A neurobiologia da ligação social: uma abordagem comparativa para estudos comportamentais, neuroanatômicos e neuroquímicos (2008)

Ir para:

Sumário

1. Introdução

O comportamento social envolve interações complexas entre indivíduos e é exibido, em vários graus, em todo o reino animal. O acasalamento e a agressão, por exemplo, são comuns a espécies que exibem estratégias de vida díspares, enquanto a formação de fortes laços entre adultos e o cuidado bi-parental dos descendentes geralmente são exibidos apenas por espécies que seguem estratégias de vida monogâmicas, incluindo a nossa. A formação de fortes laços sociais é essencial para o bem-estar individual e, em humanos, é um componente crítico da saúde mental. Como tal, uma incapacidade de fazê-lo é usada como um componente de diagnóstico de vários distúrbios psicológicos, incluindo autismo, ansiedade social e esquizofrenia (Volkmar, 2001). O estudo da neurobiologia subjacente à ligação social pode fornecer informações sobre as causas e o tratamento de tais transtornos.

Embora vários modelos animais tenham sido desenvolvidos para estudar comportamentos sociais onipresentes às espécies de mamíferos, incluindo acasalamento, cuidados maternos e agressão (Seay e outros, 1962; Coe e outros, 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull e outros, 2006; Hull e outros, 2007; Nelson et al., 2007), a formação de vínculos fortes entre pares de acasalamento (ligação de pares) e comportamentos associados a essas ligações, como guarda de parceiros (agressão seletiva) e cuidados paternos, foram pouco estudados, talvez devido à falta de modelos animais apropriados. Esses comportamentos são relativamente incomuns no reino animal, e em mamíferos são exibidos apenas pelo 3-5% de espécies monogâmicas (Kleiman, 1977). Nos últimos anos, roedores do gênero Microtus têm sido utilizados em estudos de laboratório para explorar esses comportamentos sociais menos comuns e seus mecanismos neurobiológicos subjacentes. Estudos centrados na ratazana monogâmica da pradaria (Microtus ochrogaster) e outras espécies de ratazanas relacionadas ofereceram insights sobre a regulação hormonal, neuroanatômica, neuroquímica, celular e molecular da união de pares, agressão seletiva e cuidado paterno.

Nesta revisão vamos primeiro introduzir o Microtus roedores e discutir seu uso potencial em estudos comparativos. Em seguida, discutiremos a organização social do rato-da-pradaria e como esse modelo animal é usado para o estudo do comportamento social. Finalmente, discutiremos os estudos neuroanatômicos e neuroquímicos que elucidaram alguns mecanismos centrais importantes subjacentes à união de pares e seus comportamentos associados.

2. A Microtus roedores para estudos comparativos

O gênero Microtus é composto por uma variedade de espécies de ratazanas que compartilham uma relação taxonômica próxima, mas diferem bastante na organização social. Essa semelhança filogenética, aliada a uma estratégia de vida divergente, torna esses roedores extremamente valiosos para estudos comparativos que investigam o comportamento social. Por exemplo, as pradarias e os pinheiros (M. pinetorum) são altamente afiliativas (Figura 1A), roedores monogâmicos que formam ligações duradouras após o acasalamento (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter e outros, 1993). Em ambas as espécies, machos pareados e fêmeas compartilham um ninho e um território de origem e tanto a mãe quanto o pai participam da prole de criação (Figura 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams e outros, 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter e outros, 1993). Alternativamente, prado (M. pennsylvanicus) e montana (M. montanus) os ratos são menos sociais (Figura 1A), roedores promíscuos que não formam pares ou compartilham um ninho após o acasalamento (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young et al., 1998). Nessas espécies, como é comum em outros mamíferos promíscuos, somente a mãe participa do cuidado parental (Figura 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams e outros, 1985; Oliveras et al., 1986). É interessante notar que essas espécies de arganazes, apesar de suas diferentes estratégias de vida e comportamento social, exibem comportamentos não-sociais semelhantes. Por exemplo, eles mostram padrões semelhantes de atividade rítmica ultradiana, comportamento locomotor-exploratório, escavação e construção de ninhos (Tamarin, 1985). Portanto, suas diferenças no comportamento social estão relacionadas às suas estratégias de vida específicas da espécie.

  

Figura 1

Comparação do comportamento social da pradaria e do ratazana-do-prado

Além do comportamento social, as espécies de arganha também forneceram um modelo comparativo para o estudo de outros processos fisiológicos e de desenvolvimento. Por exemplo, ratazanas monogâmicas e promíscuas foram encontradas para diferir na taxa de desenvolvimento do cérebro (Gutierrez et al., 1989), o padrão de dimorfismo sexual em determinadas áreas do cérebro (Shapiro et al., 1991), expressão regional de neurotransmissores durante o desenvolvimento e na idade adulta (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), Capacidade espacial (Jacobs et al., 1990), resposta social ao estresse e comportamento relacionado à ansiedade (Shapiro et al., 1990; Stowe e outros, 2005). Juntos, esses dados demonstram a grande utilidade dos roedores de microtina para estudos comparativos.

3. O ratazana da pradaria e o apego social

A ratazana-da-pradaria é uma espécie de mictrotina, encontrada nas pradarias dos Estados Unidos centrais (Tamarin, 1985), que é comumente usado para estudar o apego social. Estudos de campo mostraram que as pradarias são monógamas, já que machos e fêmeas formam pares de longo prazo após o acasalamento, compartilham um ninho e área de vida ao longo da estação reprodutiva e tendem a viajar juntos (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Uma vez colada, uma ratazana de pradaria adulta, macho e fêmea, geralmente permanecerá unida até que um parceiro morra e, mesmo assim, raramente formará um novo par de vínculo (Getz et al., 1996; Pizzuto e outros, 1998).

Tornou-se possível estudar o comportamento social de ratos-do-mato no laboratório, pois estes animais adaptam-se rapidamente, reproduzem-se bem e continuam a exibir uma estratégia de vida monogâmica em cativeiro (Dewsbury, 1987). Uma característica comportamental da monogamia, o cuidado bi-parental da prole, foi bem estudada nesta espécie. Tanto a mãe como o pai dos prados da prole participam da criação de seus filhos, e os pais contribuem direta e indiretamente para a sobrevivência de seus filhotes, exibindo todos os aspectos do comportamento dos pais, exceto a amamentação (ver revisões). Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Por exemplo, machos de pradaria do sexo masculino reúnem e preparam materiais para a construção de ninhos, participam da construção de pistas e do açambarcamento de alimentos, e diretamente criam, cuidam e recuperam filhotes (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams e outros, 1985; Oliveras et al., 1986).

A formação de anexos adultos entre machos e fêmeas de pradaria também foi estudada em um ambiente controlado. Um índice comportamental confiável de formação de vínculo emparelhados no laboratório é o desenvolvimento de uma preferência por um parceiro familiar (preferência do parceiro) (Williams et al., 1992b; Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995a). Esta afiliação preferencial pode ser quantificada usando um teste de preferência de parceiro, desenvolvido pela primeira vez no laboratório da Dra. Sue Carter (Williams et al., 1992b). Em geral, o aparato de teste de três câmaras consiste em uma gaiola central conectada por tubos ocos a duas gaiolas idênticas, cada uma contendo um animal de estímulo. Cada animal estímulo, um dos quais é o parceiro familiar e o outro um estranho congecífico, está amarrado em sua respectiva gaiola e não pode interagir com o outro. O sujeito é então colocado na gaiola central e deixado correr livremente por todo o aparelho durante o teste de três horas gravado em vídeo. Em algumas variações deste aparelho, incluindo a do nosso próprio laboratório, os sensores de luz do fotobeam através dos tubos de conexão monitoram a quantidade de tempo que o indivíduo gasta em cada gaiola e a freqüência das entradas da gaiola. Uma preferência de parceiro é inferida quando o sujeito passa significativamente mais tempo em contato lado a lado com seu parceiro familiar do que com um estranho coespecífico. A formação de preferências do parceiro é vista de forma confiável em prados do sexo masculino e feminino no laboratório depois de 24 horas de acasalamento e coabitação (Figura 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995b). Deve-se notar que, enquanto o acasalamento é geralmente considerado necessário para o desenvolvimento de preferências de parceiros em campos de pradaria (Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995b), um estudo demonstrou que fêmeas de pradaria ovariectomizadas foram capazes de formar preferências de parceiros durante uma coabitação prolongada com um macho na ausência de acasalamento (Williams et al., 1992b). As preferências dos parceiros, uma vez formadas, demonstraram durar pelo menos duas semanas, mesmo na ausência de exposição contínua ao parceiro (Insel et al., 1995a).

Coincidente com a formação de preferência de parceiro, o comportamento agressivo também se desenvolve em ratos machos da pradaria após as horas 24 de acasalamento (Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Enquanto os machos adultos sexualmente ingênuos geralmente exploram, mas mostram pouco comportamento de ataque contra um animal desconhecido, um macho sexualmente experiente atacará agressivamente um estranho coespecífico (Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona e outros, 2006), incluindo uma mulher sexualmente receptiva (Figura 1D) (Gobrogge e outros, 2007). Essa agressão é seletiva, pois os machos permanecem afiliativos em relação ao parceiro familiar (Winslow e outros, 1993; Gobrogge e outros, 2007), e acredita-se que ele funcione na proteção de acasalamento e na manutenção do vínculo de par já estabelecido, uma vez que impede a formação de futuros vínculos com outros coespecíficos. A agressão seletiva, como a união de pares, é um comportamento duradouro que dura pelo menos duas semanas após a formação da preferência do parceiro (Winslow e outros, 1993; Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007). No laboratório, esse comportamento é estudado usando um teste de intruso residente. Geralmente, os sujeitos podem acasalar e coabitar com uma fêmea na gaiola do paciente por um período de tempo. Então, durante o teste de intruso residente, o parceiro familiar é removido e substituído por um intruso coespecífico e a resposta comportamental do sujeito em direção ao intruso é gravada em vídeo e quantificada. Vários tipos de comportamento podem ser quantificados, incluindo mordidas de ataque, exibições laterais, ameaças de estocada, perseguição, postura defensiva e afiliação (Winslow e outros, 1993; Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007). Estudos de agressão seletiva têm se concentrado em ratos machos da pradaria (Winslow e outros, 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), no entanto, as fêmeas desta espécie também exibem alguma agressão induzida pelo acasalamento (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Tem sido demonstrado que as horas 24 de acasalamento e coabitação entre um ratazana de prados macho e fêmea adultos resultam de forma confiável na formação de uma preferência de parceiro, como indicado pela afiliação preferencial do sujeito com seu parceiro familiar versus um estranho coespecífico. (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona e outros, 2003). Em contraste, 1-6 horas de coabitação sem acasalamento é insuficiente para produzir uma preferência de parceiro nesta espécie (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Este paradigma tornou-se útil em estudos farmacológicos que investigam a regulação neuroquímica da ligação de pares. Por exemplo, se o bloqueio de um receptor neuroquímico resulta na incapacidade de os animais formarem uma preferência de parceiro após 24 horas de acasalamento, pode-se inferir que o acesso a este receptor é necessário para a formação de uma ligação em pares. Alternativamente, se a ativação farmacológica de um receptor neuroquímico durante a coabitação social induz a preferências do parceiro, pode-se inferir que a ativação desse receptor é suficiente para induzir a união do par. Usando este paradigma, vários produtos neuroquímicos têm sido implicados na ligação social da ratazana, incluindo ocitocina (OT), arginina vasopressina (AVP), dopamina (DA), fator de liberação de corticotrofina (CRF), ácido gama-aminobutírico (GABA) e glutamato (Williams et al., 1992a; Winslow e outros, 1993; Williams et al., 1994; Carter e outros, 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona e outros, 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona e outros, 2006). Nesta revisão, vamos nos concentrar no envolvimento e interações dos neuropeptídeos AVP e OT e do neurotransmissor DA na regulação do comportamento de união de pares em ratos da pradaria monogâmicos.

4. Regulação neuropeptidérgica do apego social

Os primeiros estudos que investigaram a neurobiologia do apego social da ratazana-da-pradaria se concentraram nos dois neuropeptídeos AVP e OT, por causa de seu papel conhecido em processos-chave associados ao vínculo social. Por exemplo, AVP e OT tinham sido implicados em aprendizado e memória (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), dois fatores essenciais para o reconhecimento individual e, em última análise, pareamento entre vespas pradarias adultas (Carter e outros, 1995). Além disso, ambos os peptídeos foram implicados no comportamento sexual (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter e outros, 1995) e o acasalamento é importante para a formação de um par de vínculo. Finalmente, OT e AVP eram conhecidos por serem importantes para a ligação entre a mãe e a prole. De fato, descobriu-se que a administração central de TO melhora o comportamento materno em ovelhas (Kendrick et al., 1987) e ratos (Pederson e outros, 1979).

Estudos comparativos entre espécies de ratazana monogâmicas e promíscuas revelaram os padrões de distribuição dos sistemas centrais de AVP e OT no cérebro da ratazana. Usando imunocitoquímica e no local hibridização, foram encontradas células AVP positivas em várias regiões cerebrais, incluindo os núcleos hipotalâmicos, o núcleo do leito da estria terminal (BNST) e o núcleo medial da amígdala (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Fibras densas de AVP-imunorreativas (AVP-ir) estão presentes no septo lateral (LS), núcleo lateral do nervo habenular, faixa diagonal, BNST, área pré-óptica medial (MPOA) e MeA (Wang et al., 1996b). As células OT positivas são encontradas em várias áreas do cérebro, incluindo os núcleos hipotalâmicos, MPOA, BNST e a área hipotalâmica lateral (LH) (Wang et al., 1996b). Embora algumas diferenças sutis de espécies estejam presentes (Wang, 1995; Wang et al., 1996b), em geral, os padrões de distribuição das células AVP e OT positivas e suas projeções parecem ser altamente conservadas entre as espécies de arganazes, apesar de suas estratégias de vida diferentes. Isto é ainda apoiado pelo fato de que essas vias neuropeptídicas compartilham algumas características com aquelas encontradas em outras espécies de roedores que seguem estratégias de vida não-monogâmicas. Por exemplo, a via AVP em ratos, como em ratos (De Vries e outros, 1990; Szot et al., 1993), mostra um grau impressionante de dimorfismo sexual no BNST e LS. Especificamente, os machos têm mais células positivas para AVP e uma maior densidade de projeções de AVP-ir nessas regiões do que as fêmeas (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), e esta expressão de AVP em machos é regulada pela testosterona circulante (Wang et al., 1993).

Estudos utilizando autoradiografia de receptor e no local a hibridação mostrou diferenças marcantes entre as espécies nos padrões de distribuição dos receptores AVP e OT e na densidade regional das espécies volantes que seguem estratégias de vida diferentes (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer et al., 2006). Por exemplo, ratazanas-pradaria têm uma marcação ou expressão de ARNm mais densa do receptor AVP V1a (V1aR) do que as ratazanas montanas em várias áreas do cérebro, incluindo o bulbo olfatório acessório, banda diagonal, tálamo paraventricular e laterodorsal e o BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Por outro lado, as ratazanas montanas têm densidades mais altas do V1aR do que as ratazanas da pradaria em outras áreas do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal medial (mPFC) e LS (Figuras 2A e B) (Insel et al., 1994; Smeltzer et al., 2006). É interessante notar que pradarias monogâmicas e pinheiros mostram um padrão similar de marcação V1aR no cérebro, enquanto que as ratazanas promíscuas montanhesas e de prado apresentam outro padrão, sugerindo que tais diferenças na distribuição V1aR não são necessariamente espécies específicas, mas sim relacionadas à organização social. (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Jovem, 1999). De fato, a marcação densa do V1aR foi encontrada no pallidum ventral (VP) de prados monogâmicos e de pinheiros (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) enquanto o prado promíscuo e as ratazanas montes apresentam pouca ligação V1aR nesta região (Figuras 2A e B) (Insel et al., 1994), indicando uma relação entre a quantidade de V1aRs no VP e a exibição de uma estratégia de vida monogâmica.

  

Figura 2

Envolvimento AVP e OT em união de pares em ratos da pradaria

Da mesma forma, diferenças também são encontradas no padrão de distribuição e na densidade regional de rotulagem do receptor OT (OTR) e expressão de mRNA em espécies de ratazanas com diferentes estratégias de vida e comportamento social. Arganazes monógamas têm alta densidade de OTR nas regiões cerebrais NAcc, PFC e BNST, que apresentam pouca ligação em macacos promíscuos (Figuras 2C e D), enquanto as espécies promíscuas têm uma maior densidade de OTR no LS, núcleo ventromedial do hipotálamo e núcleo cortical da amígdala (Insel et al., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer et al., 2006). Deve-se notar que essas diferenças nas distribuições V1aR e OTR no cérebro da ratazana estão presentes não apenas na idade adulta, mas também durante o desenvolvimento pós-natal precoce. (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). Além disso, essas diferenças são específicas dos sistemas AVP e OT, uma vez que não são encontradas diferenças de espécies para a marcação dos benzodiazepenos ou dos receptores opiáceos (Insel et al., 1992a). Juntos, esses dados fornecem evidências para apoiar a hipótese de que diferenças na quantidade de expressão do receptor em determinadas áreas do cérebro determinam características comportamentais (Hammock e outros, 2002). Em ratos, esses padrões diferenciais de V1aRs e / ou OTRs resultam em resposta alterada do cérebro aos neuropeptídeos liberados, e podem ser responsáveis ​​pelas diferenças de comportamento social nas espécies.

Acasalamento e coabitação social, que induzem a formação de vínculo em pares, foram encontrados para alterar a atividade AVP central e / ou OT. Nos machos da pradaria, por exemplo, tTrês dias de experiência social e acasalamento com uma fêmea induziram um aumento no número de células marcadas com mRNA AVP no BNST (Wang et al., 1994) e uma diminuição na densidade de fibras AVP-ir no LS (Bamshad et al., 1994). Como células AVP no projeto BNST para o LS (De Vries e outros, 1983), estes dados sugerem uma síntese aumentada de AVP no BNST associada a uma maior liberação de AVP no LS induzida pela experiência com uma fêmea (Wang et al., 1998). Dada a natureza sexualmente dimórfica desta via AVP (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) e falta de alterações semelhantes na atividade da AVP em fêmeas do sexo feminino (Wang et al., 1994), esses dados fornecem evidências correlacionais do envolvimento potencial da AVP central em processos fisiológicos e comportamentais associados ao acasalamento e à formação de vínculo em pares em prados machos da pradaria (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). Em fêmeas de pradaria, a exposição a pistas quimiossensitivas induziu um aumento na ligação de OTR no núcleo olfatório anterior (Witt et al., 1991), indicando que o comportamento social também pode afetar os OTRs.

Evidências diretas da AVP e da regulação do OT do comportamento de pareamento vêm de estudos neurofarmacológicos. Em machos da pradaria macho, a administração intracerebroventricular (icv) de um antagonista de V1aR impediu a formação de preferência do parceiro após 24 horas de acasalamento enquanto que a administração de AVP induziu preferências de parceiros sem acasalamento, implicando AVP central na ligação de pares (Figura 2E) (Winslow e outros, 1993; Cho et al., 1999). Esta noção foi ainda apoiada por dados que mostram que A administração intravenosa de AVP facilitou, enquanto a administração de um antagonista de V1aR inibiu a agressão seletiva em machos da pradaria (Winslow e outros, 1993). Além disso, site A manipulação específica de AVP no LS ou VP, pela administração de AVP ou um antagonista de V1aR, influenciou a formação de preferência de parceiro, indicando o papel destas regiões cerebrais em um circuito AVP importante para a união de pares (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Deve-se notar que as manipulações centrais de AVP não têm efeitos similares no comportamento de ratos promíscuos (Young et al., 1997b; Jovem, 1999). Em fêmeas de pradaria fêmeas, a infusão de OT na formação de preferência de parceiro induzida pelo ventrículo lateral enquanto que as infusões de um antagonista de OTR bloquearam este comportamento após o acasalamento ou infusão de OT (Figura 2F), indicando a necessidade de OT central em pareamentoWilliams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). O NAcc também foi mostrado para ser importante para o regulamento do OT da ligação do par como a manipulação de OT na formação de preferência alterada do parceiro NAcc em ratazanas fêmeas da pradaria (Liu et al., 2003).

Nos estudos iniciais, os efeitos da AVP na ligação de pares foram examinados quase exclusivamente em homens, enquanto os da OT foram examinados principalmente em mulheres. Este emparelhamento de sexo com péptido foi provavelmente escolhido devido ao conhecido dimorfismo sexual e à sensibilidade à testosterona da via BNST-LS AVP e ao envolvimento de OT na ligação mãe-bebé (Pederson e outros, 1979; De Vries e outros, 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries e outros, 1990; Kendrick et al., 1992). TAcredita-se que o marido, AVP e OT tenham efeitos específicos de gênero; AVP regulando o emparelhamento de pares em machos da pradaria macho e OT regulando o mesmo comportamento em machos fêmeas da pradaria (Winslow e outros, 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). No entanto, através de manipulação farmacológica cuidadosa, tornou-se evidente que AVP e OT eram importantes para a união de pares em ambos os sexos.. Por exemplo, a administração icv de AVP ou OT em ratazanas pradarias masculinas ou femininas induziu preferências dos parceiros após apenas uma hora de coabitação, embora as doses eficazes de cada neuropeptídeo diferissem entre os sexos (Cho et al., 1999). Além disso, a administração de um antagonista de OTR no LS foi eficaz para bloquear a formação de preferência do parceiro em ratos machos da pradaria (Liu et al., 2001a). TPortanto, embora AVP e OT ainda possam ter papéis específicos de gênero na união de pares (por exemplo, homens e mulheres são mais sensíveis a AVP e OT, respectivamente), é provável que ambos os neuropeptídeos estejam envolvidos na regulação da união de pares em machos e fêmeas. voles fêmeas. Finalmente, é importante notar que nos estudos farmacológicos acima mencionados, a administração de AVP, OT, ou seus agonistas / antagonistas de receptores, geralmente não alteram o acasalamento, interações sociais ou atividade locomotora do sujeito, indicando que os efeitos de AVP e OT foram específico para o comportamento de colagem de pares.

Uma abordagem comparativa também tem sido usada para examinar as bases moleculares do comportamento social e da estratégia de vida. Estudos com foco nas estruturas gênicas do V1aR e OTR em espécies de roedores microtinos descobriram que as regiões codificantes dos receptores são altamente conservadas entre as espécies monogâmicas e promíscuas (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). No entanto, a análise da região flanqueante do 5 'do gene V1aR e OTR revelou algumas diferenças de espécies em potenciais elementos reguladores (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Especificamente, as pradarias monogâmicas e de pinheiro têm uma sequência de DNA microssatélite repetitivo na região promotora do gene V1aR que não está presente em campainhas promíscuas de prado e montana (Young et al., 1999; Hammock e outros, 2002; Hammock e outros, 2004).

Foi hipotetizado que as diferenças de espécies na estrutura da região promotora V1aR são responsáveis ​​pela expressão gênica específica da espécie e comportamento social relacionado (Hammock e outros, 2004). Esta ideia é apoiada por dados de vários estudos transgênicos (Pitkow et al., 2001; Landgraf e outros, 2003; Lim et al., 2004b). Por exemplo, camundongos transgênicos que receberam o gene V1aR da ratazana da pradaria apresentaram um padrão de distribuição de V1aRs no cérebro semelhante ao das proles da pradaria, mas diferente do de camundongos não transgênicos. Além disso, esses camundongos transgênicos V1aR responderam à injeção de AVP com um aumento no comportamento afiliativo em comparação com seus irmãos de ninhada de tipo selvagem (Young et al., 1999). Adicionalmente, o aumento da expressão de V1aR, por transferência de genes do vetor viral, no VP de ratos machos da pradaria melhorou o comportamento de afiliação e facilitou a formação de preferência de parceiros (Pitkow et al., 2001). Em um estudo mais recente, um vetor viral foi usado para transferir o ratazana pradaria V1aR para o VP de machos de prado (Lim et al., 2004b). Curiosamente, estas vespas de prado transgénicas não só mostraram densidades de V1aR semelhantes a ratazanas-pradaria no VP (Figuras 3A – C), mas também apresentou uma melhor formação de preferências de parceiros (Figura 3D), característica característica de uma estratégia de vida monogâmica (Lim et al., 2004b). É importante notar, no entanto, que a variação no gene V1aR sozinho não é suficiente para determinar a organização social. De fato, um estudo recente descobriu que várias espécies de roedores, incluindo outras espécies de ratazanas não monogâmicas, também apresentam regiões promotoras de V1aR com sequências repetitivas de microssatélites similares àquelas de prados monogâmicos e de pinheiros (Fink e outros, 2006). Esta descoberta recente destaca a complexidade da ligação de pares e a probabilidade de que múltiplos sistemas neuroquímicos contribuam para este comportamento. De fato, as ratazanas transgênicas descritas acima não formaram preferências parceiras na presença de um antagonista do receptor da dopamina (Lim et al., 2004b), indicando ainda que os efeitos comportamentais da transferência do gene V1aR podem depender da interação desse gene com outros sistemas neuroquímicos, como o sistema dopaminérgico mesolímbico.

  

Figura 3

A distribuição V1aR pode contribuir para a organização social

5. Regulação dopaminérgica do apego social de fato

A dopamina central (DA) desempenha um papel importante na maioria, se não em todos, dos principais processos cognitivos e comportamentais associados à união de pares, incluindo o olfato, o comportamento sexual, a aprendizagem, a memória e o condicionamento. (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull e outros, 2004; Hull e outros, 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi e outros, 2007). DA, particularmente em regiões cerebrais mesolímbicas, também foi implicado na mediação de uma variedade de recompensas naturais (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) incluindo o acasalamento (Everitt, 1990) que facilita a ligação de pares (Carter e outros, 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Por estas razões, a hipótese de que a DA desempenhou um papel na ligação de pares e a regulação DAergica da ligação social desde então se tornou um foco importante do campo.

A distribuição das células DA e projeções no cérebro da ratazana-das-pradarias foi mapeada por vários estudos imunocitoquímicos. Uma célula pode ser determinada como sendo DAergic se rotular para tirosina hidroxilase (TH), a enzima limitante da taxa na síntese de catecolaminas, na ausência de marcação para dopamina beta hidroxilase (DBH), a enzima que converte DA em norepinefrina. Usando este método, estudos mostraram que as células DAergic estão presentes em várias regiões cerebrais relevantes para parear a ligação, incluindo o BNST, MPOA, área tegmentar ventral (VTA), MeA e LH (Aragona, 2004; Gobrogge e outros, 2007; Northcutt et al., 2007). Além disso, o NAcc, o putâmen caudado (CP) e o tubérculo olfatório apresentam coloração intensa tanto para TH quanto para o transportador de dopamina (DAT), indicando a presença de terminais DA densos nessas regiões (Aragona e outros, 2003).

Estudos comparativos mostraram que, embora os padrões pré-sinápticos de distribuição de DA sejam geralmente semelhantes entre os ratos monogâmicos e promíscuos, (Liu et al., Em preparação), algumas espécies existem diferenças na densidade celular. Por exemplo, verificou-se que as ratazanas da pradaria tinham uma marcação qualitativamente mais densa de células imunorreactivas (TH-ir) TH no BNST e MeA do que as ratazanas (Northcutt et al., 2007). Estas mesmas células não expressaram rotulagem de DBH indicando que eram DAergic. Como o BNST e o MeA funcionam no processamento de pistas quimiossensoriais e em comportamentos de mediação associados à união de pares em pragas de pradaria (Kirkpatrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tEstes dados indicam importantes diferenças específicas de espécies nas regiões cerebrais DAergic associadas à organização social.

Além disso, foram encontradas diferenças na densidade do receptor DA entre prados e prados. Os receptores DA podem ser categorizados em duas famílias principais, receptores do tipo D1 (D1Rs) e receptores do tipo D2 (D2Rs). Tanto no prado como nas pradarias, D1Rs e D2Rs estão presentes no NAcc, CP, mPFC e amígdala e D2Rs também estão presentes na substantia nigra e VTA (Aragona e outros, 2003; Liu et al., Em preparação). WEmbora este padrão de distribuição de receptores seja semelhante entre as pradarias de pradaria e de pradaria, existem diferenças de espécies na densidade de receptores. As ratazanas macho do prado têm significativamente mais ligação D1R dentro do NAcc e mPFC do que as ratazanas macho da pradaria, enquanto as ratazanas da pradaria têm mais ligação D2R no mPFC (Aragona e outros, 2006; Smeltzer et al., 2006). Estas diferenças na densidade dos subtipos de receptores DA específicos podem ter efeitos profundos na resposta do cérebro ao DA liberado e efeitos correspondentes no comportamento. De fato, o alto nível de D1Rs no NAcc de ratos machos de capim foi encontrado para ser responsável por sua diminuição do comportamento social em relação aos ratos da pradaria (veja abaixo) (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006).

Acasalamento facilita a ligação de pares (Carter e outros, 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) e aumenta a actividade DA no NAcc de machos e fêmeas de pradaria (Gingrich et al., 2000; Aragona e outros, 2003; Curtis et al., 2003a). Portanto, foi sugerido que o DA desempenha um papel importante no comportamento de união de pares. Manipulações farmacológicas no rato da pradaria forneceram evidências diretas para apoiar esta hipótese. Por exemplo, injecção periférica de um agonista do receptor DA inespecífico induziu formação de preferência de parceiro na ausência de acasalamento, enquanto a injecção de um antagonista do receptor DA inespecífico bloqueou as preferências do parceiro induzidas pelo acasalamento (Figura 4A) (Wang et al., 1999; Aragona e outros, 2003). Estes achados indicam que o DA é necessário para a formação de preferência de parceiros (Wang et al., 1999; Aragona e outros, 2003). Estudos em machos e fêmeas da pradaria indicam que a regulação DA da união em pares é específica para receptores e locais. Por exemplo, a ativação de D2Rs, mas não de D1Rs, no NAcc, mas não CP, facilitou a formação de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria feminina e masculina, enquanto o bloqueio de D2Rs no NAcc inibiu a formação de preferências de parceiros (Figura 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006). Além disso, a administração de um agonista D1R na formação de preferência de parceiro bloqueado NAcc induzida por (Figura 4C) ou por ativação D2R (Aragona e outros, 2006). Estes dados sugerem um efeito oposto dos receptores NAcc na ligação de pares, de modo que a ativação de D2R facilita e a ativação de D1R inibe a formação de preferência de parceiro. FAlém disso, o regulamento DA de ligação par é específico da sub-região dentro do NAcc, como a ativação de D2Rs na camada NAcc, mas não o núcleo, induz a formação de preferência do parceiro (Aragona e outros, 2006). É interessante notar que essa regulação de DA específica para receptores e regiões também é conhecida por mediar outros comportamentos, como a copulação e o comportamento de busca por drogas. (Hull e outros, 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Figura 4

Regulação DA de colagem de pares em machos da pradaria

A regulao DA especica do receptor da ligao do par ainda suportada por dados recentes de um estudo farmacolico envolvendo manipulaes de uma via de sinalizao do receptor DA. D1Rs e D2Rs são receptores acoplados à proteína G que modulam de forma contrária a sinalização intracelular cíclica de adenosina 3 ', 5'-monofosfato (cAMP) através de suas subunidades de proteína G-alfa (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). Os D1Rs são acoplados a proteínas G com subunidades alfa estimuladoras que aumentam a atividade da adenilato ciclase (AC) quando ativadas, resultando em um aumento na formação de cAMP, fosforilação da proteína quinase dependente de cAMP (PKA) e subsequente ativação celular. Alternativamente, os D2Rs são acoplados a proteínas G com subunidades alfa inibitórias. Quando ativadas por D2Rs, essas subunidades diminuem a atividade da AC, os níveis de AMPc, a ativação da PKA e, por fim, a atividade das células pós-sinápticas. Em um estudo recente, a ativação de proteínas G estimuladoras ou atividade de PKA na camada de NAcc impediu a formação de preferência de parceiro (Aragona e outros, 2007), o mesmo resultado comportamental observado quando os próprios D1Rs foram ativados (Aragona e outros, 2006). Em contraste, a diminuição da sinalização de cAMP no invólucro de NAcc, imitando assim os efeitos moleculares da ativação de D2R, induziu a formação de preferência de parceiro (Aragona e outros, 2007). Esses dados forneceram a primeira evidência intracelular de que D1Rs e D2Rs regulam de forma oposta a ligação de pares.

Finalmente, o DA não é apenas crítico para a formação de preferências de parceiros, mas também desempenha um papel na manutenção de títulos de pares (Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007). Como discutido anteriormente, pares de capivaras de pradaria atacam agressivamente intrusos desconhecidos e rejeitam potenciais parceiros mesmo quando seu parceiro é removido (Winslow e outros, 1993; Pizzuto e outros, 1998; Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007). Esta agressão seletiva impede a formação de uma ligação de segundo par, mantendo assim a inicial. Sabe-se que o AVP é importante para esse comportamento (Winslow e outros, 1993). No entanto, evidências recentes também implicaram o envolvimento de DA (Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007). Especificamente, pares de prados masculinos de pradaria mostram substancialmente mais ligações de D1R no NAcc do que ratazanas de pradaria sexualmente ingênuas (Figuras 4D e E). Tsua reorganização accumbal não se deve à exposição ou acasalamento feminino, mas é específico para parear a ligação (Aragona e outros, 2006). Constatou-se que os D1Rs no NAcc medeiam a agressão selectiva em animais ligados em pares, uma vez que o bloqueio intra-NAcc de D1Rs, mas não os D2Rs, elimina o comportamento (Figura 4F) (Aragona e outros, 2006). Portanto, um aumento no número de NAN D1Rs em animais emparelhados pode ser diretamente responsável pela manutenção do par de ligas. Estudos comparativos corroboram esta hipótese porque, em comparação com as pradarias, as prenhes masculinas promíscuas têm um nível basal mais alto de D1Rs no NAcc, e o bloqueio desses receptores resulta em um comportamento afiliativo aumentado (Aragona e outros, 2006).

6. Interações neuroquímicas na regulação da união de pares

Comportamentos sociais complexos, como vínculo de pares, exigem muitos aspectos das funções fisiológicas, cognitivas e comportamentais. Portanto, não é de surpreender que múltiplos sistemas de neurotransmissores estejam envolvidos na regulação do comportamento social. Os dados apresentados acima implicaram três sistemas neuroquímicos separados, AVP, OT e DA, na ligação de pares. Não surpreendentemente, esses sistemas interagem na regulação da união de pares. Além disso, outros compostos neuroquímicos, incluindo fator de liberação de corticotropina, GABA e glutamato, também estão envolvidos na regulação da ligação de pares.

Uma das primeiras interações neuroquímicas observadas na regulação da união de pares envolveu AVP e OT. Enquanto a administração central de AVP ou OT facilitou a formação de preferência de parceiro, o bloqueio de qualquer um dos receptores neuropeptídicos foi eficaz para inibir as preferências dos parceiros induzidas por AVP ou OT (Cho et al., 1999). Estes dados sugerem que AVP e OT podem interagir para mediar a ligação de pares. As células AVP e OT e os seus receptores se sobrepõem em muitas regiões do cérebro da ratazana, incluindo o LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). De fato, a administração específica do local de AVP diretamente nas preferências de parceiros induzidas por LS, e esse comportamento foi inibido pela administração concomitante de AVP com um antagonista de V1aR ou antagonista de OTR (Liu et al., 2001a). Este achado sugere que o acesso aos receptores AVP e OT no LS é importante para o par de ligação e que esses dois neuropeptídeos podem cooperar na mediação desse comportamento social.

AVP e OT também foram encontrados para interagir com DA na regulação da união de pares. A administração intra-NAcc de um antagonista de OTR em ratazanas fêmeas da pradaria bloqueou as preferências dos parceiros induzidas pela ativação de D2R (Liu et al., 2003). No mesmo estudo, o bloqueio de D2Rs no NAcc impediu as preferências dos parceiros induzidas pela administração de OT (Liu et al., 2003). Estes dados indicam que a ativação simultânea de OT e D2Rs nesta região é necessária para a ligação de pares. Em apoio a esta hipótese, verificou-se que a administração intra-NAcc de um antagonista de D1R não bloqueia as preferências dos parceiros induzidos por OT (Liu et al., 2003), um resultado consistente com a mediação da formação de preferência de parceiros por D2R, mas não com a ativação D1R no NAcc (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006). Estudos também mostraram que o AVP e o DA interagem para mediar a união de pares. Ratazanas macho de prado que receberam transferência vectorial viral do gene V1aR da ratazana-pradaria para o VP mostraram uma expressão aumentada V1aR específica da região acompanhada de formação de preferência parceira induzida pelo acasalamento (que não ocorreria naturalmente nas ratazanas do prado) (Lim et al., 2004b). Curiosamente, a administração de um antagonista de D2R aboliu essa formação de preferência de parceiro, indicando que DA e AVP interagem para mediar o comportamento de união de pares (Lim et al., 2004b). A ideia de que DA e AVP interagem no VP é consistente com a literatura atual. De fato, esta região é enriquecida com V1aRs (Insel et al., 1994), implicado na mediação AVP das preferências dos parceiros (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b), e recebe a maior parte do output accumbal (Heimer et al., 1991).

Finalmente, o NAcc recebe projeções DAergic da VTA (Swanson, 1982). O glutamato e GABA na VTA, portanto, podem alterar a atividade das células DAergic e, assim, influenciar a liberação DA no NAcc (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Interessantemente, o bloqueio de receptores de glutamato do tipo AMPA ou de receptores GABAA no VTA induz a formação de preferência do parceiro sem acasalamento em ratos machos da pradaria. (Curtis et al., 2005a), sugerindo uma interação entre GABA, glutamato e DA na regulação do comportamento de união de pares. Mais estudos são necessários para determinar a natureza específica dessas interações.

7. Conclusão

Em resumo, estudos comparativos usando roedores de microtina oferecem uma oportunidade única para explorar a neurobiologia de comportamentos sociais complexos. O modelo de ratazana-da-pradaria, em particular, tem sido extremamente útil no estudo dos apegos sociais adultos. As informações obtidas a partir desses estudos têm o potencial de aumentar muito a nossa compreensão dos mecanismos subjacentes aos distúrbios humanos que antes eram difíceis de estudar devido à falta de modelos animais apropriados, como autismo, ansiedade social e esquizofrenia. De fato, a incapacidade de formar laços sociais é um dos principais componentes diagnósticos desses transtornos (Volkmar, 2001). Além disso, dados recentes de nosso laboratório mostraram que a ligação social e a recompensa de drogas na ratazana das pradarias podem interagir, indicando um uso inovador para o modelo da ratazana-da-pradaria no estudo da dependência de drogas. Espera-se que a pesquisa continuada usando roedores de microtina irá aumentar ainda mais a nossa compreensão de comportamentos normais e anormais em seres humanos.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências