriquecimento ambiental atenua a sensibilização locomotora, mas não a liberação in vitro de dopamina, induzida por anfetamina. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Apego, competências adolescentes e uso de substâncias: considerações de desenvolvimento no estudo de comportamentos de risco. Uso indevido de subst. 2000; 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismo da auto-administração de cocaína por antagonistas seletivos de dopamina D (1) e D (2). Behav Pharmacol. 1990; 1: 355 – 363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsing recompensa. Tendências Neurosci. 2003; 26: 507 – 513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Dimensões do apego adulto, afetam a regulação e o funcionamento do relacionamento amoroso. Boletim de Personalidade e Psicologia Social. 1995; 21: 267 – 283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Contribuições do estilo de apego e apoio social percebido ao uso na vida de substâncias ilícitas. Addict Behav. 2005; 30: 1007 – 1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Indução rápida da abordagem pavloviana para uma sugestão visual em camundongos com etanol. Psicofarmacologia (Berl) 2007; 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Efeitos de anfetaminas em roedores de microtina: um estudo comparativo utilizando espécies de ratazana monogâmicas e promíscuas. Neurociência. 2007; 148: 857 – 866. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Drogas abusadas por seres humanos aumentam preferencialmente as concentrações sinápticas de dopamina no sistema mesolímbico de ratos que se movimentam livremente. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1988; 85: 5274-5278. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Preço JC, DJ Kupfer, PE Kinahan, Grace AA, Preço JL, Mathis CA. A liberação de dopamina induzida por anfetaminas no estriado ventral humano se correlaciona com a euforia. Psiquiatria Biol. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Uso adolescente de drogas ilícitas que não a maconha: qual a importância da ligação social e para quais grupos étnicos? Uso indevido de subst. 1999; 34: 317 – 346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM Jr., Harder JA, Mensageiro TL, Febo M. A amamentação de filhotes é mais recompensadora que a cocaína: evidências de ressonância magnética funcional e análise computacional tridimensional. J Neurosci. 2005; 25: 149 – 156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitação do comportamento sexual e aumento do efluxo de dopamina no núcleo accumbens de ratos machos após sensibilização comportamental induzida por D-anfetamina. J Neurosci. 1999; 19: 456 – 463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, C Cascio, Wang Z, Insel TR. Os receptores dopaminérgicos D2 no nucleus accumbens são importantes para o apego social em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Verde AL, el Hait MA. Inibição da monoamina oxidase do cérebro de rato pela (+) - anfetamina in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262 – 263. [PubMed]
  21. TA Verde, Gehrke BJ, Bardo MT. O enriquecimento ambiental diminui a auto-administração intravenosa de anfetaminas em ratos: funções dose-resposta para os regimes de taxa fixa e progressiva. Psicofarmacologia (Berl) 2002; 162: 373-378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Mudanças na taxa progressiva de resposta à cocaína intravenosa ao longo do processo reprodutivo em ratas. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136 – 145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Efeitos eletrofisiológicos da cocaína no sistema dopaminérgico mesoacumba: administração repetida. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Recompensa de morfina em camundongos deficientes em dopamina. Natureza. 2005; 438: 854 – 857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Mecanismo específico de gênero para união de pares: ocitocina e formação de preferência de parceiros em ratos monogâmicos. Behaviour Neurosci. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, RM Wightman, Caron MG. Mecanismos de ação da anfetamina revelados em camundongos sem o transportador de dopamina. J Neurosci. 1998; 18: 1979 – 1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. O isolamento repetido no rato neonatal produz alterações no comportamento e liberação de dopamina ventral do estriado no juvenil após desafio com anfetamina. Behaviour Neurosci. 1996; 110: 1435 – 1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. A neurobiologia da dependência de drogas. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 1997; 9: 482 – 497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Respostas neuroquímicas e comportamentais à cocaína em ratos machos adultos com experiência de isolamento neonatal. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 – 667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH e Kleber HD. Relação da estrutura conjugal e interações para opiá-la à recaída do abuso. Am J Drogas Álcool Abuso. 1987; 13: 387 – 399. [PubMed]
  31. Leyton M. A neurobiologia do desejo: a dopamina e a regulação do humor e estados motivacionais em humanos. Em: Kringelback ML, Berridge KC, editores. Prazeres do cérebro. Nova Iorque, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. pp. 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, KA Jovem, Dietz DM, M Kabbaj, Mazei-Robison M, EJ Nestler, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina media o comprometimento da ligação social induzido por anfetamina em uma espécie de roedor monogâmico. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2010; 107: 1217 – 1222. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, JS Rosenblatt, Morrell JI. Comparação de dois estímulos reforçadores positivos: filhotes e cocaína ao longo do período pós-parto. Behaviour Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Mapeamento de catecolaminas no núcleo accumbens: diferenças no efluxo basal e estimulado por anfetamina de norepinefrina e dopamina na casca e no núcleo. J Neurochem. 2007; 100: 1247 – 1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Existe um caminho molecular comum para o vício? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. O papel dos sistemas emocionais do cérebro nos vícios: uma perspectiva neuro-evolutiva e novo modelo animal de 'auto-relato'. Vício. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Jarros KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticidade no sistema mesolímbico induzida por recompensa natural e subseqüente abstinência de recompensa. Psiquiatria Biol. 2010; 67: 872 – 879. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Alterações duradouras no cérebro e no comportamento produzidas pela administração crónica de anfetaminas: uma revisão e avaliação de modelos animais de psicose por anfetaminas. Cérebro Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Alterações na morfologia de dendritos e espinhas dendríticas no nucleus accumbens e no córtex pré-frontal após tratamento repetido com anfetamina ou cocaína. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. As condições de alojamento não afetam a autoadministração intravenosa de anfetamina. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59 – 62. [PubMed]
  41. Schenk S, G Lacelle, Gorman K, Amit Z. Auto-administração de cocaína em ratos influenciados por condições ambientais: implicações para a etiologia do abuso de drogas. Neurosci Lett. 1987; 81: 227 – 231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, PM de Wansaw, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Saliência de incentivo da cocaína no período pós-parto do rato fêmea. Psicofarmacologia (Berl) 2008; 199: 119-130. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  43. Escadas DJ, Klein ED, Bardo MT. Efeitos do enriquecimento ambiental na extinção e reintegração da auto-administração de anfetaminas e resposta mantida de sacarose. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597 – 604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Neurotransmissores de aminoácidos no núcleo do trato solitário: um estudo in vivo de microdiálise. J Neurochem. 1993; 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, J Logan, Gatley SJ, C Wong, Hitzemann R, Pappas NR. Os efeitos reforçadores dos psicoestimulantes em humanos estão associados ao aumento da dopamina cerebral e à ocupação dos receptores D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 – 415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Relação do estilo de apego à história familiar de alcoolismo e transtornos por uso de álcool no início da idade adulta. Dependência de álcool de drogas. 2004; 75: 47 – 53. [PubMed]
  47. Branco NM, Chai SC, Hamdani S. Aprendendo a preferência de sugestão condicionada de morfina: configuração de sugestão determina efeitos de lesões. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786 – 796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Aumento da pressão da alavanca por anfetamina após pimozida em ratos: implicações para uma teoria de recompensa da dopamina. Ciência. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
  49. KA jovem, Gobrogge KL, Wang ZX. O papel da dopamina mesocorticolímbica na regulação das interações entre drogas de abuso e comportamento social. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498-515. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  50. KA jovem, Liu Y, K K Gobrogge, Dietz DM, Wang H, M Kabbaj, Wang Z. A anfetamina altera o comportamento e a expressão do receptor de dopamina mesocorticolímbica na ratazana de pradaria feminina monogâmica. Cérebro Res. 2011b; 1367: 213 – 222. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]